Мобильная версия

Журнал «Здоровье ребенка» Том 13, №3, 2018

Медикаментозное управление окислительно-восстановительным состоянием организма при заболеваниях органов дыхания (часть 2)

Авторы: Абатуров А.Е.(1), Волосовец А.П.(2), Борисова Т.П.(1)
(1) — ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», г. Днепр, Украина
(2) — Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев, Украина

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

В огляді літератури наведено сучасні дані щодо активаторів фактора транскрипції NFE2L2 та міметиків антиоксидантних ферментів. Показано їх дію на окислювально-відновний статус організму при захворюваннях органів дихання.

В обзоре литературы представлены современные данные об активаторах фактора транскрипции NFE2L2 и миметиках антиоксидантных ферментов. Показано их действие на окислительно-восстановительный статус организма при заболеваниях органов дыхания.

The review of the literature presents modern data on the activators of the transcription factor NFE2L2 and mimetics of antioxidant enzymes. Their effect on the oxidation-reduction state in diseases of the respiratory system is shown.

Ключевые слова

захворювання органів дихання; антиоксидантна система; медикаментозне управління

заболевания органов дыхания; антиоксидантная система; медикаментозное управление

diseases of the respiratory system; antioxidant system; drug management

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0551.13.3.2018.132918

Введение

В предыдущей публикации представлены современные данные о группе антиоксидантных лекарственных средств — ингибиторах активности NOX [1]. Продолжая тему медикаментозного управления окислительно-восстановительным состоянием организма при заболеваниях органов дыхания, необходимо подчеркнуть, что ключевыми фармакологическими мишенями антиоксидантной терапии считают нуклеарный фактор транскрипции NFE2L2 (nuclear factor, erythroid 2 like 2) и антиоксидантные ферменты. Активаторы NFE2L2 и миметики антиоксидантных ферментов представляют собой лекарственные средства — варианты новых направлений антиоксидантной терапии.

Активаторы фактора транскрипции NFE2L2

Фактор транскрипции NFE2L2, экспрессируемый преимущественно в эпителиоцитах и альвеолярных макрофагах, активируя антиоксидантный ответ и гены, участвующие цитопротекции, играет важнейшую роль в защите ткани легкого при воздействии как экологических неблагоприятных, так и эндогенных патогенетически значимых факторов. В экспериментальных работах на животных и клинических исследованиях было показано, что активация фактора транскрипции NFE2L2 препятствует развитию оксидантного стресса и процесса воспаления. Установлено несколько веществ растительного происхождения, которые оказывают мощный индуцирующий эффект на активность фактора транскрипции NFE2L2 (табл. 1) [8].

Сульфорафан уже находится во II фазе клинических исследований при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), организованных американским Национальным институтом здоровья. Однако сульфорафан не является идеальным активатором NFE2L2, так как в малых дозах он недостаточно эффективен, а в больших дозах небезопасен [6].

Christopher J. Harvey и соавт. [14] показали, что индукция активности фактора транскрипции NFE2L2 сульфорафаном способствует не только снижению активности оксидантного стресса, но и увеличению макрофагального фагоцитоза и ускорению эрадикации Haemophilus influenza и Pseudomonas aeruginosa у больных ХОБЛ.

Наиболее терапевтически перспективными синтетическими индукторами фактора транскрипции NFE2L2 являются тритерпеновые производные олеаноловой кислоты (CDDO) — CDDO-имидазолид (CDDO-Im), CDDO-этиламид (CDDO-EA), CDDO-трифлюороэтиламид (CDDO-TFEA) и др. [9, 13]. В настоящее время синтезировано несколько сотен производных CDDO, в лабораторных условиях было показано, что они: 1) при низких наномолярных концентрациях ингибируют развитие оксидантного стресса и воспаления; 2) индуцируют дифференцировку клеток; 3) подавляют пролиферацию клеток; 4) при высокой микромолярной концентрации вызывают апоптоз клеток [9].

