Мобильная версия

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 14, №3, 2018

Коментарі до клінічних рекомендацій 2018 року Європейської тиреоїдної асоціації щодо аміодарон-асоційованої дисфункції щитоподібної залози

Авторы: Булдигіна Ю.В.(1), Терехова Г.М.(1), Паньків В.І.(2)
(1) — ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», м. Київ, Україна
(2) — Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України», м. Київ, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

У цій статті автори виклали й прокоментували основні положення нових рекомендацій щодо обстеження й лікування хворих з аміодарон-асоційованою патологією щитоподібної залози. Їх текст розбитий тематично на підрозділи (клінічні дослідження, діагностика, підходи до корекції). При цьому спочатку йде текст з літературними посиланнями, що підводить до рекомендацій, які викладені за рівнем доказовості.

В данной статье авторы изложили и прокомментировали основные положения новых рекомендаций относительно обследования и лечения больных с амиодарон-ассоциированной патологией щитовидной железы. Их текст разбит тематически на подразделы (клинические исследования, диагностика, подходы к коррекции). При этом сначала идет текст с литературными ссылками, который подводит к рекомендациям, изложенным по уровню доказательности.

In this article, the authors described and commented the main provisions of the new guidelines for the examination and treatment of patients with amiodarone-associated thyroid dysfunction. Their text is divided thematically into subdivisions (clinical studies, diagnosis, approaches to the management). At the same time, the text with references is presented first that followed by guidelines, which are given according to the level of evidence.

Ключевые слова

щитоподібна залоза; аміодарон; рекомендації

щитовидная железа; амиодарон; рекомендации

thyroid gland; amiodarone; guidelines

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.14.3.2018.136422

У 2017 році Європейською тиреоїдною асоціацією (ЄТА) були розроблені та опубліковані (2018 р.) клінічні рекомендації щодо обстеження й лікування хворих з аміодарон-асоційованою патологією щитоподібної залози (2018 European Thyroid Association Guidelines for the Management of Amiodarone-Associated Thyroid Dysfunction). Ці розлади є доволі підступними, оскільки значно погіршують перебіг захворювань серцево-судинної системи, зокрема небезпечних для життя аритмій і тяжкої серцевої недостатності. Ці рекомендації надзвичайно важливі для практикуючих лікарів, оскільки вперше розроблені чіткі алгоритми диференціальної діагностики й лікування аміодарон-індукованого тиреотоксикозу. На жаль, великих клінічних досліджень стосовно цієї патології на сьогодні небагато, тому деякі рекомендації мають слабку доказову базу, однак це не робить їх менш цінними для клініцистів.

У розробці настанов взяли участь провідні експерти ЄТА Bartalena L., Bogazzi F., Chiovato L., Hubalewska-Dydejczyk A., Links T.P., Vanderpump M.

Повний текст рекомендацій англійською мовою представлений у вільному доступі в Eur. Thyroid J., 2018; 7: 55-66 (https://doi.org/10.1159/000486957).

Європейська тиреоїдна асоціація (ЄTA) 2018 Керівні принципи лікування аміодарон-асоційованої дисфункції щитоподібної залози

Резюме рекомендацій

Лікування аміодароном пов’язане зі змінами в лабораторних тестах тиреоїдної функції, а також з дисфункцією щитоподібної залози (ЩЗ): аміодарон-індукованим гіпотиреозом (АмІГ) та аміодарон-індукованим тиреотоксикозом (АмІТ). AмIГ і AмIT можуть розвиватися як в нормальній ЩЗ, так і при наявності її основних патологій.

AмIГ не потребує відмови від аміодарону й лікується (якщо він є явним) замісною терапією левотироксином, тоді як субклінічні форми АмІГ можна залишити без лікування.

Двома основними типами АмІТ визнані: тип 1 AмIT (AмIT-1), форма індукованого йодом гіпертиреозу, що виникає при вузлових зобах або прихованій хворобі Грейвса, та тип 2 АмІТ (АмІТ-2), що виникає внаслідок деструктивного тиреоїдиту в нормальній ЩЗ. Існують змішані/невизначені форми, які спричинені обома патогенетичними механізмами.

AмIT-1 найкраще лікувати тіонамідами, що можна комбінувати протягом декількох тижнів із перхлоратом натрію, щоб зробити ЩЗ більш чутливою до тіонамідів.

AмIT-2 лікується за допомогою пероральних глюкокортикоїдів. Після відновлення еутиреозу лікування пацієнтів з АмІТ-2 припиняється, тоді як пацієнтам з АмІТ-1 слід призначати хірургічне лікування або терапію радіоактивним йодом.

Змішані/невизначені форми АмІТ лікуються тіонамідами. На початку лікування можна додати пероральні глюкокортикоїди, якщо точний діагноз не визначений, або приєднати їх через декілька тижнів, якщо відповідь на тіонаміди є поганою.

Рішення щодо продовження або припинення лікування аміодароном у випадках розвитку АмІТ слід приймати індивідуально, залежно від стратифікації серцево-судинної небезпеки спільно спеціалістами — кардіологами та ендокринологами.

За наявності швидкого погіршення серцевого стану при всіх формах АмІТ може знадобитися термінова тиреоїдектомія.

Вступ

Аміодарон – це бензофурановий препарат, багатий на йод, особливо ефективний при лікуванні суправентрикулярної аритмії, що зазвичай призначається у добовій дозі 200 мг [1]. Через високий вміст йоду (близько 37 % за масою з добовою швидкістю дисоціації йоду з препарату близько 10 %) і фармакологічні властивості (гальмування периферичної монодейодинації тироксину, Т4) препарат може викликати дисфункцію ЩЗ. Приблизно у 15–20 % пацієнтів, які отримували аміодарон, розвивався тиреотоксикоз (аміодарон-індукований тиреотоксикоз) або гіпотиреоз (аміодарон-індукований гіпотиреоз) [2]. Тип дисфункції ЩЗ частково залежить від споживання йоду, оскільки AмIГ трапляється частіше в регіонах із надлишком йоду, а АмІТ — у районах із дефіцитом йоду [2]. AмIT, як і AмIГ, може виникнути на будь-якому етапі лікування аміодароном і розвиватися як у нормальній ЩЗ, так і в залозі з аномаліями (вузловий зоб, прихована хвороба Грейвса, хронічний автоімунний тиреоїдит) [2]. Епідеміологія АмІТ змінилася протягом 25 років в Італії, оскільки поширеність АмІТ через деструкцію ЩЗ поступово збільшилась [1]; це може бути пов’язано зі збагаченням йодом, але доказів цього недостатньо.

Діагностика, класифікація та лікування аміодарон-індукованої дисфункції ЩЗ, зокрема АмІТ, часто є складним завданням, про що свідчать не–одностайні дані експертів-тиреоїдологів у декількох останніх оглядах [3, 4]. Так, не встановлені пре–диктори виникнення аміодарон-асоційованої дисфункції ЩЗ [5], хоча слід враховувати жіночу стать та наявність антитіл до тиреоїдної пероксидази (ТПО) для передбачення AмIГ [6]. Ці невизначеності пов’язані з обмеженою доказовою базою в наведених рандомізованих клінічних випробуваннях. Тому в квітні 2017 року ЄТА доручила робочій групі надати практичні керівні принципи щодо лікування аміодарон-асоційованої дисфункції ЩЗ. Був обраний голова робочої групи та визначені п’ять членів ЄТА, схвалених правлінням та виконавчим комітетом ЄТА, враховуючи їх клінічний досвід у цій галузі. Документ призначений для перегляду існуючих доказів та надання відповідей на питання, що часто виникають у повсякденній клінічній практиці.

