Журнал «Здоровье ребенка» Том 13, №2, 2018

Для медикаментозного управления окислительно-восстановительным состоянием преимущественно используют антиоксидантные лекарственные средства, которые в широком смысле слова являются агентами, инактивирующими активированные кислородсодержащие метаболиты (АКМ) и защищающими клеточные макромолекулы от окислительной модификации. Они преобразуют радикальные формы химических соединений в менее активные образования. Антиоксидантные лекарственные средства проявляют ингибирующее действие на процесс окисления даже при относительно низкой своей концентрации [5].

В настоящее время предложено более 400 различных антиоксидантов, объединяемых в различные группы по происхождению, химической структуре, кинетике окислительно-восстановительных реакций и др. (табл. 1) [35].

По происхождению различают природные и синтетические антиоксиданты. В свою очередь, природные антиоксиданты разделены: 1) на ферменты (супероксиддисмутаза, каталаза и глутатионпероксидазы); 2) низкомолекулярные антиоксиданты — жирорастворимые (токоферол, каротиноиды, хиноны, билирубин и некоторые полифенолы) и водорастворимые антиоксиданты (аскорбиновая кислота, мочевая кислота и полифенолы) [35].

В зависимости от функций выделяют скавенджеры свободных радикалов; скавенджеры нерадикальных оксидантов; соединения, которые ингибируют генерацию оксидантов; соединения, которые индуцируют продукцию антиоксидантов.

Кинетически различают шесть категорий антиоксидантов:

1. Ингибиторы, обрывающие цепи по реакции с пероксильными радикалами. Такими ингибиторами являются ароматические соединения со сравнительно слабыми связями O-H и N-H (фенолы, нафтолы, ароматические амины, аминофенолы, диамины). Данные восстановители быстро реагируют с пероксильными радикалами.

2. Ингибиторы, обрывающие цепи по реакции с алкильными радикалами. К ним относят соединения, быстро реагирующие с алкильными радикалами: хиноны, иминохиноны, метиленхиноны, стабильные нитроксильные радикалы, молекулярный йод. Алкильные радикалы быстро реагируют с кислородом, поэтому такого типа ингибиторы эффективны в условиях, когда концентрация растворенного кислорода в окисляемом веществе низкая.

3. Ингибиторы, разрушающие гидропероксиды. К данной группе соединений относят вещества, которые быстро реагируют с гидропероксидами без образования свободных радикалов (сульфиды, фосфиты, арсениты и т.д., а также тиофосфаты и карбаматы металлов, разнообразные комплексы металлов). Реакция с гидропероксидом может протекать стехиометрически (сульфиды, фосфиты) и каталитически (комплексы металлов).

4. Ингибиторы-дезактиваторы металлов. Соединения металлов переменной валентности разрушают гидропероксиды с образованием свободных радикалов, что ускоряет окисление. Такое катализированное окисление удается замедлить, вводя комплексообразователь, который образует с металлом комплекс, неактивный по отношению к гидропероксиду. В качестве такого типа ингибиторов используют диамины, гидроксикислоты и другие бифункциональные соединения, образующие с металлами прочные комплексы.

5. Ингибиторы многократного действия. При окислении некоторых классов веществ (спирты, алифатические амины) образуются пероксильные радикалы, обладающие как окислительным, так и восстановительным действием. В таких системах ряд ингибиторов, обрывая цепи, снова регенерируются в актах обрыва цепи: происходит каталитический обрыв цепей. Число обрывов цепей зависит от соотношения скоростей реакций регенерации ингибитора и его обратимого расходования. Многократный обрыв цепей наблюдается в ряде случаев и в полимерах. Ингибиторами многократного обрыва цепей являются ароматические амины, нитроксильные радикалы, соединения металлов переменной валентности.