Фармакологическая активация фактора транскрипции NFE2L2 сопровождается снижением степени активности LPS-индуцированного воспаления и достоверно увеличивает выживаемость экспериментальных животных. Shyam Biswal и соавт. [3] считают, что новые лекарственные средства, индуцирующие NFE2L2, которые будут разработаны в ближайшее время, станут важнейшим терапевтическим инструментом лечения хронических воспалительных заболеваний органов дыхания. Фармацевтические компании уже активно участвуют в разработке новых индукторов фактора транскрипции NFE2L2. Так, в декабре 2011 года Abbott Laboratories (штат Иллинойс, США) согласилась выплатить 400 млн долларов США фирме Reata Pharmaceuticals, основанной в городе Ирвинг, штат Техас, за лицензию второго поколения активаторов NFE2L2. Исполнительный вице-президент Abbott Laboratories Томас Фрейман сообщил инвесторам в январе 2012 года, что клинические исследования первого из этих активаторов начнутся в конце 2013 года. Также в производстве активаторов NFE2L2 проявляют заинтересованность фирмы Glaxo Smith Kline, Pfizer и Novartis. Однако, несмотря на огромный терапевтический потенциал активаторов NFE2L2 при лечении больных ХОБЛ, у данных препаратов очень низкий профиль безопасности. Это связано с тем, что при физиологических условиях фактор транскрипции NFE2L2 быстро подвергается протеасомной деградации, а свою активность проявляет только в условиях оксидантного стресса. Поэтому использование индукторов NFE2L2 может привести к нарушению физиологически необходимых окислительно-восстановительных реакций в клетках. Также представлены данные о том, что активаторы NFE2L2 способствуют развитию неопластических процессов [6]. Клинические исследования должны определить уровень эффективности и безопасности активаторов NFE2L2 при лечении больных с хроническими заболеваниями органов дыхания [3, 6].

Миметики антиоксидантных ферментов

В настоящее время разработаны миметики SOD, каталазы и глутатионпероксидазы.

Применение препаратов естественных SOD, несмотря на показанную в эксперименте их высокую терапевтическую эффективность, затруднено из-за множества их фармакологических недостатков. Так, молекулы естественных SOD характеризуются выраженной нестабильностью и иммуногенностью. Препараты данной группы не способны преодолевать гематоэнцефалический барьер, не проникают во внутриклеточное пространство. Миметики SOD являются содержащими ион марганца непептидными молекулами, которые обладают каталитическими свойствами естественных ферментов SOD. Они с высокой скоростью нейтрализуют супероксид анион радикал. Среди миметиков SOD различают три класса: макроциклические лиганды на основе марганца (M40401, M40403, M40419 и SC-55858), марганец-металлопорфирины (AEOL-10113 и AEOL-10150) и ароматические соединения Salens — комплексы, содержащие замещенный этилен-диамин (EUK-134, EUK-178, EUK-189) (рис. 1) [10, 11].

Макроциклические лиганды на основе марганца являются селективными нейтрализаторами супер–оксида анион-радикала и, в отличие от миметиков SOD других групп, не взаимодействуют с такими активными кислород-, азотсодержащими метаболитами, как NO, OONO^–, H2O2. Марганецсодержащие металлопорфирины и ароматические соединения Salens обладают как дисмутазной, так и каталазной каталитической активностью. Ингибирование супероксида анион-радикала предотвращает рекрутирование нейтрофилов в регионы воспаления и подавляет продукцию провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β и IL-6). Показано, что применение миметиков SOD открывает новые возможности лечения больных с бронхиальной астмой и ХОБЛ [4, 5, 10].

Различают три группы миметиков глутатионпероксидазы: циклические амиды, имеющие селенил Se-N связи; диселенидные и дителлуридные соединения; селеносодержащие пептиды [2].

Наиболее изученным миметиком глутатионпероксидазы из группы циклических амидов является эбселен — 2-фенил-1,2-бензисоселеназол-3(2H)-он (PZ51 или DR3305), обладающий пероксидазной активностью (рис. 2).

Эбселен инактивирует супероксид анион-радикал, пероксинитрит, гидроперекиси липидов и фосфолипидов, ингибирует iNOS, липоксигеназу, предотвращает активацию факторов транскрипции NF-κB, AP-1. Кроме того, эбселен имитирует функцию всех селензависимых GPX, в связи с чем он потенциально может быть использован при лечении различных заболеваний, патогенез которых сопряжен с развитием оксидативного стресса. Эбселен назначается перорально и хорошо переносится как животными, так и людьми. Аналог эбселена BXT-51072 обладает более высокой пероксидазной активностью. В настоящее время эбселен проходит клинические исследования эффективности при лечении пациентов с ХОБЛ [2, 7, 10].

Разрабатываются миметические лекарственные средства на основе диселенидных и дителлуридных соединений, которые отличаются значительно более высокой GPX-подобной активностью, чем эбселен. Так, диселенид — 2,2'-деселено-бис-β-циклодекстрин (2-SECD) — инактивирует H₂O₂ и гидроперекиси, используя в качестве кофактора GSH. Однако до настоящего времени не установлено, могут ли эти соединения использоваться при заболеваниях человека [4, 12].

