Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Журнал «Артериальная гипертензия» №2 (58), 2018

Вернуться к номеру

Актуальні аспекти варіабельності артеріального тиску при артеріальній гіпертензії

Авторы: Боєв С.С., Доценко М.Я., Герасименко Л.В., Шехунова І.О.
ДЗ «Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України», м. Запоріжжя, Україна

Рубрики: Кардиология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Ця стаття є оглядом даних літератури про клінічне значення варіабельності артеріального тиску в пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Наведено найбільш часто аналізовані показники варіабельності артеріального тиску, особливості класифікації. Подані результати досліджень, присвячених взаємозв’язку показників варіабельності артеріального тиску та стратифікації серцево-судинних ризиків. Наводиться огляд даних про особливості лікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією з урахуванням варіабельності артеріального тиску.

Настоящая статья является обзором данных литературы о клиническом значении вариабельности артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией. Приведены наиболее часто анализируемые показатели вариабельности артериального давления, особенности классификации. Представлены результаты исследований, посвященные взаимосвязи показателей вариабельности артериального давления и стратификации сердечно-сосудистых рисков. Приводится обзор данных об особенностях лечения пациентов с артериальной гипертензией с учетом вариабельности артериального давления.

This article presents the review of literature data about clinical significance of blood pressure variability in patients with arterial hypertension. The most frequently analyzed indices of blood pressure variability, features of classification are given. The results of studies on the relationship between the indices of blood pressure variability and the stratification of cardiovascular risks are presented. The data on the peculiarities of treating patients with arterial hypertension taking into account the blood pressure variability are reviewed.


Ключевые слова

артеріальна гіпертензія; варіабельність артеріального тиску; огляд

артериальная гипертензия; вариабельность артериального давления; обзор

hypertension; blood pressure variability; review

Поширеність артеріальної гіпертензії (АГ) в осіб у віці 25 років і старше становить приблизно 40 %. Підвищений рівень артеріального тиску (АТ) щорічно викликає 7,5 млн смертей у всьому світі [1]. З АГ пов’язані не менше 45 % смертей через захворювання серця і 51 % — від інсульту.
Існуючі рекомендації з ведення хворих з АГ базуються на великому обсязі доказів основної ролі підвищеного АТ і визначенні ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ), оскільки серцево-судинні ушкодження й функціональне погіршення тісно з ним пов’язані [2, 3]. У більшості досліджень використовували рівень середнього АТ як показник ризику, що вимірюється в клініці або поза офісом [4–6].
Одне з основних завдань антигіпертензивної терапії (АГТ) — досягнення цільового рівня АТ (офісного). Дані багатьох досліджень свідчать про те, що лікування, спрямоване на досягнення цільового рівня АТ, знижує ризик ССЗ і смертності від усіх причин у дорослих з АГ. Так, ефективне лікування АГ знижує ризик інфаркту міокарда на 15–25 %, інсульту — на 35–40 % і серцевої недостатності — на 64 % [7–9]. Однак задача ефективного лікування АГ, незважаючи на значний інтерес до проблеми профілактики ССЗ, залишається далекою від вирішення. Крім того, в низці випадків відзначається дисонанс між перевагами досягнення цільового рівня АТ і потенційними несприятливими наслідками його інтенсивного зниження. Несприятливі наслідки для здоров’я, особливо в пацієнтів груп високого ризику — із ССЗ або цереброваскулярними захворюваннями, виявлені незалежно від рівня АТ [10–12].
При цьому активно обговорюють цільовий рівень АТ і меншою мірою — коливання цих величин протягом різних проміжків часу — так звану варіабельність АТ (ВАТ).

