Международный эндокринологический журнал Том 14, №2, 2018

Диагностика гипофизарного синдрома Кушинга (ГСК) лишь на первый взгляд не представляет трудностей. Среди практикующих врачей бытует мнение, что при наличии классического симптома хронической гиперкортизолемии в виде багровых стрий на коже конечностей и туловища можно свое–временно и быстро поставить диагноз ГСК. 

Однако часто под ГСК врачи общей практики подразумевают пубертатный диспитуитаризм, который также сопровождается классическими симптомами ГСК. Мы представляем анализ четырех впервые выявленных и подтвержденных случаев ГСК. 

Случай 1. В эндокринологическое отделение Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины (УНПЦЭХ, ТЭОиТ) в феврале 2017 года поступила пациентка А., 37 лет, с жалобами на головную боль, резкую утомляемость, одышку при физической нагрузке, повышение артериального давления (АД), увеличение массы тела на 10 кг за последние несколько лет, похудение рук и ног, периодический зуд кожи, потемнение цвета лица, нарушение менструального цикла (по типу олиго- и опсоменореи), выпадение волос на голове, избыточный рост волос на лице и внутренней поверхности бедер, боль в голеностопных суставах, судороги в нижних конечностях перед сном. Аnamnesis morbi: увеличение массы тела началось 3 года назад, позже появилось изменение цвета лица. В ноябре 2013 года произошел спонтанный (при ходьбе) перелом плюсневых костей справа, а в июне 2014 года — спонтанный перелом плюсневых костей слева. Лечение: иммобилизация, препараты кальция с витамином D₃. Объективные данные. При осмотре состояние больной средней степени тяжести. Отмечаются депрессия, молчаливость. Больная гиперстенического телосложения, ИМТ — 28,1 кг/м², окружность живота — 118 см, окружность бедер — 111 см. Кожные покровы повышенной сухости, местами красно-синюшного цвета (особенно лицо), с подчеркнутостью сосудов и с очагами гиперпигментации (рис. 1), в области подмышечных впадин отмечаются легко-розовые тонкие стрии и шелушение. На лице — усиленный рост пушковых волос. Единичные акне. Отложение жира преимущественно на животе и спине в виде «горба буйвола» (рис. 2). Язык обложен белым налетом. АД — 152/112 мм рт.ст. Пульс — 88 в мин, границы сердца не смещены. Тоны сердца приглушенные, акцент второго тона над аортой. Живот слегка вздутый. Печень увеличена — +2 см. Периферических отеков нет. Стул учащенный, до 2–3 раз в сутки, мочеиспускание свободное. Основные результаты обследования. УЗИ: печень увеличена на 2 см за счет обеих долей. Ткань гиперэхогенна за счет жировой инфильтрации ткани. МРТ: картина кистовидного объемного образования аденогипофиза с инфраретролатероселлярным ростом (рис. 3). Мультиспиральная компьютерная томо–графия (МСКТ) с пероральным контрастом: признаки выраженных гиперпластических процессов в обоих надпочечниках, гепатомегалия. Денситометрия (DXA): минеральная плотность костной ткани общая — 1,253 г/см² (норма), L1–L4 — 1,223 г/см² (норма), LF — 0,968 г/см² (норма), RF — 0,924 г/см² (норма). Окулист: глубокие среды прозрачны, диск зрительного нерва бледно-розовый, четкий, сосуды сужены. Дерматолог: диффузные изменения кожи. Невропатолог: цереброастенический синдром. Вестибулопатия. Цервикоторакалгия. Кифоз, сколиоз позвоночника. Начальная периферическая сенсорная полинейропатия. Кардиолог: артериальная гипертензия, I ст., стадия ІІ (гипертрофия миокарда левого желудочка), риск высокий, сердечная недостаточность І ст. с сохраненной систолической функцией левого желудочка. Нейрохирург: болезнь Иценко — Кушинга, инвазивная аденома гипофиза. Рекомендовано оперативное эндоскопическое трансназальное удаление опухоли. Общий анализ крови: лейк. — 7,7 Г/л, нейтр. — 75 %, мон. — 9,0 %, лимф. — 17,1 %, эоз. — 1,3 %, баз. — 0,9 %. Скорость оседания эритроцитов — 22 мм/ч. Глюкоза венозной крови — 5,59 ммоль/л, натрий — 138 ммоль/л, калий — 4,66 ммоль/л, кальций ионизированный — 1,18 ммоль/л, кальций общий — 2,54 ммоль/л (норма — 2,15–2,5), коэффициент атерогенности — 5,53 (норма — до 3,0). Гормональное обследование: кортизол крови — 27,16 мкг/дл (6,2–19,4) от 25.01.2017, 38,1 мкг/дл от 08.12.2016, после ночной дексаметазоновой пробы — 19,8 мкг/дл; кортизол слюны — 3,4 нг/мл (0,2–4,4) от 23.12.2016, свободный кортизол в суточной моче — 719,7 мкг/24 ч (50–190); адренокортикотропный гормон (АКТГ) — 70,924 пг/мл (7–63) от 25.01.2017, 33 пг/мл (6–58) от 09.02.2017, после дексаметазоновой пробы (1 мг на ночь) — 28 пг/мл; пролактин — 26,5 нг/мл (1,8–20,3); тиреотропный гормон (ТТГ) — 1,81 мкМЕ/мл (0,27–4,2) от 08.12.2016. Рекомендации: оперативное лечение у нейрохирурга.