6. Ингибиторы комбинированного действия. Некоторые соединения тормозят окисление, одновременно вступая в несколько реакций. Например, они реагируют и с алкильными, и с пероксильными радикалами (антрацен, метиленхинон), разрушают гидропероксиды и обрывают цепи по реакции с RO₂ (карбаматы и тиофосфаты металлов). Такие соединения являются ингибиторами комбинированного действия. В параллельные реакции может вступать одна и та же группа. Например, с двойной связью метиленхинона реагирует и R, и RO₂. Часто в молекуле имеются две функциональные группы или более, каждая из которых вступает в соответствующую реакцию. Например, фенолсульфид реагирует с гидропероксидом своей сульфидной группы и с RO₂ своей фенольной группы. Наконец, в разные типы реакций могут вступать исходный ингибитор и продукты его превращения [21]. 

Антиоксиданты, применяемые или разрабатываемые для применения при лечении заболеваний органов дыхания, несмотря на то, что они обладают различными механизмами действия, обусловливают восстановление окислительно-восстановительного баланса и подавляют активность оксидативного стресса [12].

— Ингибиторы NOX (NADPH oxidase)

— Активаторы фактора транскрипции NRF2 

— Миметики супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы 

— Скавенджерные антиоксиданты

– Тиольные соединения: N-ацетилцистеин, N-ацистелин, карбоцистеин, эрдостеин, фудостеин, N-изобутирилцистеин, эфиры глутатиона, тиоредоксин, процистеин

– Индукторы биосинтеза глутатиона 

– Антиоксидантные витамины (витамины А, Е, С), β-каротин, коэнзим Q10

– Спиновые ловушки

— Полифенолы (куркумин, ресвератрол, кверцетин, катехины зеленого чая)

Применение ингибиторов активности NOX при заболеваниях органов дыхания носит поисковый характер. Одним из показаний для назначения лекарственных средств, подавляющих активность НАДФH-оксидазы, являются хронические воспалительные заболевания органов дыхания. Прямое ингибирование соответствующего генератора АКМ при различных патологических состояниях респираторного тракта, которые сопровождаются развитием оксидативного стресса, имеет несомненное преимущество перед механизмами действия неспецифических антиоксидантов. В настоящее время активно разрабатываются специфические ингибиторы НАДФH-оксидазы, а также конкретных изоформ NOX (табл. 2) [7, 40, 44]. 

Способность различных полифенолов ингибировать активность НАДФH-оксидазы подтверждена в ряде научных исследований [60]. Апоцинин — ацетованиллон, 4-гидрокси-3-метоксиацетофенон — представляет собой естественный неселективный ингибитор НАДФH-оксидазы, выделенный из корней лекарственного растения пикрориза курроа (Picrorhiza kurroa), которое произрастает в северо-западной части Гималаев в Индии и Непале. Апоцинин ингибирует встраивание протеина p47phox в структуру NOX2, тем самым подавляя генерацию супероксид анион-радикала. У больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) после ингаляции апоцинина через 60–120 мин происходит уменьшение концентрации H₂O₂ и NO₂– в выдыхаемом воздухе. Применение апоциклина при лечении больных с ХОБЛ способствует снижению уровня активности воспалительного процесса слизистой оболочки бронхиального дерева и более быстрому достижению ремиссии заболевания [27, 36]. Также апоцинин проявляет ингибирующее действие по отношению к каталитической активности NOX4. Относительно недавно показано, что активация NOX4 играет одну из ключевых ролей в развитии гиперреактивности бронхов, что позволило Amanda Sutcliffe и соавт. [29] высказать предположение о возможном использовании апоциклина при лечении бронхиальной астмы (БА).

Наиболее изученным синтетическим лекарственным средством, непосредственно ингибирующим активность NOX, является дифениленеиодониум хлорид. Дифениленеиодониум хлорид ингибирует экспрессию индуцибельной NOX1 в гладкомышечных клетках сосудов и, возможно, НАДH-убихинон оксидоредуктазы [15]. В настоящее время изучаются прямые ингибиторы NOX, такие как VAS 2870, VAS 3947, плумбагин, S17834 [10, 20]. 