Пошук літератури

Збір даних базувався на пошуковій стратегії PubMed із приділенням особливої уваги публікаціям, зробленим за останні 30 років. Крім того, список посилань відповідних цитат та розділів основних підручників був оцінений стосовно будь-якого додаткового відповідного цитування.

Оцінка

Для розробки рекомендацій та визначення якості доказів була використана система GRADE [7]. Робоча група використовувала наступну систему кодування:

1 — вказує на сильну рекомендацію та пов’язано з фразою «ми рекомендуємо»;

2 — означає слабку рекомендацію і пов’язано з фразою «ми пропонуємо».

Класифікація доказів: ØООО — означає дуже низьку якість доказів; ØØOO — низька якість; ØØØO — середня якість; ØØØØ — висока якість. Проект обговорювався членами робочої групи, а потім був розміщений на сайті ЄTA протягом чотирьох тижнів із запрошенням до коментування членів ЄТА.

Як аміодарон впливає на функцію ЩЗ в осіб з еутиреозом?

Більшість еутиреоїдних пацієнтів, які починали застосовувати аміодарон (зазвичай 200 мг/добу), залишалися еутиреоїдними, навіть у випадках використання більш високих доз (400 мг/добу) [8]. Однак усі пацієнти, які лікувалися аміодароном, проходили ранній (≤ 3 місяці) та повторний (> 3 місяці) аналіз змін сироваткової функції ЩЗ (табл. 1). Величезний уміст йоду в аміодароні збільшує рівень неорганічного йодиду плазми в 40 разів і йодид сечі до 15 000 мкг на добу. Завдяки ефекту Вольфа — Чайкоффа ЩЗ адаптується до перевантаження йодом шляхом пригнічення його органіфікації та зниження синтезу гормонів: останній ефект є основною причиною первинного підвищення концентрації сироваткового тиреотропіну (ТТГ). Короткочасне лікування аміодароном (400 мг/добу протягом трьох тижнів) знижує синтез тироксину та його обмін [8]. Аміодарон також пригнічує внутрішньоклітинний транспорт T₄і активність йодотиронін-дейодинази 2-го типу (D2) з подальшим зменшенням внутрішньоклітинного трийодтироніну (T₃) [9]. Однак ці гіпофізарні ефекти також трапляються в хронічних стадіях протягом тривалого періоду часу терапії аміодароном і тому, ймовірно, менш важливі для змін у рівнях ТТГ, ніж ефект Вольфа — Чайкоффа. Пізніше ЩЗ позбавляється ефекту Вольфа — Чайкоффа [10], що призводить до нормалізації концентрації Т4 і ТТГ в сироватці крові. На цьому етапі T₄, вільний T₄ (FT₄) і реверсивний T₃ (rT₃) зростають, у той час як рівні загального T₃ (TT₃) і вільного T₃ (FT₃) знижуються через інгібуючий ефект аміодарону на активність йодотиронін-дейодинази печінкового типу 1 (D1) [11, 12]. Збільшення концентрації rТ3 у сироватці значно перевищувало зменшення концентрації T₃ [13]. Хоча аміодарон гальмує активність D1 in vivo, in vitro цей ефект не був продемонстрований для аміодарону, а тільки для його метаболітів [14]. Вищезгадані зміни T₄, T₃ і rT₃ в сироватці спостерігалися на ранньому етапі лікування аміодароном і зберігались при тривалій терапії. Через 3 місяці терапії був досягнутий стійкий еутиреоз із нормалізацією сироваткового ТТГ, що повернувся до початкових значень [14]. Нормалізація ТТГ, ймовірно, пов’язана зі збільшенням продукції T₄та зменшенням метаболічного кліренсу Т4 [8, 15]. Таким чином, зміни в темпах синтезу та метаболізму T4 переважають блокаду T₃, підвищуючи рівні сироваткового T₃ до нормальних значень [15]. Тенденція до нижчої концентрації в сироватці ТТГ спостерігалася в процесі постійного лікування і пов’язана з кумулятивною дозою аміодарону [2, 15]. Рівні сироваткових TT₄, FT₄ і rТ3 залишаються на верхньонормальній межі або трохи підвищуються, тоді як рівні сироваткового T₃ (біологічно активного гормона) знаходяться в низьконормальному діапазоні. Таким чином, із цим біохімічним профілем пацієнти, які лікуються аміодароном, розглядаються як еутиреоїдні.

Чи всі пацієнти з AмIГ повинні продовжувати лікуватися аміодароном, чи аміодарон має бути вилучений у цих пацієнтів?

Поширеність AмIГ у пацієнтів, які лікуються аміодароном, може становити 26 % у субклінічній (рівні ТТГ у сироватці між верхнім контролем і 10 мМО/л, нормальний рівень FT₄) і 5 % — у явній формі (ТТГ у сироватці > 10 мМО/л, низький рівень FT₄) [16]. Однак AмIГ може виникати й у пацієнтів із нормальною ЩЗ за відсутності антитиреоїдних антитіл. Найчастіше він розвивається у хворих із хронічним автоімунним тиреоїдитом (АІТ), із більш високою поширеністю у жінок і в осіб, які живуть у регіонах із надлишком йоду [2, 17, 18]. Немає чіткого зв’язку між щоденними або сукупними дозами аміодарону та розвитком AмIГ [18, 19]. Клінічні симптоми AмIГ не відрізняються від симптомів гіпотиреозу іншого походження, але варто зазначити, що тяжкий гіпотиреоз може спричинити збільшення лівого шлуночка серця, схильність до аритмій, що загрожують життю. В одному дослідженні було наведено повідомлення про гостру ниркову недостатність, що була ліквідована після призначення замісної терапії левотироксином (L-Т4) та відмови від аміодарону [20]. Явний AмIГ діагностується біохімічно при низьких рівнях сироватки FT₄ і високих рівнях ТТГ; T₃ або FT₃ є низькими навіть у пацієнтів з еутиреозом.

AмIГ легко ліквідується за допомогою L-T₄, і немає потреби припиняти лікування аміодароном, якщо він необхідний для лікування серцевої хвороби [19].

Лікування субклінічного гіпотиреозу може бути непотрібним у деяких випадках, особливо у людей похилого віку з урахуванням потенційного збільшення ризику серцево-судинних подій [21]. У таких випадках функцію ЩЗ слід перевіряти кожні 4–6 місяців, оскільки існує ризик прогресування явного гіпотиреозу [19], хоча субклінічний гіпотиреоз не обов’язково прогресує до явного [20]. Для хворих на АмІГ, які отримують терапію L-Т4, рекомендується, щоб доза L-T₄регулювалася до нормалізації рівнів FT₄ і FT₃ в сироватці і підтримувався рівень ТТГ у сироватці крові між верхньою межею початкового діапазону або трохи нижче (верхня третина нормального діапазону) і дещо підвищеними (< 10 мМО/л) значеннями у випадку явного гіпотиреозу, щоб уникнути ризику передозування L-T₄. Якщо аміодарон відміняється, слід уникати надмірного лікування L-T4 через можливе загострення симптомів хвороби серця; в одних випадках доза L-T₄має бути зменшена, а в інших L-T₄ може бути відмінений, оскільки гіпотиреоз регресує приблизно в 50 % випадків протягом 2–3 місяців, особливо за відсутності основних аномалій ЩЗ [22]. Існують обмежені дослідження стосовно лікування АмІГ під час вагітності [23]. Аміодарон призначається вагітним жінкам лише тоді, коли немає альтернатив і коли переваги лікування перевищують ризики захворювання. Доцільно розглядати аміодарон-індукований гіпотиреоз під час вагітності як всі інші форми гіпотиреозу [23]. Терапевтичний алгоритм для аміодарон-індукованого гіпотиреозу показано на рис. 1.