 

Случай 2. В поликлиническое отделение УНПЦЭХ ТЭОиТ в октябре 2017 года обратилась пациентка Б., 49 лет, с жалобами на значительную слабость и утомляемость, периодические отеки конечностей (правая кисть, левая голень), округлость лица, похудение конечностей, повышение АД, нарушение менструального цикла (аменорея), увеличение массы тела, красные полосы на коже живота. В анамнезе — компрессионный перелом позвонка в грудном отделе позвоночника (2011 год). Основные результаты амбулаторного обследования: общий анализ крови: нейтр. — 11,39 Г/л, мон. — 5,8 %, лимф. — 7,3 %, эоз. — 0 %, баз. — 0,3 %. Глюкоза (венозная кровь) натощак — 4,5 ммоль/л, средний уровень глюкозы — 5,6 ммоль/л, гликированный гемоглобин — 5,6 % (норма); натрий — 144 ммоль/л; калий — 3,48; 4,05 ммоль/л; кальций ионизированный — 1,25 ммоль/л (1,09–1,35); 1,10 ммоль/л (1,13–1,32); фосфор крови — 1,1 ммоль/л (0,78–1,65); 0,55 ммоль/л (0,81–1,45); витамин D₃ общий (25(ОН)D) — 6,2 нг/мл. Гормональное обследование: АКТГ — 67,0 пг/мл (5–46), 126,0 пг/мл (6–58), 124,0 пг/мл (5–46); свободный кортизол в суточной моче — 1452,7 мкг/24 ч (58–403); кортизол венозной крови (7:00–10:00) — 48,3 (5–25), 74,65 мкг/дл (6,2–19,4); кортизол слюны — 29,91, > 30 нг/мл (0,2–4,4); ТТГ — 1,145 (0,4–4,0), 0,75 мкМЕ/мл (0,35–4,94); ДГЭАС — 633,0; > 1000 мкг/дл (35–430); паратгормон — 339,1 пг/мл (15–65) от 08.10.2017. МРТ с контрастированием: в задней половине гипофиза, больше слева у дна турецкого седла, признаки микроаденомы (0,7 × 0,9 × 0,36 см). Пациентка направлена к нейрохирургу. Рекомендации: кетоконазол 200–1000 мг/сут внутрь и/или пасиреотид подкожно (600–900 мкг 2 раза в день) под контролем кортизола крови и суточной экскреции его с мочой до операции. 

