Резюме
У статті надані сучасні уявлення про етіологію, спадкову схильність, імунопатогенез ювенільного ревматоїдного артриту (ЮРА), одного з найбільш поширених і найбільш інвалідизуючих ревматичних захворювань, що зустрічаються у дітей. Етіологія захворювання в теперішній час остаточно не розшифрована, є лише ряд більш-менш обґрунтованих гіпотез. Привертають увагу персистуючі віруси. Артротропні персистуючі віруси — віруси Коксакі, Епштейна — Барр, цитомегаловірус, парвовіруси, віруси герпесу, що мають тропізм до тканин суглобів, здатні тривалий час в них персистувати і викликати імунне запалення на тлі імунологічних дефектів. Також є дані про зв’язок ЮРА з інфекцією, викликаною Mycoplasma pneumoniaе і Chlamydоphila pneumoniaе. У виникненні і розвитку ЮРА відіграють роль генетична схильність і особливості імунної системи. Є відомості про асоціацію генів гістосумісності HLA з ЮРА в цілому і з окремими варіантами захворювання. HLA А2, DR5, DR8 є маркерами олігоартриту в дівчаток, що мають увеїт, серопозитивних за антинуклеарним фактором. HLA В27 — маркер ризику розвитку ЮРА у хлопчиків з олігоартритом або обмеженим поліартритом, з ураженням переважно суглобів нижніх кінцівок, з наявністю ентезопатій у шкільному або підлітковому віці. HLA DR4, DR5, DRВ1-04 є маркерами ЮРА у дівчаток з ураженням дрібних симетричних суглобів кистей, серопозитивних за ревматоїдним фактором, з початком захворювання в старшому шкільному віці. Основу патогенезу ЮРА складають дефекти Т- і В-клітинних імунних реакцій, що призводять до гіперпродукції прозапальних цитокінів. Гіперпродукція прозапальних цитокінів лежить в основі пошкодження синовіальної оболонки суглоба, хряща, а також в основі розвитку системних проявів хвороби. Серед великої кількості прозапальних цитокінів у розвитку захворювання доведена важлива роль окремих цитокінів, а саме фактора некрозу пухлини a (ФНП-a), інтерлейкінів — ІЛ-6, ІЛ-1β. ФНП-a призводить до розвитку хронічного запалення, деструкції хряща й кістки. ІЛ-6 належить виняткова роль у генезі ЮРА із системним початком. Із його гіперпродукцією пов’язують такі позасуглобові прояви хвороби, як лихоманка, гіпохромна анемія, тромбоцитоз. ІЛ-6 стимулює продукцію гепатоцитами гострофазових білків, відіграє важливу роль у розвитку низки ускладнень, таких як остеопороз і амілоїдоз. Стан цитокінової мережі при різних варіантах ЮРА до кінця не вивчено. Деякі автори вказують на максимальне підвищення ІЛ-6 та ІЛ-1 при ЮРА із системним початком. Значне підвищення ФНП-α виявлено у пацієнтів із поліартикулярним варіантом ЮРА, особливо з високими значеннями ревматоїдного фактору. Рівень прозапальних цитокінів корелює з активністю запалення і відображає тяжкість захворювання, визначає подальший прогноз. У розвитку ревматичних захворювань у дітей істотну роль відіграє не абсолютна кількість утворення тих чи інших цитокінів, а дисбаланс про- та протизапальних цитокінів. Цей дисбаланс може виникнути під дією шкідливого чинника: бактеріальної або вірусної інфекції, переохолодження, інсоляції, профілактичних щеплень, травми суглобів, несприятливих екологічних чинників, хронічних психоемоційних стресів. Але в більшості дітей після ліквідації дії шкідливого чинника відновлюється нормальне співвідношення цитокінів, а в дітей із генетичною схильністю дисбаланс зберігається, що призводить до розвит-ку ревматичної патології.