Рекомендація 1. AмIГ не потребує відмови від аміодарону. Лікування з використанням L-Т4 рекомендується у всіх випадках явного AмIГ, тоді як його можливо уникнути в деяких підкласах субклінічних випадків, особливо в людей похилого віку, але за умови частих оцінок статусу ЩЗ для моніторингу можливого прогресуючого явного гіпотиреозу (1, ØØOO).

Скільки типів аміодарон-індукованого тиреотоксикозу можна визначити і якими є їх діагностичні критерії?

Тип 1 АмІТ — це форма індукованого йодом гіпертиреозу, викликаного надмірним, неконтрольованим біосинтезом тиреоїдних гормонів автономно функціонуючою тканиною ЩЗ у відповідь на надлишкове надходження йоду, що зазвичай розвивається при вузловому зобі або хворобі Грейвса [1, 2, 24].

Тип 2 АмІТ — це деструктивний тиреоїдит, що виникає, як правило, у нормальній ЩЗ [1, 2, 24]. АмІТ-2 більш поширений у регіонах із нормальним йодним забезпеченням [1, 2, 24] і є загалом найчастішою формою АмІТ [25].

Також існує змішаний/невизначений тип, при якому пацієнти мають ознаки обох типів.

Діагноз АмІТ зазвичай передбачає підвищені рівні FT₄ і FT₃ і зменшені рівні ТТГ у сироватці крові. У рідкісних випадках АмІТ пов’язаний із тяжкими нетиреоїдними захворюваннями, при цьому FT₃ може бути нормальним [26]. Абсолютні рівні FT₄ і FT₃ не мають значної відмінності при AмIT-1 та AмIT-2, хоча існує тенденція до їх збільшення при AмIT-2 [1]. Антитиреоїдні антитіла, такі як антитіла до ТПО, часто є позитивними при АмІТ-1 і негативними у випадку AмIT-2 [1], хоча їх присутність не обов’язково дозволяє встановити діагноз АмІТ-1 [27].

Ядерні методи та ультразвукове дослідження (УЗД) можуть використовуватись для диференціації AмIT-1, AмIT-2 або змішаної форми захворювання. Мають значення терміни візуалізації процесу захворювання. Лише модальність зображення не може точно визначити найкращу стратегію лікування, причиною чого є, принаймні частково, наявність змішаних форм захворювання.

Доступними є три різних дослідження, у тому числі радіоактивний йод (RAI) з ¹³¹I або ¹²³I, ^99mпертехнетатом (^99mTcO4-) та ^99mTcO4 2-метокси-ізобутил-ізонітрил (MIBI).

У регіонах з низьким чи гранично низьким рівнем споживання йоду AмIT-1 супроводжується низьким, нормальним або навіть високим 24-годинним поглинанням RAI (RAIU), тоді як RAIU в основному дорівнює нулю в пацієнтів з АмІТ-2.

В умовах достатнього споживання йоду це не є корисним дослідженням, оскільки відсутність 24-год RAIU незмінно трапляється в усіх пацієнтів, які приймають аміодарон (табл. 2) [1, 23]. Таким чином, RAIU має низьку діагностичну цінність для диференціації АмІТ-1 від АмІТ-2 у регіонах із достатньою кількістю йоду.

Чутливість для AмIT-1 та специфічність для AмIT-2 з доступних, хоч і обмежених даних в дослідженнях з ⁹⁹TcO4- і MIBI невисока, оскільки кількість пацієнтів, що вивчалася до цих пір, є невеликою [24, 28, 29]. Це особливо стосується регіонів із достатнім йодним забезпеченням.

УЗД ЩЗ може швидко оцінити об’єм залози, наявність вузлів, ехогенність паренхіми і стан судин. У цілому більшість досліджень демонструють низьку діагностичну цінність стандартного УЗД ЩЗ при АмІТ.

Кольорова допплерівська сонографія (CFDS) забезпечує неінвазивну оцінку ЩЗ у реальному часі [24]. Хоча метод залежить від необхідних доступних операторських навичок, проте він дуже допомагає в демонстрації руйнівного характеру AмIT-2 (незважаючи на високий уміст сироваткових тиреоїдних гормонів, відсутні гіперваскулярні особливості) [1, 30] (табл. 2).

Діагноз АмІТ-2 базується зазвичай на відсутності зоба, зниженні RAIU в йододефіцитних регіонах, відсутності гіперваскулярності на CFDS, в більшості випадків — на негативності антитиреоїдних антитіл (до ТПО, до рецептора ТТГ) (табл. 2) [1, 2, 24].

Чи завжди AмIT є надзвичайною ситуацією?

АмІТ належить до небезпечних станів, оскільки може посилити серцеві порушення. АмІТ асоціюється зі збільшенням захворюваності та смертності, особливо у літніх хворих із порушенням функції лівого шлуночка [31–33]. Таким чином, у більшості випадків, особливо в людей похилого віку, лікування для відновлення еутиреозу повинно здійснюватись якомога швидше, а для окремих категорій пацієнтів, описаних нижче, слід розглянути питання про невідкладне лікування з приводу АмІТ для швидкої ліквідації тиреотоксикозу.

Узагалі для всіх хворих слід розглядати потенційний ризик виникнення невідкладної ситуації при лікуванні АмІТ. Тиреотоксикоз у деяких випадках може виникати через незрозумілу підвищену чутливість до варфарину шляхом посилення деградації вітамінозалежних факторів коагуляції [34]. Тиреотоксикоз може призвести до посилення серцевої дисфункції навіть у пацієнтів без клінічної симптоматики. Це малоймовірно для хворих із неявними/незначними серцевими аномаліями, але часто трапляється у тих, хто страждає від тяжкої серцевої хвороби (наприклад, уроджена або постінфарктна хвороба серця або шлуночкові аритмії). У таких випадках найкращим варіантом для швидкого відновлення еутиреозу в таких пацієнтів є тиреоїдектомія [35–37]. Якщо розглядається хірургічне лікування (тотальна тиреоїдектомія), необхідно забезпечити проведення багатопрофільної оцінки стану хворого на АмІТ за участю кардіологів, ендокринологів, хірургів та анестезіологів для оцінки співвідношення ризику та користі для конкретного пацієнта. Обов’язковим є вибір досвідченого спеціаліста з хірургії ЩЗ.

За таких умов слід розглядати невідкладну тиреоїдектомію:

а) пацієнти з погіршенням серцевої функції: пацієнти зі зменшеною фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка мають підвищений ризик смертності. AмIT і лівошлуночкова систолічна дисфункція є незалежними факторами, пов’язаними з високою серцево-судинною захворюваністю та смертністю [31, 32]. У пацієнтів з АмІТ і низькою ФВ смертність може становити до 30–50 % [31, 32]. Ці дані свідчать про те, що в пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю тривалий вплив високого рівня тиреоїдних гормонів може спричинити подальше погіршення серцевої функції та призвести до підвищення смертності [31, 32];

б) пацієнти із серйозною серцевою недостатністю (наприклад, аритмогенна дисплазія правого шлуночка) або пацієнти з тяжкими аритміями.