Случай 3. В поликлинику УНПЦЭХ ТЭОиТ в июле 2014 года обратилась пациентка Ч., 18 лет, с жалобами на повышение АД до 170/135 мм рт.ст., увеличение массы тела на более чем 10 кг, избыточный рост волос на лице, туловище, покраснение лица, красные полосы на передней и боковой поверхности живота. Жалобы появились 2 года назад. Основные результаты обследования: натрий — 144 ммоль/л; калий — 3,48, 4,3 ммоль/л; кальций общий — 2,42 ммоль/л (2,18–2,60). Гормональное обследование (2017 год): АКТГ — 70,0 пг/мл (6–58); свободный кортизол в суточной моче — 894,0 мкг/24 час (28,5–213,7); кортизол венозной крови (7:00–9:00) — 25,4 мкг/дл (4,3–22,4); пролактин — 12,0 нг/мл (2,8–29,2), мономерный пролактин — 11,4 нг/мл (2,8–20,4); суточная экскреция 17-оксикортикостероидов (сумм.) — 25,24 мкмоль/сут (6–21), 17-кетостероидов (сумм.) — 42,87 мкмоль/сут (17–62), 11-оксикетостероидов — 1 мкмоль/сут (0,18–0,83), адреналин — 24,82 нмоль/сут (11–76), ванилилминдальная кислота — 34,7 мкмоль/сут (8–50). МРТ гипофиза с контрастированием: парамедианно справа изогипоинтенсивный очаг с нечеткими контурами размером 2 × 4 мм, накопление контраста в ткани гипофиза неравномерное. УЗИ и КТ надпочечников (с контрастом) без патологических изменений. Рекомендации: кетоконазол 600 мг/сут внутрь до оперативного нейрохирургического вмешательства.

Случай 4. В поликлиническое отделение УНПЦЭХ ТЭОиТ в сентябре 2015 года обратилась пациентка Б., 36 лет, с жалобами на повышение АД, увеличение массы тела (индекс массы тела — 32,5 кг/м2), нарушение менструального цикла (по типу олиго- и опсоменореи), высыпания на коже, диффузное выпадение волос на голове, слабость, приливы, чувство жара, гипергликемию (до 7,8 ммоль/л). Основные результаты обследования: глюкоза (венозная кровь натощак) — 8,59 ммоль/л, инсулин иммунореактивный — 20 мкЕд/мл (2,6–24,9), индекс НОМА — 7,63 (до 3,0), гликированный гемоглобин — 6,52 % (4,8–5,9). Коэффициент атерогенности — 3,54. Гормональное обследование: АКТГ — 60,8 пг/мл (7,0–63,0); кортизол сыворотки крови (7:00–10:00) — 23,93 мкг/дл (6,2–19,4); свободный кортизол в суточной моче — 240,49, 263,7 мкг/24 ч (50–190); укороченный дексаметазоновый тест (8 мг/сут): кортизол сыворотки крови — 1,63 мкг/дл, свободный кортизол в суточной моче — 94,61 мкг/24 ч. По данным МРТ в левой половине аденогипофиза визуализируется участок округлой формы (гипоинтенсивный) размером 4 мм. Надпочечники не изменены. Рекомендации: денситометрия, кетоконазол 600–1200 мг/сут внутрь до оперативного нейрохирургического вмешательства. С декабря 2015 года по январь 2017 года больная прошла курс традиционной паллиативной лучевой терапии (42 Гр, ЛУ Clinac 2100), через две недели после этого уровень АКТГ уменьшился до 13,3 пг/мл (норма — до 46). Пациентка продолжает прием кетоконазола внутрь в дозе 600 мг/сут. Рекомендации: консультация нейрохирурга, МРТ гипофиза и суточная экскреция кортизола с мочой в динамике.

В представленных случаях всем женщинам был установлен диагноз: кортикотропиномы (микро–аденомы, кистоаденомы) гипофиза (ГСК) средней либо среднетяжелой степени тяжести с осложнениями в виде артериальной гипертензии, гормонально-метаболического ожирения, сахарного диабета, алопеции, гирсутного синдрома, остеопороза или дисменореи. 