В статье даны современные представления об этиологии, наследственной предрасположенности, иммунопатогенезе ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА), одного из наиболее частых и самых инвалидизирующих ревматических заболеваний, встречающихся у детей. Этиология заболевания в настоящее время окончательно не расшифрована, существует лишь ряд более или менее обоснованных гипотез. Среди предрасполагающих факторов важную роль отводят персистирующим вирусам. Артротропные персистирующие вирусы — вирусы Коксаки, Эпштейна — Барр, цитомегаловирус, вирусы герпеса, парвовирусы, обладающие тропизмом к тканям суставов, способны длительно в них персистировать и вызывать иммунное воспаление на фоне иммунологических дефектов. Также имеются данные о связи ЮРА с инфекцией, вызванной Mycoplasma pneumoniaе и Chlamydоphila pneumoniaе. В возникновении и развитии ЮРА играет роль генетическая предрасположенность и особенности иммунной системы. Имеются сведения об ассоциации генов гистосовместимости HLA с ЮРА в целом и с отдельными вариантами заболевания. HLA А2, DR5, DR8 являются маркерами олигоартрита у девочек, имеющих увеит, с серопозитивностью по антинуклеарному фактору. HLA В27 — маркер риска развития ЮРА у мальчиков с олигоартритом или ограниченным полиартритом, с преимущественным поражением суставов нижних конечностей, с наличием энтезопатий в школьном или подростковом возрасте. HLA DR4, DR5, DRВ1-04 являются маркерами ЮРА у девочек с поражением мелких симметричных суставов кистей, серопозитивных по ревматоидному фактору, с дебютом заболевания в старшем школьном возрасте. Основу патогенеза ЮРА составляют дефекты Т- и В-клеточных иммунных реакций, приводящие к гиперпродукции провоспалительных цитокинов. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов лежит в основе повреждения синовиальной оболочки сустава, хряща, а также в основе развития системных проявлений болезни. Среди большого количества провоспалительных цитокинов центральное место в развитии заболевания занимает фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкины — ИЛ-6, ИЛ-1β. ФНО-α приводит к развитию хронического воспаления, деструкции хряща и кости. ИЛ-6 принадлежит исключительная роль в генезе системного варианта заболевания. С его гиперпродукцией связывают такие внесуставные проявления болезни, как лихорадка, гипохромная анемия, тромбоцитоз. ИЛ-6 стимулирует продукцию гепатоцитами острофазовых белков, играет роль в развитии ряда осложнений, таких как остеопороз и амилоидоз. Состояние цитокиновой сети при различных вариантах ЮРА до конца не изучено. Некоторые авторы указывают на максимальное повышение ИЛ-6 и ИЛ-1 при системном варианте заболевания. Значительное повышение ФНО-α выявлено у пациентов с полиартикулярным вариантом ЮРА, особенно с высокими значениями ревматоидного фактора. Уровень провоспалительных цитокинов коррелирует с активностью воспаления и отражает тяжесть заболевания, определяет дальнейший прогноз. В основе развития ревматических заболеваний у детей существенную роль играет не абсолютное количество образования тех или иных цитокинов, а дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов. Данный дисбаланс может возникнуть под действием повреждающего фактора: бактериальной или вирусной инфекции, переохлаждения, инсоляции, профилактических прививок, травмы суставов, неблагоприятных экологических факторов, хронических психоэмоциональных стрессов. Но у большинства детей после ликвидации действия повреждающего фактора восстанавливается нормальное соотношение цитокинов, а у детей с генетической предрасположенностью дисбаланс сохраняется, что ведет к развитию ревматической патологии.
