Нові книги
СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий
АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ
КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ
СТОМАТОЛОГИ
ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий
ТРАВМАТОЛОГИ
ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)
ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ
ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ
АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ
ГІНЕКОЛОГИ
Журнал "Здоров`я дитини" Том 13, №5, 2018
Повернутися до номеру
Медикаментозное управление окислительно-восстановительным состоянием организма при заболеваниях органов дыхания (часть 3)
Автори: Абатуров А.Е.(1), Волосовец А.П.(2), Борисова Т.П.(1)
(1) — ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», г. Днепр, Украина
(2) — Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев, Украина
Рубрики: Педіатрія/Неонатологія
Розділи: Довідник фахівця
Версія для друку
Резюме
В огляді літератури наведено сучасні дані щодо групи антиоксидантних лікарських засобів — сполук, що містять тіол. Показано їх дію на окислювально-відновний статус організму при захворюваннях органів дихання.
В обзоре литературы представлены современные данные о группе антиоксидантных лекарственных средств — тиолсодержащих соединениях. Показано их действие на окислительно-восстановительный статус организма при заболеваниях органов дыхания.
The review of the literature presents modern data on the group of antioxidant drugs — thiol-containing compounds. Their effect on the oxidation-reduction state in diseases of the respiratory system is shown.
Ключові слова
захворювання органів дихання; антиоксидантна система; медикаментозне управління
заболевания органов дыхания; антиоксидантная система; медикаментозное управление
diseases of the respiratory system; antioxidant system; drug management
Введение
В предыдущих публикациях представлены современные данные о таких группах антиоксидантных лекарственных средств, как ингибиторы активности NOX, активаторы фактора транскрипции NRF2, миметики антиоксидантных ферментов [1, 2]. Наиболее многочисленным антиоксидантным классом медикаментозных средств, влияющих на окислительно-восстановительное состояние биологических систем, является группа скавенджерных антиоксидантов, которая включает в себя тиолсодержащие соединения, индукторы биосинтеза глутатиона, антиоксидантные витамины (витамины А, Е, С), β-каротин, коэнзим Q10, спиновые ловушки.
Тиолсодержащие антиоксиданты
Краткая характеристика тиолсодержащих антиоксидантных лекарственных средств представлена в табл. 1.
/198-1.jpg)
N-ацетилцистеин
В клинической практике N-ацетилцистеин используется более 30 лет при лечении заболеваний органов дыхания в качестве муколитического средства [12, 35]. В 1990-е годы были выявлены антиоксидантные свойства N-ацетилцистеина. После приема внутрь он быстро всасывается в пищеварительном тракте — максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–3 часа. Период полувыведения N-ацетилцистеина составляет приблизительно 6,3 часа [13].
Антиоксидантное и противовоспалительное –действие
Антиоксидантная активность N-ацетилцистеи–на связана с тем, что препарат является производ–ным аминокислоты цистеина, и его тиольные группы напрямую взаимодействуют с электрофильными группами свободных радикалов. Кроме того, являясь предшественником глутатиона, N-ацетилцистеин обладает и непрямыми антиоксидантными свойствами, усиливая активность глутатион-S-трансферазы и ряда других ферментов, участвующих в поддержании баланса в системе «оксиданты — антиоксиданты» [3, 13, 34]. Терапия N-ацетилцистеином сопровождается восстановлением дисбаланса редокс-состояния в респираторном тракте. Пероральное применение препарата способствует увеличению концентрации уровня глутатиона (GSH) в сыворотке крови за счет дотации цистеина и усиления синтеза GSH. Пероральное назначение N-ацетилцистеина взрослым людям в дозе 600 мг/сут сопровождается увеличением уровня GSH в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, снижением генерации активных кислородсодержащих метаболитов (АКМ) альвеолярными макрофагами. Применение N-ацетилцистеина способствует уменьшению активности воспаления в легочной ткани. На фоне лечения N-ацетилцистеином происходит увеличение содержания нейтрофилов в периферической крови на фоне уменьшения их представительства в ткани респираторного тракта, снижения активности фактора транскрипции NF-κB в клетках респираторного тракта и снижения концентрации эозинофильных катионных белков в мокроте [6, 13, 23, 33]. Кроме того, что N-ацетилцистеин модулирует активность NF-κB, он оказывает влияние и на другие факторы транскрипции и редокс-чувствительные внутриклеточные сигнальные каскады, в частности, на p38-, ERK1/2-, SAPK/JNK-ассоциированные пути [23].