В первом случае диагноз ГСК подтвержден как клиническими признаками, так и данными МРТ (микроаденома), МСКТ (гиперплазия обоих надпочечников), лабораторными данными (прежде всего увеличение суточной экскреции кортизола с мочой и повышение уровня АКТГ крови, отсутствие супрессии АКТГ после малой дексаметазоновой пробы). Особенностью случая является манифестация заболевания в виде двух спонтанных переломов костей стопы, несмотря на последующие нормальные показатели DXA, отсутствие классических стрий на туловище и бедрах, гипокалиемии на фоне нормогликемии, сохраненного циркадного ритма секреции кортизола. Результаты оперативного вмешательства или другого метода лечения неизвестны.

Во втором случае диагноз ГСК в условиях поликлиники был установлен на основании как клинических признаков гиперкортицизма, так и данных МРТ (микроаденома), клинико-лабораторных данных (увеличение суточной экскреции кортизола с мочой и повышение уровня АКТГ в крови). Особенностями данного случая являются первая, по-видимому, манифестация заболевания в виде компрессионного перелома позвоночника (хотя он и не характерен для ранних сроков заболевания), нормогликемия, сохраненный циркадный ритм секреции кортизола, выраженная гиперандрогения надпочечникового генеза, вторичный гиперпаратиреоз и витамин-D₃-дефицитное состояние, отсутствие эозинофилов в периферической крови. Дальнейшие результаты лечения неизвестны. 

Особенностью третьего случая ГСК является раннее начало (по-видимому, в 16 лет), поэтому в данном случае было необходимо тщательно исследовать надпочечники для исключения надпочечникового синдрома Кушинга (кортикостерома, адренокортикальная карцинома). Здесь отсутствовали компрессионные переломы в анамнезе, клинически значимые нарушения менструального цикла, гипокалиемия, нарушения минерального и углеводного обмена. Дальнейшие результаты лечения неизвестны.

Особенность четвертого случая ГСК состоит в том, что у пациентки развился сахарный диабет, отсутствовали переломы в анамнезе и классические стрии на коже туловища и бедер. Больная по неизвестной причине предпочла операции лучевую терапию. Дальнейшие результаты лечения пока неизвестны.

В неопубликованном собственном случае лечения АКТГ-продуцирующей микроаденомы гипофиза гамма-ножом у молодого человека с небольшими (начальными) проявлениями гиперкортицизма ремиссия заболевания наступила лишь спустя 18 месяцев от сеанса гамма-терапии, и при этом пациент был вынужден принимать после лучевой терапии кетоконазол в среднетерапевтических дозировках. Также нами наблюдался мужчина с ГСК после трансназальной аденомэктомии с prolongatio morbi, которому была рекомендована послеоперационная лучевая и медикаментозная терапия.

При резко выраженном спектре внешних проявлений с клинической точки зрения синдром Кушинга является очевидным. Хочется отметить, что у больных с ГСК, как правило, аденомы гипофиза не успевают увеличиваться до больших размеров из-за раннего появления характерной клинической симптоматики и относительно быстрого подтверждения диагноза с помощью МРТ и лабораторного скрининга, что предопределяет нейрохирургическое лечение в качестве основного метода терапии  как у взрослых, так и у детей, на что указывают последние рекомендации Эндокринологического общества (Endocrine Society Clinical Practice Guideline) 2015 года. 

Методом хирургического лечения ГСК является трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия. Адреналэктомия, к счастью, канула в лету в качестве метода лечения АКТГ-продуцирующей аденомы гипофиза, представляет сейчас исторический интерес и применяется при неверифицированных эктопических нейроэндокринных АКТГ-продуцирующих опухолях для сохранения жизни больного и быстрого нивелирования жизнеугрожающих осложнений гиперкортицизма.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.