The article presents modern ideas about etiology, hereditary predisposition, immunopathogenesis of juvenile rheumatoid arthritis (JRA), one of the most frequent and most disabling rheumatic diseases in children. The etiology of the disease isn’t finally determined. There are only a number of more or less well-founded hypotheses. Among the predisposing factors, an important role belongs to persistent viruses. Arthrotropic persistent viruses — Coxsackie, Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, herpes, parvoviruses which have tropism to the joint tissues, can persist for a long time in them, and cause immune inflammation on the background of immunological defects. There is also evidence of a link between JRA and infection caused by Mycoplasma pneumoniae and Chlamydophila pneumoniae. Genetic predisposition and the features of the immune system play a role in the emergence and development of JRA. There is information about the association of HLA histocompatibility genes with JRA in general and with specific variants of the disease. HLA A2, DR5, DR8 are markers of oligoarthritis in girls with uveitis, with seropositivity in antinuclear factor. HLA B27 is a risk marker for JRA developing in boys with oligoarthritis or localized polyarthritis, with predominant lesion of the lower limb joints, with the presence of enthesopathies in school age or adolescence. HLA DR4, DR5, DRB1-04 are markers of JRA in girls with lesions of small symmetrical joints of the hands, seropositive for rheumatoid factor, with the onset of the disease in the senior school age. The defects of T- and B-cell immune are the basis of the pathogenesis of JRA reactions leading to hyperproduction of proinflammatory cytokines. Hyperproduction of proinflammatory cytokines underlies the damage to the synovial membrane of the joint, cartilage, as well as the development of systemic manifestations of the disease. Among a large number of proinflammatory cytokines, the tumor necrosis factor a (TNF-a), interleukins (IL) — 6, 1β, play a key role in the development of the disease. TNF-a leads to chronic inflammation, destruction of the cartilage and bone. IL-6 has an exceptional role in the genesis of the systemic variant of the disease. With its hyperproduction, such extraarticular manifestations of the disease as fever, hypochromic anemia, thrombocytosis are associated. IL-6 stimulates the production of acute-phase proteins by hepatocytes, plays a role in the development of a number of complications, such as osteoporosis and amyloidosis. The state of the cytokine network under various variants of the JRA is not fully studied. Some authors point to the maximum increase in IL-6 and IL-1 in the systemic variant of the disease. A significant increase in TNF-α was detected in patients with polyarticular JRA, especially with high rheumatoid factor values. The level of proinflammatory cytokines correlates with inflammation activity and reflects the severity of the disease, determines a further prognosis. In the development of rheumatic diseases in children, an important role is played not by the absolute amount of certain cytokines, but by the imba-lance of pro- and anti-inflammatory cytokines. This imbalance can arise under the influence of damaging factor: bacterial or viral infection, hypothermia, insolation, preventive vaccinations, joint trauma, adverse environmental factors, chronic psychoemotional stresses. But in most children, after the elimination of damaging factor, the normal ratio of cytokines is restored, and in children with genetic predisposition, the imbalance persists that leads to the development of rheumatic pathology.
Одной из актуальных проблем современной педиатрической ревматологии являются хронические воспалительные заболевания суставов у детей, самое распространенное среди которых — ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА). Высокая частота его встречаемости, прогрессирующее течение, тенденция к ранней инвалидизации, нередкое вовлечение в патологический процесс внутренних органов определяют значение ЮРА среди других болезней этого профиля [3, 4, 18–20].
ЮРА (М08.0) относится к системным воспалительным заболеваниям соединительной ткани с преимущественной локализацией процесса в опорно-двигательном аппарате, в основе которого лежит дисфункция иммунной системы, выраженная аутоагрессия, что ведет к развитию патологических иммунных реакций. Как правило, ЮРА развивается в возрасте до 16 лет, имеет хроническое тяжелое прогрессирующее течение и, как правило, неблагоприятный прогноз [3, 15, 17, 18].
Эпидемиология. ЮРА является одним из наиболее распространенных ревматических заболеваний (РЗ) в детском возрасте [2, 8, 28], частота встречаемости которого в различных регионах земного шара составляет от 0,05 до 0,8 % [2, 15, 17, 18, 28], заболеваемость — от 2 до 16–20 случаев в год на 100 000 детского населения [2, 13–15, 17], смертность — 0,5–1 % [15, 28].
В Украине распространенность ЮРА составляет 0,2–0,4 на 1000 детского населения [11, 21]. Показатели заболеваемости ЮРА различаются в разных регионах Украины, с преимуществом в Черниговской области (0,48), г. Киеве (0,42), Днепропетровской области (0,34) [11, 21].
У четверти больных диагноз устанавливается при первом обращении к врачу, через год наблюдения возможные диагностические ошибки составляют четверть случаев заболевания, что определяется сложностью клинической диагностики этой патологии у детей [20]. У половины больных развивается инвалидность после 3–5 лет болезни [5, 9, 14, 21].
Пик заболеваемости приходится на возраст 1–3 года и 8–10 лет, реже болеют дети до 1 года и старше 13 лет [20]. Девочки болеют в 1,5–2 раза чаще, чем мальчики [20]. Принято считать, что заболеваемость системным ювенильным артритом (сЮА) не зависит от пола и возраста. Однако в большинстве случаев сЮА возникает у детей до 5 лет, хотя возможен дебют и в более старшем возрасте [16, 20].
Этиология. Несмотря на значительные достижения в вопросах диагностики и лечения ЮРА, этио-логия и патогенез этого заболевания во многом остаются неясными [4, 7, 13, 17, 18].