Хірургічне лікування для швидкого відновлення еутиреозу може покращити функцію серця протягом двох місяців, переважно у пацієнтів із серйозною систолічною дисфункцією лівого шлуночка, тим самим зменшуючи ризик смертності [35].

Плазмаферез, спрямований на усунення надмірної концентрації гормонів ЩЗ з кровообігу, є ефективним у пацієнтів, які не реагують на медикаментозну терапію, але цей ефект, як правило, є перехідним, за яким слідує загострення тиреотоксикозу. Таким чином, його реальна перевага в лікуванні є невизначеною. Однак плазмаферез може бути корисним методом для підготовки пацієнтів з тиреотоксикозом до операції [38].

Рекомендація 2. Ми рекомендуємо розглядати пацієнтів з AмIT як тих, що мають ризик невідкладного лікування в будь-який час унаслідок збільшення смертності та захворюваності, особливо в людей похилого віку та/або за наявності дисфункції лівого шлуночка (1, ØØØO).

(Сильна рекомендація із середньою якістю доказів. — Прим. авторів.)

Рекомендація 3. Ми рекомендуємо проводити тиреоїдектомію без затримки в пацієнтів з АмІТ і погіршенням серцевої функції або тяжкими серцево-судинними захворюваннями та тим пацієнтам, у яких тиреотоксикоз не відповідає на медикаментозні методи лікування. Це рішення повинно бути зроблене міждисциплінарною командою спеціалістів: ендокринолог, кардіолог, анестезіолог та досвідчений спеціаліст з хірургії щитоподібної залози (1, ØØOO).

(Сильна рекомендація з низькою якістю доказів. — Прим. авторів.)

Чи можна продовжувати використання аміодарону в деяких випадках АмІТ?

Не існує ні консенсусу, ні достатніх доказів щодо рішення про продовження чи припинення використання аміодарону в пацієнтів з AмIT. Це рішення має бути індивідуальним щодо стратифікації ризику і прийматися спільно кардіологами й ендокринологами [1, 19]. Широко визнано, що лікування аміодароном слід продовжувати для критично тяжких пацієнтів із небезпечними для життя серцевими розладами, які реагують на препарат. Продовження лікування аміодароном, імовірно, також є можливим у випадках AмIT-2, оскільки така форма доволі часто є локальною. У рандомізованому клінічному дослідженні 36 пацієнтів з АмІТ-2, які лікувалися метимазолом із преднізолоном, або перхлоратом натрію, або преднізолоном з перхлоратом натрію, усі хворі досягли еутиреозу через 8–14 тижнів лікування, незважаючи на продовження використання аміодарону [39]. Подібні результати були повідомлені в невеликому дослідженні 13 пацієнтів з АмІТ-2 [40]. У японському дослідженні 50 пацієнтів з АмІТ-2, які продовжували вживати аміодарон, рецидивний АмІТ-2 спостерігався лише у трьох пацієнтів через декілька років після першого епізоду АмІТ [41]. З іншого боку, у великому дослідженні когорти із 83 хворих на АмІТ-2 преднізолон відновив еутиреоїдний стан у більшості пацієнтів незалежно від продовження або відмови від аміодарону. Але продовження використання аміодарону збільшувало швидкість рецидиву тиреотоксикозу, що сприяло більш тривалому впливу на серце надлишку тиреоїдних гормонів [42]. Якщо серцеві умови є стабільними та нетяжкими, аміодарон можна безпечно відмінити і, якщо необхідно, повторно призначити після відновлення еутиреозу. Проблема є більш складною при AмIT-1 та у випадках змішаних/невизначених АмІТ. Багато ендокринологів схильні до відміни аміодарону, якщо це можливо з кардіологічної точки зору [3, 43]. Зрештою, рішення про те, продовжувати або відміняти аміодарон, слід приймати, враховуючи потенційну перевагу аміодарону у випадках небезпечних для життя аритмій, загрози тривалого впливу надлишку гормонів ЩЗ, а також типу АмІТ (табл. 3).

Рекомендація 4. Ми пропонуємо продовжувати прийом аміодарону у випадках аритмій, які небезпечні для життя, та в пацієнтів з тяжкими хворобами та несприятливим прогнозом; у пацієнтів з АмІТ-2 та небезпечними для життя аритміями прийом препарату може бути продовжений, але це може супроводжуватися подовженням періоду, необхідного для досягнення еутиреозу та, можливо, з більш високим ризиком рецидиву. Рішення про продовження або припинення аміодарону повинно бути індивідуалізоване щодо стратифікації ризику серцево-судинних захворювань та прийматися спільно кардіологами та ендокринологами (2, ØØOO).

(Слабка рекомендація з низькою якістю доказів. Може бути запропонована тільки для АмІТ-2. Автори вважають, що в перерахованих випадках при АмІТ-1 аміодарон має бути замінений на інші антиаритмічні препарати, оскільки потрібно якомога швидше ліквідувати тиреотоксикоз, що погіршує перебіг небезпечних для життя аритмій. — Прим. авторів.)

Як лікувати AмIT-1?

Враховуючи патогенетичний механізм AмIT-1, його найкраще лікувати антитиреоїдними препаратами (карбімазол, метимазол або пропілтіоурацил) (рис. 2) [19, 44]. У деяких випадках початковим терапевтичним вибором може бути невідкладна тиреоїдектомія.

Насичена йодом ЩЗ у пацієнтів з АмІТ менш чутлива до тіонамідів, тому часто для досягнення еутиреозу необхідні дуже високі добові дози препарату (40–60 мг/добу метимазолу або еквівалентні дози пропілтіоурацилу), протягом довших, ніж звичайно, періодів часу. Це, очевидно, неідеальна ситуація в пацієнтів з основними серцевими проблемами, у яких слід ліквідувати гіпертиреоз. Щоб збільшити чутливість та відповідь ЩЗ на тіонаміди, використовувався перхлорат калію, що знижує поглинання йоду ЩЗ [2]. Для мінімізації несприятливих ефектів препарату (особливо на нирки та кістковий мозок) використовувались дози, які не перевищують 1 г на добу. Крім того, не рекомендувалося використовувати препарат більше 4–6 тижнів [2]. Оскільки перхлорат калію на сьогодні більше недоступний, альтернативою є перхлорат натрію. Перхлорат натрію (Іренат®) випускається у вигляді розчину — 21 крапля, що відповідає приблизно 300 мг перхлорату. Терапія тіонамідами може бути продовжена до відновлення еутиреозу, якщо це дозволяє основна хвороба серця (стан серцевої компенсації). Після відновлення еутиреозу, як правило, рекомендується остаточне (радикальне) лікування гіперфункції ЩЗ (рис. 2) [1]. Це дозволяє безпечно повторно ввести або продовжити прийом аміодарону за необхідності з кардіологічної точки зору. Якщо лікування аміодароном можливо припинити, то після нормалізації екскреції йоду з сечею та відповідних значень RAIU (що триває зазвичай до 6–12 місяців після відміни аміодарону) може бути виконана терапія радіоактивним йодом. У протилежному випадку необхідно розглянути проведення тиреоїдектомії.

Звичайне лікування AмIT-1 не відрізняється від того, що використовується у випадку спонтанного гіпертиреозу.

Відсутні дані щодо часу, необхідного для відновлення еутиреозу, або факторів, які можуть прогнозувати еутиреоз у хворих на АмІТ-1, що лікувалася тіонамідами.