Влияние на активность эластазы
Лечение N-ацетилцистеином приводит к ингибированию активности эластазы и улучшению вентиляционной функции легких [19, 34].
Ингибирование развития фиброза легкого
N-ацетилцистеин предотвращает действие TGF-β1, которое способствует эпителиально-мезенхимальной трансдифференцировке и индуцирует фиброзирование. Показано, что N-ацетил–цистеин уменьшает активность TGF-β1-индуцированной продукции фибронектина, VEGF и коллагена. Также N-ацетилцистеин подавляет фосфорилирование фактора Smad 2/3, препятствует димеризации мономеров TGF-β1, ингибирует функционирование TGF-β1-индуцированного гена-репортера [39].
Клиническая эффективность
Пероральный прием N-ацетилцистеина сопровождается уменьшением частоты обострений хронического бронхита [40]. Однако, согласно результатам крупного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, ежедневное пероральное применение N-ацетилцистеина (600 мг в сутки) у больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) не сопровождалось ни улучшением функции легких, ни снижением частоты обострений заболевания [15]. E.F. Nash и соавт. [24] не обнаружили существенных отличий в течении муковисцидоза у больных, получавших ингаляционно и не принимавших тиолсодержащие муколитики. P.J. Poole и P.N. Black в 2006 году [27] на основании данных Кокрановского метаанализа 26 плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований, в которых приняли участие 7335 пациентов, показали, что применение муколитических препаратов, исключая эрдостеин, при ХОБЛ не уменьшает частоту обострений заболевания и достоверно не влияет на вентиляционную функцию легких. Авторы не выявили существенных различий в эффективности между муколитическими препаратами. Те же авторы в 2010 и 2012 годах [27, 28] показали, что применение муколитических средств у пациентов с хроническим бронхитом и ХОБЛ сопровождается незначительным снижением обострений заболевания и общего числа дней нетрудоспособности. Данные авторы рекомендуют назначение муколитических средств, особенно в зимнее время года, больным с умеренным или тяжелым течением ХОБЛ, которые не используют ингаляционные кортикостероиды. В настоящее время проводится стратифицированное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование PANTHEON, целью которого является изучение клинической эффективности и безопасности применения высоких доз (1200 мг/сут) N-ацетилцистеина [28].
N-ацистелин
N-ацистелин является производным N-аце–тилцистеина и обладает, подобно своему предшественнику, муколитическим, антиоксидантным и противовоспалительным действием. Однако, будучи нейтральным, в отличие от N-ацетилцистеина, N-ацистелин не вызывает побочных явлений при интрабронхиальном введении. В связи с этим N-ацистелин может быть более перспективным антиоксидантным препаратом, чем N-ацетилцистеин, при лечении хронических воспалительных заболеваний органов дыхания [25, 30].
Процистеин
Процистеин (L-2-оксотиазолидин-4-карбоновая кислота) является цистеинсодержащим соединением, которое способствует увеличению содержания цистеина в клетке и обладает более высокой степенью биодоступности, чем N-ацетилцистеин. Применение данного лекарственного средства, содержащего тиольные группы, способствует увеличению уровня GSH в митохондриях альвеолярных клеток II типа [11].
Мукоактивные тиолы
К группе мукоактивных тиольных соединений относятся карбоцистеин, эрдостеин, фудостеин. Данные лекарственные средства также обладают способностью снижать уровень бактериальной адгезии.
Карбоцистеин
Карбоцистеин (S-карбоксиметилцистеин) обладает антиоксидантным и противовоспалительным действием. Карбоцистеин впервые синтезирован в 1930 году как мукорегулирующее лекарственное средство, рекомендованное для использования при лечении заболеваний органов дыхания. Однако препарат был разрешен для применения в клинической практике только в 1960 году. Карбоцистеин хорошо всасывается в пищеварительном тракте, достигая максимальной концентрации в сыворотке крови через 1–1,7 часа после приема внутрь, период его полувыведения составляет 1,33 часа. Препарат легко проникает в ткань легкого и бронхиальный секрет [26].