Выделяют факторы, предрасполагающие к развитию ЮРА, и факторы, способствующие реализации ЮРА [3, 4, 18]. Предрасполагающие факторы, обладающие тропизмом к тканям суставов, способны длительно в них персистировать, вызывая иммунное воспаление. К ним относятся артротропные персистирующие вирусы (ретровирусы, онкорнавирусы, парвовирусы), способные длительное время бездействовать и только в случае их инициации какими-либо провоцирующими факторами осуществлять повреждения на уровне генома клетки [3, 4, 17, 18]. Вирусы Коксаки, Эпштейна — Барр, цитомегаловируса, герпеса, парвовирусы могут вызывать хроническую вирусную инфекцию на фоне иммунологических дефектов [3, 13, 18, 20]. Окончательно роль инфекции в развитии ЮРА до сих пор не доказана [7, 8, 13, 17]. Роль кишечной инфекции, гемолитического стрептококка в развитии ЮРА рядом ревматологов не признается [13, 17]. В литературе имеются данные о связи ЮРА с инфекцией, вызванной Mycoplasma pneumoniaе. Так, антитела IgG к микоплазме в диагностических титрах у больных ЮРА выявляются чаще (53 %), чем в популяции [13]. Роль хламидийной инфекции в развитии хронического воспаления в суставах у детей до конца не изучена. Около 80 % детей с ЮРА инфицированы Chlamydоphila pneumoniaе [13, 17]. Инициаторами развития воспаления могут быть частые ОРВИ, переохлаждение, инсоляция, профилактические прививки, гормональный дисбаланс, травмы суставов, неблагоприятные экологические факторы, хронические психоэмоциональные стрессы [3, 4, 13, 18].
Наследственная предрасположенность. Рядом авторов предполагается, что важную роль в возникновении и развитии ЮРА играют генетическая предрасположенность и особенности иммунной системы [4, 7, 8, 13, 17]. Иммуногенетические исследования подтвердили фундаментальные различия между ЮРА и ревматоидным артритом (РА) взрослых, который может быть ассоциирован с антигенами гистосовместимости — DR4 и DRВ1-04 [3, 7, 12, 13, 17]. В качестве маркеров риска развития ЮРА называют А2, В27, А28, В35, DR5, DR8, DR1 [3, 13, 17]. По данным литературы [13, 17], протективным (защитным) эффектом обладают DR2 и DR7, которые достоверно реже встречаются у больных ЮРА. Кроме того, имеются сведения об ассоциации генов гистосовместимости HLA с ЮРА в целом и с отдельными формами и вариантами заболевания [3, 13, 17]. Так, HLA А2, DR5, DR8 являются маркерами олигоартрита у девочек, имеющих увеит, с серопозитивностью по антинуклеарному фактору (АНФ) [3, 6, 7, 13], HLA В27 — маркер риска развития ЮРА у мальчиков с олигоартритом или ограниченным полиартритом, с преимущественным поражением суставов нижних конечностей, с наличием энтезопатий в школьном или подростковом возрасте [6–8, 13, 28], HLA DR4, DR5, DRВ1-04 являются маркерами ЮРА у девочек с поражением мелких симметричных суставов кистей, серопозитивных по ревматоидному фактору (РФ+), с дебютом в старшем школьном возрасте [6, 7, 13].
Многие люди являются носителями генетической предрасположенности к ревматическим заболеваниям (РЗ), однако не болеют ими. Вирусы и бактерии считаются триггерными факторами, запускающими патологический процесс. Вследствие неадекватной реакции иммунной системы на эти возбудители развивается воспалительный процесс в суставах, а иногда и во внутренних органах. Развиваются так называемые аутоиммунные болезни, которые возникают вследствие агрессивного воздействия иммунной системы на собственные органы из-за потери способности различать свои и чужие клетки и ткани [3, 8, 13]. Таким образом, ЮРА является многофакторным заболеванием, которое развивается в результате сочетания генетической предрасположенности, особенностей иммунной системы и воздействия факторов внешней среды [3, 4, 8, 12].