Триазолопиримидины VAS 2870 и VAS 3947 являются ингибиторами активности НАДФH-оксидазы с быстрым, но обратимым действием [11, 39, 41]. 

Плумбагин преимущественно ингибирует функционирование NOX4 [3, 43]. 

Препарат S17834 ингибирует связывание протеина p47phox с комплексом мембранных ферментов. Было показано, что препарат S17834 ингибирует активность НАДФН-оксидазы мембран эндотелиальных клеток, проявляя выраженное противовоспалительное действие, в том числе обусловливая снижение экспрессии редокс-чувствительных генов, в частности гена VCAM1 [56, 60, 67]. Специфический ингибитор НАДФН-оксидазы химерный пептид gp91ds-tat, состоящий из последовательности 9 аминокислотных остатков, полученных из оболочечного белка ВИЧ, и последовательности аминокислотных NOX2, которая способна взаимодействовать с p47phox, был разработан группой исследователей под руководством Patrick J. Pagano [38]. Все эти ингибиторы NOX только проходят экспериментальные исследования. Большинство прямых ингибиторов NOX из-за высокой цитотоксичности не рекомендованы для исследования в клинических испытаниях.

Установлено, что возбуждение TLR4 LPS грам–отрицательных бактерий сопровождается активацией NOX4, а именно индукция данного представителя семейства NOX способствует развитию фиброза легких. Ингибирование NOX4 является одним из перспективных терапевтических направлений предупреждения развития фиброза легких [14]. 

В последнее время разработано несколько селективных ингибиторов, блокирующих активность NOX4. Венгерские исследователи Gábor Borbély, István Szabadkai, Zoltán Horváth и соавт. [50] выделили три активных ингибитора активности NOX4, которые являются производными фенантридиона, изофлавонов, оксалиламида. 

Группой исследователей фирмы Genkyotex разработаны селективные ингибиторы NOX4: GKT13690, GKT137831. Клинические испытания показали, что препарат GKT137831 при применении внутрь в дозе до 900 мг/сут является безопасным и хорошо переносимым лекарственным средством у больных с диабетической нефропатией [22]. Ингибирование активности NOX4 при использовании препарата GKT137831 достоверно предупреждает развитие фиброза легких [25, 64].

Предполагают, что селективные ингибиторы NOX4 имеют достаточно высокий уровень терапевтического потенциала, который позволит использовать данные лекарственные средства как для профилактики, так и для лечения заболеваний легких, сопровождающихся развитием фиброза [33]. Однако Hongwei Yao и соавт. [23] считают, что длительное применение ингибиторов НАДФH-оксидазы при развитии оксидативного стресса у больных ХОБЛ может ухудшить течение заболевания.

С учетом того, что ангиотензин II увеличивает активность продукции супероксид анион-радикала НАДФН-оксидазой, применение лекарственных средств, подавляющих активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, может закономерно снизить уровень оксидативного стресса. Активность локальной интрапульмональной ренинангиотензиновой системы высоко коррелирует со скоростью развития фиброза легкого [4], риском развития БА, ХОБЛ и легочной гипертензии [2, 32]. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) не только уменьшают уровень образования ангиотензина II, но и непосредственно подавляют экспрессию субъединиц p22phox НАДФH-оксидазы [8, 49]. Ингибиторы АПФ (каптоприл) и антагонисты AT1-рецепторов (олмесартан, лозартан) также ингибируют активность апоптоза эпителиальных клеток и продукции TGF-β, предупреждая развитие фиброза легкого [13]. 

Daniel Caldeira и соавт. [47] на основании результатов метаанализа показали, что применение ингибиторов АПФ у больных с инсультами достоверно снижает риск развития пневмонии. Dinesh Shrikrishna и соавт. [46] считают, что назначение ингибиторов АПФ может стать новым терапевтическим подходом при лечении больных ХОБЛ.