ВАТ і серцево-судинні ризики

АТ не є постійною величиною і має тенденцію до значних спонтанних коливань. ВАТ є не випадковим явищем, а результатом складної взаємодії зовнішніх екологічних і поведінкових факторів та внутрішніх серцево-судинних регуляторних механізмів, що не до кінця вивчені. Тому під ВАТ розуміють зміни АТ із плином часу (протягом хвилин, діб, тижнів і навіть місяців). Саме тимчасові інтервали між вимірами покладені в основу класифікації ВАТ [13–16]:
1) короткочасна:
— від удару до удару (beat-to-beat variability) — вимірюють інвазивно за допомогою спеціального приладу у фізіологічних дослідженнях;
— від вимірювання до вимірювання — варіабельність добового рівня АТ (добовий моніторинг АТ — ДМАТ);
— варіабельність офісного АТ — внутрішньовізитна (within-visit variability);
2) середньої тривалості — від дня до дня (самоконтроль рівня АТ — СКАТ);
3) довгострокова — від візиту до візиту (visit-to-visit variability) — міжвізитна (із традиційним вимірюванням рівня офісного АТ, або ДМАТ, або СКАТ);
4) сезонна (всі методи вимірювання).
Клінічне значення показника ВАТ підтверджується його взаємозв’язком з такими феноменами: «АГ білого халата», замаскована АГ і епізодична АГ, а також з такими характеристиками ДМАТ, як ранкове підвищення АТ і зміна АТ у нічний час. Відповідно до сучасних уявлень, до ВАТ не належать, наприклад, фізіологічні циркадні коливання рівня АТ.
ВАТ визначають шляхом обчислення відхилення рівня АТ від середнього показника, яке виражається стандартним відхиленням від середнього (SD) або спорідненими SD індексами.
У даний час для оцінки ВАТ найбільш актуальні такі показники:
— величина SD АТ, розрахована з поправкою на фактичну тривалість денного та нічного перодів;
— середня справжня ВАТ (average real variability, ARV) — усереднення абсолютної різниці рівня АТ між послідовними вимірами;
— коефіцієнт варіації, що дорівнює SD/M, де M — середнє значення рівня АТ;
— коефіцієнт VIM (variability independent of mean), що не залежить від рівня АТ. VIM обчислюють за формулою SD/(середній АТ)х. Величину піднесення до степеня (x) визначають для кожної вибірки окремо на підставі підганяння кривої за таким графіком: по осі Y відкладають SD, по осі X — середні величини АТ. Підганяння проводять із такою умовою, щоб коефіцієнт кореляції між SD і середніми величинами АТ дорівнював нулю.
Вплив ВАТ на серцево-судинні ускладнення (ССУ) було доведено насамперед в експериментах на тваринах. Був виявлений зв’язок між надмірним коливанням рівня АТ та ураженням органів-мішеней [17]. Надалі початкова гіпотеза була додатково підтверджена результатами клінічних досліджень за участю хворих на АГ. Установлено, що кількісна оцінка мінливості рівня АТ має патофізіологічне і прогностичне значення [18–21].
Останніми роками результати великої кількості доклінічних і клінічних досліджень переконливо визначили внесок ВАТ у ССУ, які пов’язані з АГ [22]. Так, в огляді S.L. Stevens et al. наведені дані, які показують, що підвищена довгострокова варіабельність рівня систолічного АТ (САТ) пов’язана з ризиком смертності від усіх причин (відносний ризик (ВР) 1,18; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,09–1,28), смертності від ССЗ (ВР 1,18; 95% ДІ 1,07–1,30), ішемічної хвороби серця (ІХС) (ВР 1,10; 95% ДІ 1,04–1,16) та інсульту (ВР 1,15; 95% ДІ 1,04–1,27) [23]. Довготривала (міжвізитна) ВАТ є незалежним предиктором погіршення функції нирок у пацієнтів з АГ і має високу кореляцію зі смертністю від усіх причин, ССЗ і не ССЗ у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу незалежно від середнього рівня АТ [24, 25]. Причому більш висока варіабельність була зареєстрована в жінок, осіб похилого віку та пацієнтів із хронічним захворюванням нирок або ССЗ [26].