Иммунопатогенез ЮРА. В патогенезе РЗ ключевую роль играют процессы аутоиммунитета и аутовоспаления, связанные с генетически детерминированными и индуцированными факторами внешней среды дефектами активизации приобретенного и врожденного иммунного ответа [12, 22–24]. При активном воспалении у детей с разными вариантами ЮРА характерным является вовлечение практически всех звеньев иммунной системы, активация клеточного и гуморального звена иммунитета [3, 4, 13, 17, 24]. В патогенезе ЮРА, особенно сЮА, превалируют аутовоспалительные механизмы, обу-словленные реакциями врожденного иммунитета, в то время как у взрослых при РА превалируют аутоиммунные процессы [10, 23, 26, 30, 35]. Основу патогенеза составляют дефекты Т- и В-клеточных иммунных реакций, приводящие к гиперпродукции провоспалительных цитокинов и широкого спектра органоспецифических аутоантител, индуцирующих воспаление и деструкцию суставов и других тканей организма [17, 22–24, 28]. По современным представлениям, в патогенезе участвуют различные клетки и эффекторные молекулы иммунной системы, однако ключевую роль в развитии синовиального воспаления и суставной деструкции играют активированные CD4+-Т-хелперные (Th) клетки, вызывающие активацию В-лимфоцитов и макрофагов, а также усиление продукции провоспалительных цитокинов и развитие хронического воспаления [1, 12, 17, 23, 24, 31]. Важной особенностью активации CD4+-Т-клеток является поляризация иммунного ответа по Th1-типу с преобладанием синтеза провоспалительных цитокинов над противовоспалительными цитокинами [19, 22, 24, 28, 31, 32]. Важное значение в нарушении иммунной толерантности к собственным белкам при РЗ играют дефекты Т-регуляторных (Трег) клеток [12, 22–24].
Цитокины, являясь низкомолекулярными белковыми молекулами, обеспечивают процесс межклеточных коммуникаций при воспалении, иммунном ответе и межсистемных взаимодействиях, участвуют в регуляции нормальных биологических процессов в организме [12, 17, 19, 27, 31].
Условно цитокины делятся на несколько групп, среди которых выделяют провоспалительные (интерлейкины — ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17, фактор некроза опухоли a (ФНО-a), интерферон γ (ИФН-γ), хемокины) и противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, Ил-13, фактор роста) [1, 17, 19, 31]. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов лежит в основе повреждения синовиальной оболочки сустава, хряща, а также в основе развития системных проявлений болезни. Среди большого количества провоспалительных цитокинов центральное место в развитии ревматоидного синовита занимают ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1γ [4, 12–14, 19, 23].
ФНО-α является типичным провоспалительным цитокином, ведущим к развитию хронического воспаления, деструкции хряща и кости, потере костной ткани [4, 7, 12, 19, 29]. Это «ранний» цитокин, появляющийся в дебюте воспалительной реакции [27]. ФНО-α может непосредственно вызывать воспалительный эффект, а также влиять на индукцию других провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) [4, 12, 19, 27]. Кроме того, ФНО-α способствует продукции металлопротеиназ (особенно стромелизина и коллагеназ), играющих значительную роль в разрушении костной и хрящевой ткани [4, 12, 17, 27]. С морфологических позиций маркером ЮРА является эрозия хряща, а количество и качество эрозий соответствует тяжести процесса.
Ключевым цитокином в иммунопатогенезе сЮА является ИЛ-6 [5, 7, 10, 16, 26, 30]. С его гиперпродукцией связывают такие внесуставные проявления болезни, как лихорадка, гипохромная анемия, тромбоцитоз. ИЛ-6 стимулирует продукцию гепатоцитами острофазовых белков (С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, амилоида А), секрецию гепсидина, который уменьшает всасывание железа и ингибирует его высвобождение из макрофагов, приводящее к дефициту железа и развитию анемии [5, 7, 16, 22, 26, 33].
Такие проявления системного действия ИЛ-6, как лихорадка и утренняя скованность, связаны с суточным ритмом секреции данного цитокина [10, 16, 22, 26, 27]. ИЛ-6 стимулирует дифференцировку остеокластов, активирует их и усиливает резорбцию кости и, как следствие, способствует развитию генерализованного остеопороза, эрозивных изменений в суставах [5, 12, 22, 27, 30]. ИЛ-6 способствует пролиферации и дифференцировке В-лимфоцитов в зрелые плазматические клетки, секретирующие аутоантитела (РФ, АЦБ — антитела к цитруллинированным белкам) [12, 22, 27]. ИЛ-6 блокирует выработку адренокортикотропного гормона, кортизола, гормона роста, что приводит к развитию усталости, сонливости, депрессии и отставанию в росте. Развитие амилоидоза при этом заболевании также ассоциируется с активностью данного цитокина [12, 16, 22, 26, 27, 30]. Отмечена также стимуляция выработки лептина — гормона, способствующего формированию анорексии [22].