Большинство протеинов и пептидов, содержащих цистеиновые остатки, могут быть легко модифицированы для образования связи с ионом селена. Включение в их структуру иона селена придает им пероксидазную активность. Например, селен-субтилизин обладает GPX-подобной активностью. Также в целях повышения селективности к GSH используют селенсодержащие моноклональные антитела (Se-4A4 и Se-scFv2F3) с GPX-подобной активностью. Данные об их действии в биологических объектах представлены в единичных работах [4].

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

Список литературы

1. Абатуров А.Е. Медикаментозное управление окислительно-восстановительным состоянием организма при заболеваниях органов дыхания (часть 1) / А.Е. Абатуров, А.П. Волосовец, Т.П. Борисова // Здоровье ребенка. — 2018. — № 1(13). — С. 232-240.

2. Bhabak K.P. Functional mimics of glutathione peroxidase: bioinspired synthetic antioxidants / K.P. Bhabak, G. Mugesh // Acc. Chem. Res. — 2010. — Vol. 43, № 11. — P. 1408-1419. — doi: 10.1021/ar100059g. Epub 2010 Aug 6.

3. Biswal S. Experimental therapeutics of Nrf2 as a target for prevention of bacterial exacerbations in COPD / S. Biswal, R.K. Thimmulappa, C.J. Harvey // Proc. Am. Thorac. Soc. — 2012. — Vol. 9, № 2. — P. 47-51. — doi: 10.1513/pats.201201-009MS.

4. Day B.J. Catalase and glutathione peroxidase mimics // Biochem. Pharmacol. — 2009. — Vol. 77, № 3. — P. 285-296. — doi: 10.1016/j.bcp.2008.09.029. Epub 2008 Oct 1.

5. Esposito E. Role of nitroso radicals as drug targets in circulatory shock / E. Esposito, S. Cuzzocrea // Br. J. Pharmacol. — 2009. — Vol. 157, № 4. — P. 494-508. — doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00255.x.

6. Garber K. Biochemistry: A radical treatment // Nature. — 2012. — Vol. 489, № 7417. — P. S4-6. — doi: 10.1038/489S4a.

7. Lubos E. Glutathione peroxidase-1 in health and disease: from molecular mechanisms to therapeutic opportunities / E. Lubos, J. Loscalzo, D.E. Handy // Antioxid. Redox Signal. — 2011. — Vol. 15, № 7. — P. 1957-1997. — doi: 10.1089/ars.2010.3586. Epub 2011 Apr 10.

8. Lushchak V.I. Glutathione homeostasis and functions: potential targets for medical interventions // J. Amino Acids. — 2012. — Vol. 2012. — doi: 10.1155/2012/736837. Epub 2012 Feb 28.

9. New synthetic triterpenoids: potent agents for prevention and treatment of tissue injury caused by inflammatory and oxidative stress / M.B. Sporn, K.T. Liby, M.M. Yore et al. // J. Nat. Prod. — 2011. — Vol. 74, № 3. — P. 537-545. — doi: 10.1021/np100826q. Epub 2011 Feb 10.

10. Rahman I. Antioxidant therapeutic advances in COPD // Ther. Adv. Respir. Dis. — 2008. — Vol. 2, № 6. — P. 351-374. — doi: 10.1177/1753465808098224.

11. Rahman I. Antioxidant pharmacological therapies for COPD / I. Rahman, W. Macnee // Curr. Opin. Pharmacol. — 2012. — Vol. 12, № 3. — P. 256-265. — doi: 10.1016/j.coph.2012.01.015. Epub 2012 Feb 18.

12. Seleno-cyclodextrin sensitises human breast cancer cells to TRAIL-induced apoptosis through DR5 induction and NF-κB suppression / T. Lin, Z. Ding, N. Li. et al. // Eur. J. Cancer. — 2011. — Vol. 47, № 12. — P. 1890-1907. — doi: 10.1016/j.ejca.2011.04.004. Epub 2011 May 10.

13. Synthetic triterpenoids attenuate cytotoxic retinal injury: cross-talk between Nrf2 and PI3K/AKT signaling through inhibition of the lipid phosphatase PTEN / I. Pitha-Rowe, K. Liby, D. Royce, M. Sporn // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2009. — Vol. 50, № 1. — P. 5339-5347. — doi: 10.1167/iovs.09-3648. Epub 2009 Jun 3.

14. Targeting Nrf2 signaling improves bacterial clearance by alveolar macrophages in patients with COPD and in a mouse mo–del / C.J. Harvey, R.K. Thimmulappa et al. // Sci. Transl. Med. — 2011. — Vol. 3, № 78. — doi: 10.1126/scitranslmed.3002042.