Антиоксидантное и противовоспалительное –действие
Карбоцистеин, несмотря на то, что его молекула не обладает свободными тиольными группами, может окисляться АКМ с образованием цистеинсульф–оксида. В эксперименте показано, что введение карбоцистеина в жидкость бронхоальвеолярного лаважа больных ХОБЛ сопровождается достоверным снижением уровня разрушения ДНК лимфоцитов. Функционально карбоцистеин проявляет себя как активный скавенджер по отношению к АКМ: H2O2, HOCl, OH•, ONOO–. Также карбоцистеин подавляет активность генерации АКМ ксантиноксидазой эндотелиоцитов [4, 7]. Он ингибирует миграцию нейтрофилов, макрофагов и эозинофилов в очаг поражения легкого. Кроме этого, под влиянием карбоцистеина увеличивается бактериальный клиренс из респираторного тракта. Продемонстрировано, что терапия карбоцистеином, которая продолжалась на протяжении шести месяцев, привела к значительному снижению 8-изопростана и провоспалительных цитокинов (интерлейкин (IL)-8 и IL-6) в выдыхаемом воздухе у больных с ХОБЛ [21, 36]. Доклинические и клинические исследования продемонстрировали, что терапевтическую эффективность пролонгированной терапии карбоцистеином в большей степени определяет его антиоксидантное и противовоспалительное действие, чем муколитическая активность [8].
Клиническая эффективность
Исследования терапевтической эффективности карбоцистеина показали, что его пролонгированное применение у больных с ХОБЛ является целесообразным, позволяющим снизить частоту обострений заболевания [8, 14, 29].
Эрдостеин
Эрдостеин (2-[(2-оксотиолан-3-ил)карбамоилметилсульфанил]уксусная кислота) является лекарственным средством с выраженным антиоксидантным и противовоспалительным действием [8, 16]. Согласно данным метаанализа, эрдостеин по своей терапевтической эффективности превосходит другие муколитические средства [9]. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование EQUALIFE эффективности непрерывной пролонгированной (8 месяцев) терапии больных с умеренной тяжестью ХОБЛ эрдостеином (300 мг два раза в сутки) показало, что данное лекарственное средство обеспечивает снижение частоты обострений, уменьшение продолжительности обострений и способствует повышению качества жизни пациентов [37]. Также установлено, что после 10-дневной терапии эрдостеином (300 мг два раза в сутки) у больных с ХОБЛ происходит достоверное увеличение значений объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и снижение уровня 8-изопростана, лейкотриена В4 (LTB4) и LTE4 [11].
Фудостеин
Фудостеин ([(-)-(R)-2-амино-3-(3-гидроксипро–пилтиол)]пропионовая кислота) используется в качестве мукоактивного лекарственного средства при лечении хронических респираторных заболеваний, таких как бронхиальная астма, хронический бронхит, ХОБЛ, эмфизема легких, бронхоэктатическая болезнь. Фудостеин отличается от N-ацетилцистеина более высокой степенью биодоступности [29]. Важной особенностью фудостеина является его способность ингибировать экспрессию гена MUC5AC [5]. Считают, что фудостеин может использоваться как антиоксидантное лекарственное средство при лечении больных с бронхиальной астмой или ХОБЛ [30].
Глутатион
Дотационная терапия глутатионом
Многие патологические состояния сопровож–даются снижением концентрации GSH. Низкий уровень GSH может быть обусловлен различными причинами: оксидативным стрессом, который приводит к окислению GSH; дефицитом экзогенного поступления GSH или аминокислот; нарушением его синтеза или усилением его потребления. Поскольку при целом ряде заболеваний (остром респираторном дистресс-синдроме, ХОБЛ, идиопатическом фиброзирующем альвеолите, муковисцидозе) наблюдается низкий уровень GSH в бронхоальвеолярной жидкости, дотационная терапия глутатионом может стать важнейшим терапевтическим направлением лечения [17]. Показано, что уровень содержания GSH в респираторном тракте изменяется как при его пероральном приеме, так и при ингаляционном введении, в частности у больных муковисцидозом (табл. 2) [18].