За відсутності доказів, що свідчать про співіснування деструктивного тиреоїдиту, використання глюкокортикоїдів при AмIT-1 не рекомендується.

Рекомендація 5. Ми рекомендуємо антитиреоїдні препарати як вибір медикаментозного лікування для більшості випадків АмІТ-1. Оскільки щитоподібна залоза, що завантажена йодом, стійка до антитиреоїдних препаратів, корисним може бути 4–6-тижневий курс перхлорату натрію в дозах, що не перевищують 1 г на добу, для пришвидшення досягнення контролю над гіпертиреозом (1, ØØØO).

(Сильна рекомендація з середньою якістю доказів. У даний час препарат перхлорату натрію Іренат не зареєстрований в Україні. — Прим. авторів.)

Як лікувати AмIT-2?

Хоча AмIT-2 зазвичай є локальним («самообмежувальним») захворюванням і іноді може бути легким, він потенційно загострює серцево-судинні захворювання і, отже, потребує відповідного лікування [1]. У єдиному доступному рандомізованому дослідженні порівнювали лікування преднізолоном (30 мг/добу), перхлоратом натрію (500 мг двічі на день) або комбінацію обох препаратів у 36 пацієнтів, які продовжували вживати аміодарон і метимазол (30 мг/добу) [39]. Лікування преднізолоном призвело до еутиреозу в усіх пацієнтів. 30 % хворих, які отримували терапію лише перхлоратом натрію, потребували додаткового лікування преднізолоном, щоб досягти еутиреозу [39]. Таким чином, преднізолон визнаний найбільш ефективним методом лікування для цих пацієнтів [39]. Хоча дослідження не було достатньо потужним, ці дані підтвердили попередні ретроспективні спостереження, які продемонстрували, що 6-тижневий курс терапії лише метимазолом у 42 пацієнтів з АмІТ-2 призвів до еутиреозу лише в 15 % пацієнтів порівняно із 76 % хворих, яких лікували лише преднізоном [45]. У перспективному рандомізованому дослідженні 12 пацієнтів лікування лише преднізолоном було більш ефективним у швидкому відновленні еутиреозу порівняно з лікуванням іопановою кислотою [46]. Більш раннє дослідження запропонувало використання препаратів літію для нормалізації функції ЩЗ у пацієнтів з АмІТ, проте ефективність виявилась обмеженою й не була підтверджена [47]. Таким чином, на підставі наявних досліджень можна стверджувати, що пероральні глюкокортикоїди є препаратами вибору при лікуванні AмIT-2 (рис. 2). Запропонована початкова доза преднізолону становить 30 мг/день (або еквівалентні дози інших глюкокортикоїдів), із послідовним зменшенням дози при досягненні клінічного і/або біохімічного еутиреозу [48]. Тяжкі випадки AмIT-2 потребують більш тривалого періоду лікування. Якщо AмIT становить надзвичайну ситуацію, можна розглядати невідкладну тиреоїдектомію у випадку як AмIT-2, так і AмIT-1 та при змішаній/невизначеній формі (рис. 2).

Рекомендація 6. Ми рекомендуємо пероральні глюкокортикоїди як препарати першої лінії лікування при АмІТ-2 для випадків від помірного до тяжкого тиреотоксикозу. Рішення лікувати менш інтенсивно при субклінічних формах має бути зроблено з урахуванням серцевих захворювань при тісній взаємодії із спеціалістом-кардіологом (1, ØØØO).

(Сильна рекомендація із середньою якістю доказів. Недостатньо зрозуміле твердження «лікувати менш інтенсивно»: можливо, ідеться про менші дози глюкокортикоїдів з меншою тривалістю лікування. — Прим. авторів.)

Рекомендація 7. Ми пропонуємо для пацієнтів з AмIT-2 у випадку невідкладної ситуації невідкладну тиреоїдектомію, як для АмІТ-1 та змішаної/невизначеної форми (2, ØØOO).

(Слабка рекомендація з низькою якістю доказів. — Прим. авторів.)

Яке лікування змішаних/невизначених форм АмІТ?

Різниця між AмIT-1, AмIT-2 або змішаними/невизначеними формами може бути важливою для подальшого лікування [1, 48]. Такі форми АмІТ, хоч і не повністю визначені, трапляються в клінічній практиці і пов’язані з патогенетичними механізмами як АмІТ-1 (індукований йодом гіпертиреоз), так і АмІТ-2 (деструктивний тиреоїдит) [1, 48]. Дуже малоймовірно, що пацієнти АмІТ з морфологічно нормальною ЩЗ, відсутньою васкуляризацією та негативними тестами на антитіла до рецептора ТТГ мають змішану/невизначену форму АІТ. У цих пацієнтів клінічний огляд, вимірювання швидкого CFDS та антитіл до рецептора ТТГ дозволяють встановити діагноз АмІТ-2 та призначити терапію глюкокортикоїдами. Час, необхідний для досягнення еутиреозу, залежить від розміру ЩЗ та тяжкості тиреотоксикозу [49].

Диференціальна діагностика між AмIT-1 та змішаною/невизначеною формою АмІТ складніша, часто є діагнозом, установленим методом виключення, особливо за наявності вузлового зоба, а терапевтичний підхід також залишається невизначеним. Якщо точний діагноз не може бути встановлений, пропонуються два підходи (рис. 2). Перший із них повинен розпочинатися з тіонамідів (± перхлорат натрію), як і для АмІТ-1. За відсутності біохімічного поліпшення в межах відносно короткого періоду часу (4–6 тижнів) слід додати глюкокортикоїди з припущенням, що присутній деструктивний компонент, який накладається на тиреоїдну дисфункцію. Альтернативний підхід представлений комбінованим лікуванням (тіонаміди та глюкокортикоїди) від самого початку [50], що може спричинити пацієнту із серцевими порушеннями надмірне навантаження глюкокортикоїдами. Бракує доказів стосовно найкращої терапевтичної стратегії для змішаного/невизначеного АмІТ, тому рекомендується проводити рандомізовані клінічні дослідження. Через розлад ЩЗ зазвичай необхідне радикальне лікування, аналогічне до АмІТ-1. Тиреоїдектомія являє собою обґрунтований варіант у випадку неефективності комбінованого лікування.

Рекомендація 8. Ми пропонуємо, щоб у пацієнтів із підозрою на змішану/невизначену форму АмІТ спочатку використовувати тіонаміди. Залишається встановити, чи слід додавати глюкокортикоїди від самого початку або після відносно короткого періоду (приблизно 4–6 тижнів) (2, ØØOO).

(Слабка рекомендація із низькою якістю доказів. — Прим. авторів.)

Яка роль застосування тиреоїдектомії або радіойодтерапії в лікуванні АмІТ?

У принципі терапія радіоактивним йодом не є можливою в найближчі терміни після розвитку АмІТ через блокування ЩЗ йодом та низьким рівнем поглинання радіойодпрепарату. Було запропоновано проводити терапію ¹³¹I лише після стимуляції рекомбінантним людським TТГ (rhTSH) або в комбінації з терапією препаратами літію з метою подолання проблеми низьких значень RAIU [51]. Однак у зв’язку з дуже обмеженим досвідом стосовно цієї підгрупи пацієнтів і ризиком загострення гіпертиреозу з подальшими шкідливими серцевими ефектами цей варіант слід розглядати з обережністю, у даний час він не рекомендується [52]. Проте терапія радіоактивним йодом може розглядатися як радикальна у випадках гіперфункції ЩЗ у пацієнтів з АмІТ-1 після припинення йодного навантаження та відновлення відповідних значень RAIU [1].