Одним из основных механизмов действия статинов (аторвастатина, симвастатина, розувастатина и флувастатина) является ингибирование функциональной активности представителей семейства NOX: NOX1, NOX2, NOX4. Показано, что статины подавляют продукцию геранилфосфата, который участвует в Rho- и Ras-протеинзависимых процессах и, таким образом, подавляют энзиматическую активность NOX [9, 31]. Также статины увеличивают экспрессию ферментов с антиоксидантными свойствами (каталазы, параоксоназы), окислительную устойчивость липопротеинов низкой плотности, уменьшают захват окисленных липопротеинов низкой плотности моноцитами, снижают активность дифференцировки моноцитов в макрофаги за счет подавления экспрессии клеточного гена скавенджер-рецептора CD36 [1]. Статины активно влияют на процесс воспаления: одни — правастатин и флувастатин — индуцируют продукцию некоторых провоспалительных цитокинов (TNF-α IFN-γ и –IL-1β), а другие — аторвастатин и симвастатин — ингибируют продукцию IL-1β, IL-6, TNF-α, тем самым подавляя процесс воспаления. Статины изменяют баланс Th₁- на Th₂-ассоциированной активности иммунной системы. Церивастатин, симвастатин, ловастатин и аторвастатин, подавляя дифференцировку Th₁-хелперов, способствуют преобладанию Th₂-ассоциированных эффектов. Статины активно влияют на продукцию хемокинов и молекул адгезии в тканях респираторного тракта. Применение статинов сопровождается снижением экспрессии β2-интегрина, что приводит к уменьшению рекрутирования эозинофилов в респираторный тракт мышей, сенсибилизированных овальбумином. Ловастатин подавляет продукцию IL-8 альвеолоцитами, снижая уровень рекрутирования нейтрофилов в легочную ткань. Статины обу–словливают быстрое снижение экспрессии CD40, что способствует увеличению активности апоптоза эозинофилов. Статины ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток дыхательных путей человека. Они подавляют синтез матриксных металлопротеиназ. Характер действия статинов на окислительно-восстановительные процессы и воспаление респираторного тракта позволил Eleanor Hothersall и соавт. [26] обосновать возможность их применения при острых инфекционных заболеваниях, остром дистресс-синдроме респираторного тракта, БА, ХОБЛ, фиброзирующем альвеолите. Согласно данным метаанализа [51], применение статинов обусловливает снижение летальности при бактериальных инфекциях практически на 50 %. Снижение летальности при тяжелых бактериальных инфекциях авторы объясняют противовоспалительным и иммуномодулирующим действием статинов. Статины способствуют уменьшению риска развития внебольничных пневмоний. Yana Vinogradova и соавт. [66] показали, что пациенты, принимавшие в течение года статины — аторвастатин или симвастатин, достоверно реже болеют пневмококковыми пневмониями. У больных с внебольничной пневмонией, получавших статины, отмечается более низкий риск ранней летальности [62]. На основании экспериментальных данных, полученных в результате исследований механизмов действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, препараты данной фармакологической группы предлагают для лечения больных с БА. Так, в экспериментальных исследованиях на мышах с овальбумининдуцированной аллергической астмой показано, что применение ловастатина (4 мг/кг в сутки) и симвастатина (40 мг/кг в сутки) способствует снижению уровня гиперреактивности бронхиального дерева, концентрации IL-4–6, IFN-γ в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, уменьшению инфильтрации легочной ткани эозинофилами, нейтрофилами, макрофагами, а также активности пролиферации бокаловидных клеток в слизистой оболочке респираторного тракта [37, 42, 58]. Правастатин (10 мг/кг в сутки) ингибирует пролиферацию аллергенпредставляющих клеток, препятствует развитию эозинофильной инфильтрации и подавляет продукцию IL-5 [45].