/200-1.jpg)
Однако пероральное применение GSH у больных муковисцидозом, несмотря на положительные результаты, полученные Alfredo Visca и соавт. [22, 32], из-за нарушения его транспорта во внеклеточное пространство, по всей вероятности, не имеет достаточных терапевтических перспектив. Несмотря на полученные некоторыми авторами результаты, свидетельствующие о положительном влиянии ингаляционно введенного GSH на течение муковисцидоза и идиопатического фиброзирующего альвеолита, N.S. Gould и B.J. Day [18], учитывая тот факт, что ингаляционно введенный GSH сопровож–дается повышением уровня концентрации GSSG в бронхоальвеолярной жидкости больных, считают, что данный способ лечения сопряжен с риском развития гиперреактивности бронхиального дерева.
Рекомбинантный человеческий TRX1 (тиоредоксин)
В настоящее время фирмой Redox Bio Science Inc. разрабатывается лекарственное средство, основой которого является рекомбинантный человеческий TRX1, для применения в терапии больных ХОБЛ и с острым респираторным дистресс-синдромом [11, 31, 38].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Список літератури
1. Абатуров А.Е. Медикаментозное управление окислительно-восстановительным состоянием организма при заболеваниях органов дыхания (часть 1) / А.Е. Абатуров, А.П. Волосовец, Т.П. Борисова // Здоровье ребенка. — 2018. — № 2(13). — С. 232-240. — DOI: 10.22141/2224-0551.13.2.2018.129558.
2. Абатуров А.Е. Медикаментозное управление окислительно-восстановительным состоянием организма при заболеваниях органов дыхания (часть 2) / А.Е. Абатуров, А.П. Волосовец, Т.П. Борисова // Здоровье ребенка. — 2018. — № 3(13). — С. 334-337. — DOI: 10.22141/2224-0551.13.3.2018.132918.
3. Моногарова Н.Е. Перспективы применения ацетилцистеина в комплексной терапии идиопатических интерстициальных пневмоний // Український пульмонологічний журнал. — 2007. — № 3. — C. 56-58.
4. Antioxidant activity of carbocysteine lysine salt monohydrate / S. Pinamonti, L. Venturoli, M. Leis et al. // Panminerva Med. — 2001. — Vol. 43, № 3. — P. 215-220. — PMID: 11579333.
5. Antonela Antoniu S. Fudosteine effects on mucin production // Expert. Opin. Investig. Drugs. — 2009. — Vol. 18, № 1. — P. 105-107. — doi: 10.1517/13543780802623863.
6. Antipyretic activity of N-acetylcysteine / S. Wrotek, T. Jedrzejewski, E. Potera-Kram, W. Kozak // J. Physiol. Pharmacol. — 2011. — Vol. 62, № 6. — P. 669-675. — PMID: 22314570.
7. Carbocisteine can scavenge reactive oxygen species in vitro / H. Nogawa, Y. Ishibashi, A. Ogawa et al. // Respirology. — 2009. — Vol. 14, № 1. — P. 53-59. — doi: 10.1111/j.1440-1843.2008.01424.x.
8. Carbocysteine: clinical experience and new perspectives in the treatment of chronic inflammatory diseases / A. Macciò, C. Madeddu, F. Panzone, G. Mantovani // Expert. Opin. Pharmacother. — 2009. — Vol. 10, № 4. — P. 693-703. — doi: 10.1517/14656560902758343.
9. Cazzola M. The therapeutic efficacy of erdosteine in the treatment of chronic obstructive bronchitis: a meta-analysis of individual patient data / M. Cazzola, I. Floriani, C.P. Page // Pulm. Pharmacol. Ther. — 2010. — Vol. 23, № 2. — P. 135-144. — doi: 10.1016/j.pupt.2009.10.002.
10. Dal Negro R.W. Erdosteine: antitussive and anti-inflammatory effects // Lung. — 2008. — Vol. 186, Suppl. 1. — P. S70-S73. — doi: 10.1007/s00408-007-9065-3.