Автори недавно проведеного метааналізу дійшли висновку, що існують помірні асоціації між міжвізитною довготривалою варіабельністю рівня САТ і загальною смертністю, смертністю від ССЗ, захворюваністю на ІХС і частотою розвитку інсульту [27]. У пацієнтів зі стабільною ІХС висока довгострокова (міжвізитна) варіабельність рівня як САТ, так і діастолічного АТ (ДАТ) є потужним предиктором підвищеного ризику ССУ незалежно від рівня офісного АТ [11].
Міжвізитна ВАТ визнана незалежним чинником ризику розвитку інсульту [28]. Згідно з результатами дослідження, проведеного D. Haijiang et al., міжвізитна ВАТ, що не залежить від середнього рівня АТ, пов’язана з більш високим ризиком розвитку інсульту. Зв’язок був особливо значущим щодо ризику розвитку геморагічного інсульту [29]. У клінічній практиці підвищення варіабельності рівня як САТ, так і ДАТ незалежно від середнього АТ є предиктором розвитку інсульту у пацієнтів з АГ. Ризик розвитку інсульту підвищується в міру вираженості ВАТ [30].
В осіб похилого віку з високим ризиком ССЗ виявлена сильна залежність міжвізитної варіабельності рівня САТ із когнітивними порушеннями незалежно від середнього рівня САТ [31]. Така ж тенденція відзначена в дослідженні, проведеному G. Ogliari et al.: вища міжвізитна ВСАТ, але не діастолічна ВАТ була пов’язана з більш вираженим функціональним зниженням (визначається за шкалами Barthel і Lawton) в осіб похилого віку з високим рівнем серцево-судинних ризиків [10].
Виражена ВАТ (при СКАТ і міжвізитному офісному контролі) збільшує прогресування когнітивних порушень та ураження головного мозку у хворих похилого та старечого віку [32–34].
А.А. Кастанаян і співавт. оцінювали короткочасну ВАТ за результатами ДМАТ в перші дні після надходження хворих у стаціонар, середньострокову ВАТ — протягом 7 діб перебування в стаціонарі за результатами вимірювання АТ у ранкові години, довготривалу ВАТ — за результатами СКАТ у період амбулаторного спостереження протягом 3 міс. Підвищення короткочасної варіабельності рівня САТ і ДАТ виявлено в усіх групах хворих похилого віку, в тому числі в пацієнтів без АГ. Однак найбільший ступінь підвищення всіх видів ВАТ відзначено в групі пацієнтів з АГ, виявленою у віці 65 років і старше. У цій же групі встановлені найбільш виражені зв’язки між ВАТ, ремоделюванням лівого шлуночка і жорсткістю артеріальних судин. Найбільший вплив на підвищення жорсткості артерій надавало підвищення міжвізитної варіабельності ДАТ, а на ремоделювання лівого шлуночка — підвищення міжвізитної варіабельності САТ. При цьому підвищення середньотимчасової і довготривалої ВАТ виявилося більш значущим прогностичним фактором ремоделювання серця і судин, ніж підвищення короткочасної ВАТ, що визначається при ДМАТ [35].
M.F. Pengo et al. виявили, що різні показники варіабельності ДМАТ корелюють з підвищеним ризиком ССУ навіть у пацієнтів із контрольованою АГ [36]. G. Parati et al. на підставі результатів проведених досліджень дійшли висновку, що як короткочасна, так і довготривала ВАТ пов’язана з розвитком, прогресом і вагою серцевого, судинного й ниркового пошкодження, а також підвищеним ризиком ССУ і смертності незалежно від підвищеного рівня середнього АТ. У клінічних дослідженнях виявлено зв’язок довготривалої ВАТ із ССУнабагато більшою міро, ніж із короткочасною ВАТ [37]. Більше того, підвищена середньострокова й короткочасна варіабельність денного САТ також була пов’язана зі смертністю від усіх причин (ВР 1,15; 95% ДІ 1,06–1,26 і ВР 1,10; 95% ДІ 1,04–1,16) [23]. Причому при тривалій, середньотимчасовій і короткочасій ВАТ показники ризику ССУ були менші для ІХС, ніж для інсульту [38].
Таким чином, не можна не погодитися з думкою J.S. Floras про те, що виявлення ВАТ (задокументованої в клініці, будинку або з використанням амбулаторних пристроїв для запису АТ) підвищує ризик ураження серцево-судинної системи незалежно від рівня середнього офісного АТ [39]. У пацієнтів із більш високою ВАТ згодом підвищується ризик розвитку ССУ порівняно з показником у пацієнтів із таким же рівнем середнього АТ.