Провоспалительным действием обладает также ИЛ-1. ИЛ-1β вызывает усиление пролиферации фибробластов, повышение продукции коллагеназ, металлопротеиназ, стимуляцию пенетрации синовиальных фибробластов в хрящ в области паннуса, индукцию синтеза ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-γ [12, 27]. ИЛ-1 играет роль в генезе сЮА [7, 17, 27, 29, 35]. В то же время высокая частота неудач при лечении больных с сЮА анти-ФНО-препаратами указывает на то, что роль цитокина ФНО-α при сЮА не является решающей в развитии патологического процесса [27, 30].
Состояние цитокиновой сети при различных вариантах ЮРА до конца не изучено. Некоторые авторы указывают на максимальное повышение ИЛ-6 и ИЛ-1 при сЮА по сравнению с другими вариантами ЮРА [27, 29, 30, 35]. Выявлено значительное повышение ФНО-α в сыворотке у пациентов с полиартикулярным ЮРА [27, 36, 37]. ФНО-α играет заметную роль в хронизации процесса [4]. Содержание ФНО-α значительно выше у больных с высокими значениями РФ [12]. Высокий уровень ФНО-α выявлен также при сЮА [4, 27, 37]. ФНО-α занимает важное место в патогенезе поражения суставов при всех формах ЮРА, но не имеет прямого отношения к системным проявлениям заболевания [5, 27, 29, 35, 36]. Некоторые авторы [27, 34] указывают, что концентрация ФНО-α в крови зависит в большей степени от активности, чем от формы заболевания. Существует также точка зрения, согласно которой со значительным повышением уровня ФНО-α связано такое тяжелое осложнение сЮА, как синдром активации макрофагов (МАS), что подтверждается успешным использованием моноклональных антител к ФНО-α в лечении данного состояния. Однако описано развитие МАS как осложнение анти-ФНО-терапии [27, 30].
Уровень провоспалительных цитокинов коррелирует с активностью воспаления и отражает тяжесть заболевания, а также определяет дальнейший прогноз [1, 10, 27, 34]. Выявлена взаимосвязь между уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6), хемокинов (IP-10) и клинико-лабораторными показателями активности заболевания (СОЭ, СРБ, количество пораженных суставов) [1, 10, 14, 27, 34]. Определяется более высокий уровень ИЛ-6 и IP-10 в группе пациентов с высокой активностью патологического процесса и в группе лиц, серопозитивных по IgM РФ, по АЦБ [1, 27]. Некоторые авторы рассматривают наличие СРБ и высокого уровня ИЛ-6 в качестве прогностического маркера прогрессирующего течения болезни и раннего развития системного остеопороза [3, 27].
У больных с олигоартикулярным ЮРА выявляется повышенный уровень ИЛ-4, ИЛ-10, что ассоциируется с отсутствием развития значительных эрозивных изменений в суставах и более благоприятным течением заболевания [17, 25]. В силу того, что олигоартикулярный ЮРА представляет собой достаточно ограниченный воспалительный процесс, затрагивающий небольшое количество суставов, уровни провоспалительных цитокинов при нем ниже, чем при системном и полиартикулярном ЮРА [27, 36].
У детей с РЗ значимую роль играет не абсолютное количество образования тех или иных цитокинов, а дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов [17, 19, 27], который может возникнуть под действием повреждающего фактора, например вирусной инфекции. У большинства детей после ликвидации действия повреждающего фактора восстанавливается нормальное соотношение цитокинов, а у детей с генетической предрасположенностью дисбаланс сохраняется, что ведет к развитию РЗ [1, 17, 19, 27].
Таким образом, развитие хронического воспаления при РЗ опосредуется разнообразными нарушениями в системе иммунитета, активность воспаления коррелирует с изменениями синтеза широкого спектра иммунных медиаторов. По современным представлениям, в основе патогенеза иммуновоспалительных РЗ лежит сочетание генетически детерминированных (система HLA, полиморфизм генов цитокинов) и приобретенных дефектов (дисбаланс) иммунорегуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные факторы внешней среды, такие как инфекции, нарушение микробиоты кишечника, переохлаждение, инсоляция [12, 22, 23, 32].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Информация о вкладе каждого автора:
Чернышова Ольга Евгеньевна — анализ полученных данных, написание текста.