На додаток до невідкладної ситуації тотальна тиреоїдектомія може розглядатися в таких випадках [35, 37, 53, 54]:

а) як радикальна терапія гіпертиреозу як альтернатива терапії радіоактивним йодом;

б) у пацієнтів, яким необхідно продовжувати терапію аміодароном. У пацієнтів з АмІТ-2, які отримували глюкокортикоїди, продовження терапії аміодароном не впливає на строки досягнення еутиреозу. Однак пацієнти, які потребують продовження лікування аміодароном, мають високий ризик розвитку рецидиву тиреотоксикозу при глюкокортикоїдній терапії (хоча ця інформація отримана для невеликого числа пацієнтів), відповідно, хірургічний ризик у цих пацієнтів має бути ретельно виважений стосовно можливого (але необов’язкового) розвитку рецидивного тиреотоксикозу.

З іншого боку, у пацієнтів з AмIT-1, які потребують продовження лікування аміодароном та мають автономно функціонуючу ЩЗ, тотальна тиреоїдектомія, імовірно, являє собою прийнятний варіант;

в) у пацієнтів, які мають негативні ефекти медикаментозної терапії.

Недавні дослідження показали, що тотальна тиреоїдектомія може бути проведена в пацієнтів з АмІТ, у тому числі з середньотяжкою дисфункцією лівого шлуночка, без серйозних ускладнень [35, 37, 53, 54]. Хоча відсутні контрольовані дослідження щодо оптимальної передопераційної підготовки до хірургічного втручання, включаючи глюкокортикоїди та β-блокатори, які можуть зменшити хірургічний ризик незалежно від типу АмІТ. Загалом відновлення еутиреозу перед операцією є рекомендованим, хоча контрольовані дослідження відсутні. Можливо проводити плазмаферез безпосередньо перед операцією.

Рекомендація 9. Ми рекомендуємо за гіперфункції ЩЗ методом вибору тиреоїдектомію або лікування радіоактивним йодом, як при інших формах спонтанного гіпертиреозу (1, ØØØO).

(Сильна рекомендація із середньою якістю доказів. — Прим. авторів.)

Рекомендація 10. Ми пропонуємо, щоб еутиреоз був відновлений перед тотальною тиреоїдектомією або лікуванням радіоактивним йодом, якщо радикальне лікування не є терміновим (2, ØØOO).

(Слабка рекомендація із низькою якістю доказів. Автори також вважають, що еутиреоз має бути відновлений обов’язково в максимально короткі терміни. Якщо термін обмежений і ліквідація тирео–токсикозу потрібна якнайшвидше, застосування 3–4 сеансів плазмаферезу зазвичай призводить до еутиреозу, при якому можливо здійснити тиреоїдектомію. — Прим. авторів.)

Рекомендація 11. Ми рекомендуємо не використовувати рекомбінантний ТТГ для стимуляції перед терапією радіоактивним йодом у пацієнтів з AмIT (1, ØООО).

(Слабка рекомендація з дуже низькою якістю доказів. — Прим. авторів.)

Чи можна відновити прийом аміодарону (якщо необхідно) для пацієнтів із попереднім АІТ?

Лише одне дослідження розглянуло проблему повторного введення аміодарону в пацієнтів з AмIT в анамнезі. У цьому ретроспективному дослідженні зі 172 пацієнтів з АмІТ (в анамнезі) 46 хворих потребували проведення другого курсу аміодарону після виведення препарату протягом двох років [55]. АмІТ повторився у 14 із 46 пацієнтів (30 %), у 12 із 46 (26 %) розвинувся АмІГ, а решта 20 пацієнтів залишалися в стані еутиреозу протягом середнього 6-річного моніторингу [55]. Більшість пацієнтів, які страждали від рецидивного АмІТ (11 з 14), були класифіковані як такі, що мають AмIT-1 [55]. Інші дані [56] повідомили про 9 % рецидиву АмІТ або розвитку гіпотиреозу після відновлення терапії аміодароном. Питання про те, що профілактична терапія антитиреоїдними препаратами або аблятивна терапія повинна бути надана до повторного введення аміодарону, не має відповіді через відсутність доказів.

Висновки

На відміну від лікування AмIГ, яке не викликає труднощів, AмIT є діагностичним та терапевтичним викликом. У більшості пацієнтів з АмІТ-2 (руйнівним тиреоїдитом) ефективним є лікування глюкокортикоїдами, і хворі можуть не потребувати відміни аміодарону. Лікування АмІТ-1 (та змішаних/невизначених форм) є набагато складнішим через опірність йодонаповненої ЩЗ до антитиреоїдних препаратів. З огляду на труднощі в диференціальній діагностиці між АмІТ-1 і змішаними/невизначеними формами часто використовується мультифармакологічний підхід, як правило, після його завершення необхідно радикальне лікування радіоактивним йодом чи хірургічне лікування (тотальна тиреоїдектомія), іноді і під час тиреотоксичної фази, особливо за наявності швидкого погіршення стану серця. Як відображено в рекомендаціях в табл. 4, докази щодо аміодарон-асоційованої дисфункції ЩЗ є дуже обмеженими, оскільки існує досить невелика кількість конт–рольованих досліджень. Для поліпшення лікування цих розладів необхідні великі, мультицентрові рандомізовані клінічні дослідження.

Прикінцеві зауваження авторів

У цій статті зроблена спроба проаналізувати основні положення останніх клінічних рекомендацій Європейської тиреоїдної асоціації щодо обстеження й лікування хворих з аміодарон-асоційованною патологією щитоподібної залози. Значущість цих рекомендацій складно переоцінити. По-перше, це, мабуть, перші рекомендації, де так детально аналізується саме аміодарон-асоційована патологія щитоподібної залози. По-друге, у рекомендаціях робиться спроба осмислити деякі нові методики, які не ввійшли до широкої клінічної практики. Так, аналізуючи рекомендації, ми не часто зустрінемо рівень доказовості «А», але тут, так би мовити, чим багаті, тим і раді — нам треба працювати, є ця доказовість або ні. Нарешті, треба розуміти, що клінічні рекомендації (не будемо називати їх «стандарти») створені для практичних лікарів і справедливо називаються англійською мовою guideline — guide («провідник», «керуючий») і line («лінія», «штрих», «вісь»). Отримуємо «лінія напрямку» або «спрямовуюча вісь». «Міжнародний ендокринологічний журнал» пропонує читачам взяти участь в обговоренні поданих клінічних рекомендацій. Можливо, ця дискусія ляже в основу вітчизняних рекомендацій Асоціації ендокринологів України.

Список литературы

1. Bogazzi F., Bartalena L., Martino E. Approach to the patient with amiodarone-induced thyrotoxicosis // J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 2529-2535.

2. Martino E., Bartalena L., Bogazzi F., Braverman L.E. The effects of amiodarone on the thyroid // Endocr Rev. 2001; 22: 240-254.

3. Tanda M.L., Piantanida E., Lai A., Liparulo L., Sassi L., Bogazzi F., Wiersinga W.M., Braverman L.E., Braverman L.E., Martino E., Bartalena L. Diagnosis and management of amiodarone-induced thyrotoxicosis: similarities and differences between North American and European thyroidologists // Clin Endocrinol (Oxf). 2008; 69: 812-818.