ВАТ і стратифікації серцево-судинних ризиків

Незважаючи на доведеність зв’язку ВАТ із несприятливими ССУ незалежно від рівня АТ, клінічне використання ВАТ при стратифікації серцево-судинних ризиків поки обмежене, оскільки в існуючих посібниках із ведення хворих з АГ немає чітких рекомендацій щодо того, як визначати або контролювати підвищену ВАТ [40–42].
У керівництві восьмого Об’єднаного національного комітету (JNC8) США не розглядається ВАТ як фактор ризику, тоді як в рекомендаціях Європейського товариства з гіпертензії та Європейської кардіологічної асоціації (ESH/ESC) ВАТ обговорюється як можливий незалежний серцево-судинний фактор ризику, але при цьому не визначено значення порогу варіабельності АТ [40, 41]. У керівництві Японського товариства з АГ (JSH) запропоновані визначення та аналітичні методи оцінки ВАТ для забезпечення його використання в клінічній практиці [42]. У рекомендації Національного інституту здоров’я і якості медичної допомоги Сполученого Королівства (NICE), що вийшли в серпні 2011 р., включена глава, присвячена вимірюванню рівня АТ, і дані вказівки із використання SD [43].
За результатами дослідження ADVANCE-ON визначена незалежна прогностична цінність SD САТ. Додавання цього показника, крім традиційних факторів, включаючи рівень середнього САТ, значною мірою поліпшило стратифікацію серцево-судинних ризиків [44]. Аналогічні результати були отримані і при розгляді інших показників, таких як коефіцієнт варіації, що не залежить від середньої послідовної мінливості, залишковий SD і діапазон значень САТ, що є обнадійливим для узгодженості клінічної значущості довготривалого ВАТ [44].
Низка авторів пропонують різні коефіцієнти й індекси ВАТ, які могли б передбачити підвищений ризик ССУ [31, 45–50]. Однак до сих пір не знайдений той ідеальний індекс, який би не залежав від середнього рівня АТ, був доступний для розрахунку будь-якого лікаря-клініциста і мав високу прогностичну значущість щодо ураження органів-мішеней у хворих на АГ [46, 51, 52].
ВАТ — короткочасна і довготривала — показує подібні асоціації з майбутніми ССУ, але ці показники слабо корелюють [38]. Це обумовлено тим, що варіабельність, яка вимірюється за допомогою різних методів і з використанням тимчасових рамок, може відображати різні явища, а не окрему сутність [53]. Слід врахувати і методологічні помилки, якими супроводжується приблизно половина проспективних досліджень ВАТ [38].