11. De Boer W.I. Future therapeutic treatment of COPD: struggle between oxidants and cytokines/ W.I. de Boer, H. Yao, I. Rahman // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. — 2007. — Vol. 2, № 3. — P. 205-228. — PMID: 18229560.
12. De Vries N. N-acetyl-l-cysteine / N. De Vries, S. De Flora // J. Cell. Biochem. Suppl. — 1993. — Vol. 17F. — P. 270-277. — PMID: 8412205.
13. Dekhuijzen P.N. The role for N-acetylcysteine in the management of COPD / P.N. Dekhuijzen, W.J. van Beurden // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. — 2006. — Vol. 1, № 2. — P. 99-106. — PMID: 18046886.
14. Effect of carbocisteine on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (PEACE Study): a randomised placebo-controlled study / J.P. Zheng, J. Kang, S.G. Huang et al. // Lancet. — 2008. — Vol. 371, № 9629. — P. 2013-2018. — doi: 10.1016/S0140-6736(08)60869-7.
15. Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomised placebo-controlled trial / M. Decramer, M. Rutten-van Mölken, P.N. Dekhuijzen et al. // Lancet. — 2005. — Vol. 365, № 9470. — P. 1552-1560. — DOI: 10.1016/S0140-6736(05)66456-2.
16. Erdosteine affects eicosanoid production in COPD / R.W. Dal Negro, M. Visconti, S. Tognella, C. Micheletto // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. — 2011. — Vol. 49, № 1. — P. 41-45. — PMID: 21176724.
17. Ghezzi P. Role of glutathione in immunity and inflammation in the lung // Int. J. Gen. Med. — 2011. — Vol. 4. — P. 105-113. — doi: 10.2147/IJGM.S15618.
18. Gould N.S. Targeting maladaptive glutathione responses in lung disease / N.S. Gould, B.J. Day // Biochem. Pharmacol. — 2011. — Vol. 81, № 2. — P. 187-193. — doi: 10.1016/j.bcp.2010.10.001.
19. High-dose oral N-acetylcysteine, a glutathione prodrug, mo–dulates inflammation in cystic fibrosis / R. Tirouvanziam, C.K. Conrad, T. Bottiglieri et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2006. — Vol. 103, № 12. — P. 4628-4633. — DOI: 10.1073/pnas.0511304103.
20. High-Dose N-Acetylcysteine in the Prevention of COPD Exacerbations: Rationale and Design of the PANTHEON Study / J.P. Zheng, F.Q. Wen, C.X. Bai et al. // COPD. — 2012 Oct 12. — Vol. 10, № 2. — P. 164-171. — doi: 10.3109/15412555.2012.732628.
21. Hooper C. The role for S-carboxymethylcysteine (carbocisteine) in the management of chronic obstructive pulmonary disease / C. Hooper, J. Calvert // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. — 2008. — Vol. 3, № 4. — P. 659-669. — PMID: 19281081.
22. Improvement in clinical markers in CF patients using a reduced glutathione regimen: an uncontrolled, observational study / A. Visca, C.T. Bishop, S.C. Hilton, V.M. Hudson // J. Cyst. Fibros. — 2008. — Vol. 7, № 5. — P. 433-436. — doi: 10.1016/j.jcf.2008.03.006.
23. Molecular mechanisms of N-acetylcysteine actions / M. Zafarullah, W.Q. Li, J. Sylvester, M. Ahmad // Cell. Mol. Life Sci. — 2003. — Vol. 60, № 1. — P. 6-20. — PMID: 12613655.
24. Nebulized and oral thiol derivatives for pulmonary disease in cystic fibrosis / E.F. Nash, A. Stephenson, F. Ratjen, E. Tullis // Cochrane Database Syst. Rev. — 2009. — Vol. 1. — № CD007168. — doi: 10.1002/14651858.CD007168.pub2.
25. Pharmacologial and Dietary Antioxidant Therapies for Chronic Obstructive Pulmonary Disease / S. Biswas, J.W. Hwang, P.A. Kirkham, I. Rahman // Curr. Med. Chem. — 2013. — № 20(12). — Р. 1496-530. — PMID: 22963552.