Конюшевская Алла Анатольевна — сбор и обработка материалов.
Вайзер Наталья Валерьевна — сбор и обработка материалов.
Балычевцева Ирина Вячеславовна — сбор и обработка материалов.
Список литературы
1. Авдеева А.С. Связь уровней цитокинов с активностью заболевания, уровнем аутоантител и деструктивными изменениями суставов при раннем ревматоидном артрите / А.С. Авдеева [и др.] // Научно-практическая ревматология. — 2015. — № 4 (53). — С. 385-390.
2. Бзарова Т.М. Опыт применения растворимых рецепторов к ФНО у больной тяжелым полиартикулярным вариантом ювенильного ревматоидного артрита / Т.М. Бзарова [и др.] // Вопросы современной педиатрии. — 2010. — Т. 9, № 3. — С. 88-96.
3. Беляева Л.М. Детская кардиология и ревматология: Практическое руководство / Л.М. Беляева. — М.: Медицинское информационное агентство, 2011. — 584 с.
4. Беляева Л.М. Современные подходы к терапии ревматических болезней у детей / Л.М. Беляева [и др.] // Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии. — 2013. — Т. 3, № 3. — С. 25-34.
5. Бережний В.В. Тоцилізумаб у лікуванні ювенільного ревматоїдного артриту / В.В. Бережний [та ін.] // Здоровье ребенка. — 2015. — № 2 (61). — С. 151-157.
6. Бойко Я.Є. HLA В 27 у дітей з ювенільним ідіопатичним артритом: клінічна оцінка 72 хворих / Я.Є. Бойко // Український ревматологічний журнал. — 2007. — № 2 (28). — С. 61-64.
7. Бойко Я.Є. Еволюція поглядів на класифікацію та терапію ювенільного ідіопатичного артриту / Я.Є. Бойко // Український ревматологічний журнал. — 2008. — № 1. — С. 30-39.
8. Бойко Я.Є. Ювенільний ревматоїдний артрит: що треба знати / Я.Є. Бойко // Дитячий лікар. — 2011. — № 5 (12). — С. 39-52.
9. Бойко Я.Є. Віддалені наслідки ювенільного ревматоїдного артриту: Результати спостереження 70 хворих / Я.Є. Бойко // Український ревматологічний журнал. — 2014. — № 56 (2). — C. 67-72.
10. Бойко Я.Є. Цитокінові маркери та прогностичні фактори несприятливого перебігу ювенільного ідіопатичного артриту / Я.Є. Бойко, В.П. Чернишов // Український ревматологічний журнал. — 2012. — № 49 (3). — С. 16-22.
11. Волосовец О.П. Состояние оказания медицинской помощи детям с кардиоревматологической патологией / О.П. Волосовец // Здоровье ребенка. — 2015. — № 5 (65). — С. 125-135.
12. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита / Под ред. Е.Л. Насонова. — М.: ИМА-ПРЕСС, 2013. — 522 с.
13. Геппе Н.А. Руководство по детской ревматологии / Н.А. Геппе, Н.С. Подчерняева, Г.А. Лыскина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 720 с.
14. Дудник В.М. Оцінка фармакологічної ефективності базисної терапії ювенільного ревматоїдного артриту / В.М. Дудник, Ю.В. Вижга // Современная педиатрия. — 2014. — № 8 (64). — С. 115-118.
15. Избранные лекции по педиатрии / Под ред. А.А. Баранова, Р.Р. Шиляева, Б.С. Каганова. — М.: Династия, 2005. — 640 с.
16. Каледа М.И. Клиническое наблюдение применения тоцилизумаба при рефрактерном системном ювенильном артрите с поражением легких и синдромом активации макрофагов / М.И. Каледа, И.П. Никишина, С.Р. Родионовская // Научно-практическая ревматология. — 2015. — Т. 53, № 4. — С. 446-451.
17. Кардиология и ревматология детского возраста: Рук-во для врачей / Под ред. Г.А. Самсыгиной, М.Ю. Щербаковой. — М.: Медпрактика, 2004. — 744 с.