4. Raghavan R.P., Taylor P.N., Bhake R., Vaidya B., Martino E., Bartalena L., Dayan C.M., Bradley K. Amiodarone-induced thyrotoxicosis: an overview of UK management // Clin Endocrinol (Oxf). 2012; 77: 936-937.

5. Ahmed S., Van Gelder I.C., Wiesfeld A.C.P., Van Veldhuisen D.J., Links T.P. Determinants and outcome of amiodarone-associated thyroid dysfunction // Clin Endocrinol (Oxf). 2011; 75: 388-394.

6. Trip M.D., Wiersinga W., Plomp T.A. Incidence, predicta–bility, and pathogenesis of amiodarone-induced thyrotoxicosis and hypothyroidism // Am J Med. 1991; 91: 507-511.

7. Swiglo B.A., Murad M.H., Schunemann H.J., Kunz R., Vigersky R.A., Guyatt G.H., Montori V.M. A case for clarity, consistency and helpfulness: State-of-the-art clinical practice guidelines in endocrinology using the grading of recommendations, assessment, development, and evaluation system // J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 666-673.

8. Lambert M.J., Burger A.G., Galeazzi R.L., Engler D. Are selective increases in serum thyroxine (T4) due to iodinated inhibitors of T4 monodeiodination indicative of hyperthyroidism? // J Clin Endocrinol Metab. 1982; 55: 1058-1065.

9. Nademanee K., Singh B.N., Callahan B., Hendrickson J.A., Hershman J.M. Amiodarone, thyroid indexes, and altered thyroid function: long-term serial effects in patients with cardiac arrhythmias // Am J Cardiol. 1986; 58: 981-986.

10. Franklyn J.A., Davis J.R., Gammage M.D., Littler W.A., Ramsden D.B., Sheppard M.C. Amiodarone and thyroid hormone action // Clin Endocrinol (Oxf). 1985; 22: 257-264.

11. Yamazaki K., Mitsuhashi T., Yamada E., Yamada T., Kosaka S., Takano K., Obara T., Sato. Amiodarone reversibly decreases sodium-iodide symporter mRNA expression at therapeutic concentrations and induces antioxidant responses at supraphysiological concentrations in cultured human thyroid follicles // Thyroid. 2007; 17: 1189-1200.

12. Melmed S., Nademanee K., Reed A.W., Hendrickson J.A., Singh B.N., Hershman J.M. Hyperthyroxinemia with bradycardia and normal thyrotropin secretion after chronic amiodarone admi–nistration // J Clin Endocrinol Metab. 1981; 53: 997-1001.

13. Hershman J.M., Nademanee K., Sugawara M., Peka–ry A.E., Ross R., Singh B.N., DiStefano J.J. 3rd. Thyroxine and triiodothyronine kinetics in cardiac patients taking amiodarone // Acta Endocrinol (Copenh). 1986; 111: 193-199.

14. Amico J.A., Richardson V., Alpert B., Klein I. Clinical and chemical assessment of thyroid function during therapy with amiodarone // Arch Intern Med. 1984; 144: 487-490.

15. Unger J., Lambert M., Jonckheer M.H., Denayer P. Amio–darone and the thyroid: pharmacological, toxic and therapeutic effects // J Intern Med. 1993; 233: 435-443.

16. Wiersinga W.M., Trip M.D. Amiodarone and thyroid hormone metabolism // Postgrad Med J. 1986; 62: 909-914.

17. Batcher E.L., Tang X.C., Singh B.N., Singh S.N., Reda D.J., Hershman J.M. SAFE-T Investigators: Thyroid function abnormalities during amiodarone therapy for persistent atrial fibrillation // Am J Med. 2007; 120: 880-885.

18. Zhong B., Wang Y., Zhang G., Wang Z. Environmental iodine content, female sex and age are associated with new-onset amiodarone-induced hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis of adverse reactions of amiodarone on the thyroid // Cardiology. 2016; 134: 366-371.

19. Bogazzi F., Tomisti L., Bartalena L., Aghini-Lombardi F., Martino E. Amiodarone and the thyroid: a 2012 update // J Endocrinol Invest. 2012; 35: 340-348.

20. Harjai K., Licata A. Effects of Amiodarone on thyroid function // Ann Intern Med. 1997; 126: 63-73.

21. Stott D.J., Rodondi N., Kearney P.M., Ford I., Westendorp R.G.J., Mooijaart S.P., Sattar N., Aubert C.E., Aujesky D., Bauer D.C., Baumgartner C., Blum M.R., Browne J.P., Byrne S., Collet T.H., Dekkers O.M., den Elzen W.P.J., DuPuy R.S., Ellis G., Feller M., Floriani C., Hendry K., Hurley C., Jukema J.W., Kean S., Kelly M., Krebs D., Langhorne P., McCarthy G., McCarthy V., McConnachie A., McDade M., Messow M., O’Flynn A., O’Riordan D., Poortvliet R.K.E., Quinn T.J., Russell A., Sinnott C., Smit J.W.A., Van Dorland H.A., Walsh K.A., Walsh E.K., Watt T., Wilson R., Gussekloo J. TRUST Study Group: Thyroid hormone therapy for older adults with subclinical hypothyroidism // N Engl J Med. 2017; 376: 2534-2544.

22. Benjamens S., Dullaart R.P.F., Sluiter W.J., Rienstra M., van Gelder I.C., Links T.P. The clinical value of regular thyroid function tests during amiodarone treatment // Eur J Endocrinol. 2017; 177: 9-14.

23. Bartalena L., Bogazzi F., Braverman L.E., Martino E. Effects of amiodarone administration during pregnancy on neonatal thyroid function and subsequent neurodevelopment // J Endocrinol Invest. 2001; 24: 116-130.

24. Theodoraki A., Vanderpump M.P.J. Thyrotoxicosis associated with the use of amiodarone: the utility of ultrasound in patient management // Clin Endocrinol (Oxf). 2016; 84: 172-176.

25. Bogazzi F., Bartalena L., Dell’Unto E., Tomisti L., Rossi G., Pepe P., Tanda M.L., Grasso L., Macchia E., Aghini-Lombardi F., Pinchera A., Martino E. Proportion of type 1 and type 2 amiodarone-induced thyrotoxicosis has changed over a 27-year period in Italy // Clin Endocrinol (Oxf). 2007; 67: 533-537.

26. Balzano S., Sau F., Bartalena L., Ruscazio M., Balestrie–ri A., Cherchi A., Martino E. Diagnosis of amiodarone-iodine-induced thyrotoxicosis (AIIT) associated with severe nonthyroidal illness // J Endocrinol Invest. 1987; 10: 589-591.

27. Tomisti L., Urbani C., Rossi G., Latrofa F., Sardella C., Manetti L., Lupi I., Marcocci C., Bartalena L., Curzio O., Martino E., Bogazzi F. The presence of anti-thyroglobulin (TgAb) and/or anti-thyroperoxidase antibodies (TPOAb) does not exclude the diagnosis of type 2 amiodarone-induced thyrotoxicosis // J Endocrinol Invest. 2016; 39: 585-591.

28. Piga M., Cocco M.C., Serra A., Boi F., Loy M., Mariot–ti S. The usefulness of 99mTc-sestaMIBI thyroid scan in the differential diagnosis and management of amiodarone-induced thyrotoxicosis // Eur J Endocrinol. 2008; 159: 423-429.