26. Pharmacokinetic behavior of S-carboxymethylcysteine-Lys in patients with chronic bronchitis / P.C. Braga, M. Borsa, L. De Angelis et al. // Clin. Ther. — 1982. — Vol. 4, № 6. — P. 480-488. — PMID: 7093981.
27. Poole P.J. Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Poole, P.N. Black // Cochrane Database Syst. Rev. — 2006. — Vol. 3. — № CD001287. — DOI: 10.1002/14651858.CD001287.pub2.
28. Poole P. Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Poole, P.N. Black, C.J. Cates // Cochrane Database Syst. Rev. — 2012. — Vol. 8. — № CD001287. — doi: 10.1002/14651858.CD001287.pub4.
29. Rahman I. Antioxidant therapeutic advances in COPD // Ther. Adv. Respir. Dis. — 2008. — Vol. 2, № 6. — P. 351-374. — doi: 10.1177/1753465808098224.
30. Rahman I. Antioxidant pharmacological therapies for COPD / I. Rahman, W. Macnee // Curr. Opin. Pharmacol. — 2012. — Vol. 12, № 3. — P. 256-265. — doi: 10.1016/j.coph.2012.01.015.
31. Role of thioredoxin in lung disease / J. Xu, T. Li, H. Wu, T. Xu // Pulm. Pharmacol. Ther. — 2012. — Vol. 25, № 2. — P. 154-162. — doi: 10.1016/j.pupt.2012.01.002.
32. Rottner M. Mechanisms of the noxious inflammatory cycle in cystic fibrosis / M. Rottner, J.M. Freyssinet, M.C. Martínez // Respir. Res. — 2009. — Vol. 10. — P. 23. — doi: 10.1186/1465-9921-10-23.
33. Sadowska A.M. Antioxidant and anti-inflammatory efficacy of NAC in the treatment of COPD: discordant in vitro and in vivo dose-effects: a review / A.M. Sadowska, B. Manuel-Y-Keenoy, W.A. De Backer // Pulm. Pharmacol. Ther. — 2007. — Vol. 20, № 1. — P. 9-22. — DOI: 10.1016/j.pupt.2005.12.007.
34. Sadowska A.M. N-Acetylcysteine mucolysis in the ma–nagement of chronic obstructive pulmonary disease // Ther. Adv. Respir. Dis. — 2012. — Vol. 6, № 3. — P. 127-135. — doi: 10.1177/1753465812437563.
35. Taéron C. N-Acetylcysteine // Rev. Infirm. — 2010. — Vol. 160. — P. 47-49. — PMID: 20461991.
36. The effect and mechanism of action of carbocysteine on airway bacterial load in rats chronically exposed to cigarette smoke / L. Sun, L. Tang, Y. Xu et al. // Respirology. — 2010. — Vol. 15, № 7. — P. 1064-1071. — doi: 10.1111/j.1440-1843.2010.01816.x.
37. The effect of long-term treatment with erdosteine on chronic obstructive pulmonary disease: the EQUALIFE Study / M. Moretti, P. Bottrighi, R. Dallari et al. // Drugs Exp. Clin. Res. — 2004. — Vol. 30, № 4. — P. 143-152. — PMID: 15553660.
38. Thioredoxin prevents the development and progression of elastase-induced emphysema / T. Kinoshita, T. Hoshino, H. Imaoka et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2007. — Vol. 354, № 3. — P. 712-729. — DOI: 10.1016/j.bbrc.2007.01.053.
39. Todd N.W. Molecular and cellular mechanisms of pulmonary fibrosis / N.W. Todd, I.G. Luzina, S.P. Atamas // Fibrogenesis Tissue Repair. — 2012. — Vol. 5, № 1. — P. 11. — doi: 10.1186/1755-1536-5-11.
40. Update on pharmaceutical and minimally invasive management strategies for chronic obstructive pulmonary disease / R. Rafii, T.E. Albertson, S. Louie, A.L. Chan // Pulm. Med. — 2011. — Vol. 2011. — № 257496. — doi: 10.1155/2011/257496.