18. Кулик М.С. Ревматоидный артрит: Особенности этиопатогенеза / М.С. Кулик, В.Д. Барзилович, А.П. Минченко // Український научно-медичний молодіжний журнал. — 2012. — № 1. — С. 71-74.
19. Марушко Т.В. Роль про- і протизапальних цитокінів у розвитку запального процесу при ювенільному ревматоїдному артриті / Т.В. Марушко [та ін.] // Український ревматологічний журнал. — 2006. — № 1 (23). — С. 33-36.
20. Методичні вказівки для самостійної роботи студентів при підготовці до практичного (семінарського) заняття «Диференційна діагностика суглобового синдрому у дітей. Ювенільний ревматоїдний артрит, реактивні артрити». — Вінниця: Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова, 2014. — 50 с.
21. Наказ МОЗ України від 22.10.2012 р. № 832 «Про затвердження уніфікованого протоколу медичної допомоги дітям, хворим на ювенільний артрит» // Современная педиатрия. — 2012. — № 6 (46). — 19 с.
22. Насонов Е.Л. Достижения ревматологии в XXI в. / Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. — 2014. — Т. 52, № 2. — С. 133-141.
23. Насонов Е.Л. Аутоиммунные ревматические заболевания: итоги и перспективы научных исследований / Е.Л. Насонов, Е.Н. Александрова, А.А. Новиков // Научно-практическая ревматология. — 2015. — Т. 53, № 3. — С. 230-237.
24. Насонов Е.Л. Т-регуляторные клетки при ревматоидном артрите / Е.Л. Насонов [и др.] // Научно-практическая ревматология. — 2014. — Т. 52, № 4. — С. 430-437.
25. Салугина С.О. Ювенильный артрит: клинические варианты, течение и исходы при многолетнем наблюдении: автореф. дис… д-ра мед. наук: 14.00.39 / С.О. Салугина; НИИ ревматологии РАМН. — М.,
2009. — 44 с.
26. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с юношеским артритом с системным началом / Под ред. А.А. Баранова. — М., 2015. — 24 с.
27. Федоров Е.С. Роль цитокиновой сети в регуляции воспаления при различных вариантах ювенильного артрита / Е.С. Федоров, С.О. Салугина, Н.Н. Кузьмина // Научно-практическая ревматология. — 2009. — № 3. — С. 74-89.
28. Ювенильный артрит: клинические рекомендации для педиатров. Детская ревматология / Под ред. А.А. Баранова, Е.И. Алексеевой. — М.: ПедиатрЪ, 2013. — 120 c.
29. Cassidy J.T. Textbook of pediatric rheumatology. — 6th ed. / J.T. Cassidy [et al.] — Philadelphia: Saunders Elsevier, 2010. — 794 р.
30. De Benedetti F. Inflammatory cytokines in the pathogenesis and treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis / De Benedetti F. // Pediatric Rheumatology Online J. — 2005. — Vol. 3. — P. 122-136.
31. Feldmann M. Role of cytokines in rheumatoid arthritis: an education in pathophysiology and therapeutics / M. Feldmann, S. Maini // Immunological Reviews. — 2008. — Vol. 223. — P. 7-19.
32. Horneff G. Juvenile arthritides / G. Horneff // Z. Rheumatology. — 2010. — Vol. 69, № 8. — P. 719-736.
33. Lipsky P. Interleukin-6 and rheumatic diseases / P. Lipsky // Arthritis. Res. Ther. — 2006. — Вd. 8. — S.2.
34. Ou L.S. Association between serum inflammatory cytokines and disease activity in juvenile idiopathic arthritis / L.S. Ou [et al.] // Clin. Rheumatology. — 2002. — Vol. 1. — P. 52-56.
35. Pascual V. Role of interleukin-1 (IL-1) in the patogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade / V. Pascual [et al.] // J. Experimental Medicine. — 2005. — Vol. 201. — P. 1479-1486.
36. Roony M. Tumor necrosis factor alpha and it soluble receptor in juvenile chronic arthritis / M. Roony [et al.] // Rheumatology. — 2000. — Vol. 39. — P. 432- 438.
37. Shahin A.A. Circulating interleukin-6, soluble interleukin-2 receptors, tumor necrosis factor alpha, and interleukin-10 levels in juvenile chronic arthritis: correlations with soft tissue vascularity assessed by power Doppler sonography / A.A. Shahin [et al.] // Rheumatology Int. — 2002. — Vol. 22. — P. 8.