Флувастатин ингибирует миграцию Th₁-, Th₂-клеток и пролиферацию глюкокортикоидрезистентных Т-лимфоцитов [30]. Однако следует отметить, что подавление аллергического воспаления отмечается только на фоне применения высоких доз статиновых препаратов [42]. Назначение статинов у больных с БА способствует более легкому течению заболевания [16, 57]. Georgina Braganza и соавт. [18] показали, что назначение аторвастатина на протяжении 4 недель у курящих пациентов, больных БА, не изменяя характеристику внешнего дыхания, достоверно улучшает качество жизни. Назначение статинов больным с БА способствует снижению частоты использования ингаляционных β-агонистов с 9 до 5 раз в неделю, повышению пиковой скорости выдоха с 301 до 335 л/мин уже через 2 месяца после начала терапии. Также у взрослых людей, больных БА, получавших терапию в сочетании со статинами, на 30 % снижается риск госпитализации по неотложным показаниям [52]. Однако относительно небольшое количество экспериментальных и клинических исследований влияния статинов на течение аллергического воспалительного процесса не позволяет сделать окончательные выводы о необходимости их назначения больным БА. Diana Silva и соавт. [6] считают, что назначение статинов может быть рекомендовано определенной группе пациентов, больных БА, но для определения категории больных, у которых применение статинов станет терапевтической необходимостью, требуются дальнейшие клинические исследования. Cтатины обладают выраженным антиоксидантным и иммуномодулирующим эффектами, которые были документированы исследованиями экспериментальных моделей ХОБЛ (табл. 3).

В последнее время проведен ряд исследований, результаты которых свидетельствуют, что у пациентов с ХОБЛ, принимающих статины, достоверно реже наблюдают случаи госпитализации по поводу обострения заболевания и значительно снижается относительный риск развития рака легких. Применение статинов сопровождается замедлением темпа снижения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду и форсированной жизненной емкости легких у больных ХОБЛ [17, 53, 61, 68]. Терапия препаратами группы статинов ассоциирована с улучшением краткосрочной и долгосрочной выживаемости пациентов с ХОБЛ [61]. Необходимо подчеркнуть, что краткосрочному выживанию больных ХОБЛ способствовали только те схемы терапии, при которых использовались высокие дозы статинов [19, 55, 59].

Однако применение статинов может сопровождаться и ухудшением течения заболевания. Так, Jin-Fu Xu и соавт. [54] показали, что назначение статинов мышам с блеомицининдуцированным поражением респираторного тракта способствует развитию фиброза легких. Статины способствуют повышению активности NLRP3-инфламмасомы и, как следствие, возбуждению каспазы-1, увеличению генерации АКМ макрофагами.

В настоящее время результаты клинических исследований разнообразного дизайна свидетельствуют о том, что статины оказывают положительное влияние на течение ХОБЛ [65]. По мнению Surinder Janda [53], для формирования окончательных рекомендаций по назначению статинов пациентам с ХОБЛ необходимо уточнить спектр индивидуальных показаний, определить уровень эффективности лечения различными статинами, изучить зависимость эффективности терапии от дозы и длительности применения статинов. 

Получены данные, которые свидетельствуют о том, что статины могут быть использованы при лечении фиброзирующего альвеолита. Статины подав–ляют активность NOX4-TGF-β1 сигнального пути, ингибируют экспрессию гена фактора роста соединительной ткани (CTGF), обусловливая подавление синтеза коллагена и α-актина. Также статины предотвращают формирование апоптозрезистентных миофибробластов, предупреждают эпителиально-мезенхимальную трансформацию [24, 48]. Однако клинические испытания лечения фиброзирующего альвеолита статинами, в частности ловастатином, не позволили установить значимую эффективность данной терапии [28].

Ретроспективные исследования показали, что применение статинов сопровождается снижением летальности больных ХОБЛ, а также повышением толерантности к физическим нагрузкам. Липофильные статины, такие как аторвастатин и симвастатин, считаются более эффективными, чем гидрофильный правастатин. Тем не менее применение статинов при лечении хронических заболеваний органов дыхания остается недостаточно изученным методом терапии и нуждается в дальнейших объективных клинических испытаниях [34].

Hongwei Yao и соавт. [23] считают, что длительное применение ингибиторов НАДФH-оксидазы при развитии оксидативного стресса у больных ХОБЛ может ухудшить течение заболевания.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.