29. Pattison D.A., Westcott J., Lichtenstein M., Toh H.B., Gunawardana D., Better N., Forehan S., Sivaratnam D. Quantitative assessment of thyroid-to-background ratio improves the interobserver reliability of technetium-99m sestamibi thyroid scintigraphy for investigation of amiodarone-induced thyrotoxicosis // Nucl Med Commun. 2015; 36: 356-362.

30. Loy M., Perra E., Melis A., Cianchetti M.E., Piga M., Serra A., Pinna G., Mariotti S. Color-flow Doppler sonography in the differential diagnosis and management of amiodarone-induced thyrotoxicosis // Acta Radiol. 2007; 48: 628-634.

31. Yiu K.H., Jim M.H., Siu C.W., Lee C.H., Yuen M., Mok M., Shea Y.F., Fan K., Tse H.F., Chow W.H. Amiodarone-induced thyrotoxicosis is a predictor of adverse cardiovascular outcome // J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 109-114.

32. O’Sullivan A.J., Lewis M., Diamond T. Amiodarone-induced thyrotoxicosis: left ventricular dysfunction is associated with increased mortality // Eur J Endocrinol. 2006; 154: 533-536.

33. Wang T.J., Evans J.C., Benjamin E.J., Levy D., LeRoy E.C., Vasan R.S. Natural history of asymptomatic left ventricular systolic dysfunction in the community // Circulation. 2003; 108: 977-982.

34. Tomisti L., Del Re M., Bartalena L., Tanda M.L., Pucci A., Pambianco M., Danesi R., Braverman L.E., Martino E., Bogazzi F. Effects of amiodarone, thyroid hormones and CYP2C9 and VKORC1 polymorphisms on warfarin metabolism: a review of the literature // Endocr Pract. 2013; 19: 1043-1049.

35. Tomisti L., Materazzi G., Bartalena L., Rossi G., Marchello A., Moretti M., De Napoli L., Mariotti R., Miccoli P., Martino E., Bogazzi F. Total thyroidectomy in patients with amiodarone-induced thyrotoxicosis and severe left ventricular systolic dysfunction // J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 3515-3521.

36. Pierret C., Tourtier J.P., Pons Y., Merat S., Duverger V., Perrier E. Total thyroidectomy for amiodarone-associated thyrotoxicosis: should surgery always be delayed for pre-operative medi–cal preparation? // J Laryngol Otol. 2012; 126: 701-705.

37. Kaderli R.M., Fahrner R., Christ E.R., Stettler C., Fuhrer J., Martinelli M., Vogt A., Seiler C.A. Total thyroidectomy for amiodarone-induced thyrotoxicosis in the hyperthyroid state // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2016; 124: 45-48.

38. Zhu L., Zainudin S.B., Kaushik M., Khor L.Y., Chng C.L. Plasma exchange in the treatment of thyroid storm se–condary to type II amiodarone-induced thyrotoxicosis // Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2016; 2016: 160039.

39. Eskes S.A., Endert E., Fliers E., Gerskus R.B., Dullaart R.P., Links T.P., Wiersinga W.M. Treatment of amiodarone-induced thyrotoxicosis type 2: a randomized clinical trial // J Clin Endocrinol Metab. 2012; 87: 499-506.

40. Uzan L., Guignat L., Meune C., Mouly S., Weber S., Bertagna X., Bertherat J., Thomopoulos P., Duboc D. Continuation of amiodarone therapy despite type II amiodarone-induced thyrotoxicosis // Drug Saf. 2006; 29: 231-236.

41. Sato K., Shiga T., Matsuda N., Onoda N., Takano K., Hagiara N., Kasanuki H. Mild and short recurrence of type II amiodarone-induced thyrotoxicosis in three patients receiving amiodarone continuously for more than 10 years // Endocrine J. 2006; 53: 531-538.

42. Bogazzi F., Bartalena L., Tomisti L., Rossi G., Brogioni S., Martino E. Continuation of amiodarone delays restoration of euthyroidism in patients with type 2 amiodarone-induced thyrotoxicosis treated with prednisone: a pilot study // J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 3374-3380.

43. Eskes S.A., Wiersinga W.M. Amiodarone and thyroid // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23: 735-751.

44. Jabrocka-Hybel A., Bednarczuk T., Bartalena L., Pach D., Ruchała M., Kamiński G., Kostecka-Matyja M., Huba–lewska-Dydejczyk A. Amiodarone and the thyroid // Endokrynol Pol. 2015; 66: 176-186.

45. Bogazzi F., Tomisti L., Rossi G., Dell’Unto E., Pepe P., Bartalena L., Martino E. Glucocorticoids are preferable to thionamides as first-line treatment for amiodarone-induced thyrotoxicosis due to destructive thyroiditis: a matched retrospective cohort study // J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 3757-3762.

46. Bogazzi F., Bartalena L., Cosci C., Brogioni S., Dell’Unto E., Grasso L., Aghini-Lombardi F., Rossi G., Pinche–ra A., Braverman L.E., Martino E. Treatment of type II amiodarone-induced thyrotoxicosis by either iopanoic acid or glucocorticoids: a prospective, randomized study // J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 1999-2002.

47. Dickstein G., Shechner C., Adawi F., Kaplan J., Baron E., Ish-Shalom S. Lithium treatment in amiodarone-induced thyrotoxicosis // Am J Med. 1997; 102: 454-458.

48. Han T.S., Williams G.R., Vanderpump M.P.J. Benzofuran derivatives and the thyroid // Clin Endocrinol (Oxf). 2009; 70: 2-13.

49. Bogazzi F., Bartalena L., Tomisti L., Rossi G., Tanda M.L., Dell’Unto E., Aghini-Lombardi F., Martino E. Glucocorticoid response in amiodarone-induced thyrotoxicosis resulting from destructive thyroiditis is predicted by thyroid volume and serum free thyroid hormone concentrations // J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 556-562.

50. Vanderpump M.P.J. Use of glucocorticoids in amioda–rone-induced thyrotoxicosis // Nat Rev Endocrinol. 2009; 5: 650-651.

51. Albino C.C., Paz-Filho G., Graf H. Recombinant human TSH as an adjuvant to radioiodine for the treatment of type 1 amio–darone-induced thyrotoxicosis (AIT) // Clin Endocrinol (Oxf). 2009; 70: 810-811.

52. Bogazzi F., Tomisti L., Ceccarelli C., Martino E. Recombinant human TSH as an adjuvant to radioiodine for the treatment of type 1 amiodarone-induced thyrotoxicosis: a cautionary note // Clin Endocrinol (Oxf). 2010; 72: 133-134.

53. Houghton S.G., Farley D.R., Brennan M.D., van Heerden J.A., Thompson G.B., Grant C.S. Surgical management of amiodarone-associated thyrotoxicosis: Mayo Clinic experien–ce // World J Surg. 2004; 28: 1083-1087.

54. Gough J., Gough I.R. Total thyroidectomy for amiodarone-associated thyrotoxicosis in patients with severe cardiac di–sease // World J Surg. 2006; 30: 1957-1961.

55. Maqdasy S., Batisse-Lignier M., Auclair C., Desbiez F., Citron B., Thieblot P., Roche B., Lusson J.R., Tauveron I. Amiodarone-induced thyrotoxicosis recurrence after amiodarone reintroduction // Am J Cardiol. 2016; 117: 1112-1116.

56. Ryan L.E., Braverman L.E., Cooper D.S., Ladenson P.W., Kloos R.T. Can amiodarone be restarted after amiodarone-induced thyrotoxicosis? // Thyroid. 2004; 14: 149-153.