Корекція ВАТ

Виходячи з викладеного вище, очевидно, що зниження ВАТ можна розглядати як одну з цілей АГТ.
Вперше лікування хворих з АГ з урахуванням ВАТ отримало визнання в рекомендаціях NICE, у яких відзначена доцільність застосування науково апробованих препаратів для зниження ВАТ [43].
Слід зазначити, що не всі антигіпертензивні препарати (АГП) однаково ефективні для зниження ВАТ.
Сучасні методи оцінки впливу АГТ на ВАТ за допомогою ДМАТ можна продемонструвати на підставі результатів нещодавно закінченого дослідження, що проводив Y.H. Zhang et al., у якому було проаналізовано дані ДМАТ 577 хворих (від початку і після 3 міс. АГТ, програма X-CELLENT) [54]. Було сформовано чотири паралельні групи (прийом плацебо, амлодипіну, кандесартану або індапаміду ретард). Усі три АГП надавали виражений антигіпертензивний ефект, однак тільки амлодипін та індапамід (але не кандесартан) знижували 24-годинну ВАТ, а достовірне зниження ARV-24 відзначено лише на тлі прийому амлодипіну. При цьому зниження ВАТ при лікуванні амлодипіном було взаємопов’язано зі зниженням середнього рівня АТ і варіабельності частоти серцевих скорочень (ЧСС), в той час як аналогічний ефект індапаміду асоціювався лише зі зниженням нічної варіабельності ЧСС. Після поправки на величину зниження усереднених рівнів АТ зменшення всіх коефіцієнтів ВАТ, за винятком 24-годинного SD, залишалося достовірним.
У роботі, поданій Y. Matsui et al., ВАТ середньої тривалості (day-by-day variability) оцінювали на підставі СКАТ [55]. Період спостереження становив 24 тижні, інтервал візитів в клініку — 4 тижні. СКАТ перед кожним візитом проводили протягом 5 діб поспіль. ВАТ оцінювали найпростішим способом (як SD). Основним результатом даного дослідження став той факт, що додавання блокатора кальцієвих каналів (БКК) азелнідипіну до лікування блокатором рецепторів ангіотензину II (БРА) олмесартаном призводило до значно більшого зниження ВАТ (і варіабельності ЧСС), ніж додавання дигідрохлортіазиду при подібному зниженні середнього рівня АТ в обох групах. Крім того, зниження ВАТ при лікуванні азелнідипіном було незалежним від інших факторів, а також взаємопов’язане зі зниженням швидкості пульсової хвилі. У додатковому аналізі дослідження ASCOT був показаний переважний ефект БКК амлодипіну та інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) периндоприлу на довготривалу ВАТ.
Для оцінки впливу різних класів АГП на ВАТ A. Webb et al. провели метааналіз 389 досліджень. Незважаючи на істотні відмінності в результатах досліджень, включених в аналіз, у цілому найбільшою мірою ВАТ знижувалася під дією БКК. На другому місці за вираженістю ефекту виявилися петльові діуретики. Найменш сприятливий ефект надавали β-адреноблокатори (БАБ) [56].
Про більш ефективне зниження ВАТ при використанні БКК йдеться і в дослідженні ALLHAT: зафіксована більша вираженість зниження ВАТ у пацієнтів, які приймали амлодипін, ніж у тих, хто приймав хлорталідон або лізиноприл [57]. К. Eguchi et al. виявили перевагу амлодипіну перед валсартаном у зниженні ВАТ за даними амбулаторного міжвізитного контролю АТ [58].
В іншому проспективному рандомізованому дослідженні при спостереженні 134 амбулаторних пацієнтів виявлено, що одноразова ранкова доза амлодипіну була більш ефективною при контролі міжвізитної ВАТ, ніж валсартан [59].
Таким чином, вже накопичені докази, в тому числі отримані за даними аналізів post hoc і метааналізу клінічних випробувань, того, що БКК, особливо амлодипін, відіграють більш очевидну роль у зниженні міжвізитної варіабельності ВАТ порівняно з іншими АГП і можуть сприяти подальшому зниженню кардіоваскулярного ризику [60].
У даний час пріоритети в лікуванні АГ віддані комбінованим АГП. У зв’язку з цим викликає інтерес вплив різних комбінацій АГП на довготривалу ВАТ. Важливим є те, що додавання БКК до інших АГП забезпечувало значне і достовірне зниження довгострокової варіабельності САТ. При цьому додавання АГП інших класів достовірного впливу на варіабельність САТ не чинило (доведено для додаткового призначення БАБ, іАПФ, тіазидних діуретиків (ТД) і БРА) [61, 62].
Великий інтерес і клінічне значення має пряме порівняння впливу двох різних комбінацій АГП на ВАТ і середній АТ. Так, у дослідженні ASCOT порівнювали вплив комбінацій БКК амлодипіну з іАПФ периндоприлом і БАБ атенололу з ТД. Установлено, що значення обох параметрів — ВАТ і середнього АТ — були достовірно нижчими в групі амлодипін + периндоприл, ніж у групі атенолол + ТД. Перша комбінація надає також більш стійкий антигіпертензивний ефект і більше впливає на варіабельність САТ і ДАТ між візитами, ніж комбінація БАБ + ТД [63]. Варіабельність САТ в середині візиту і під час кожного візиту протягом усього періоду спостереження була нижчою в групі амлодипін + периндоприл, ніж в групі атенолол + ТД. Призначення атенололу, а в подальшому його комбінації з ТД не змінювало варіабельність САТ в середині візиту. Дослідники дійшли висновку, що комбінація амлодипін + периндоприл сприяє зниженню ВАТ (між візитами, добової і під час візиту) порівняно з комбінацією атенолол + ТД. Впливом такої комбінації на ВАТ (особливо між візитами) можна пояснити виявлену в дослідженні ASCOT відмінність в частоті розвитку інсульту та інфаркту міокарда між цими групами.
D.E. Cretuetal et al. вивчали вплив комбінації фіксованих доз 10 мг БКК лерканідипіну гідрохлориду та 20 мг іАПФ еналаприлу малеату з використанням ДМАТ, офісних вимірювань АТ і СКАТ. Прийом такої комбінації протягом 3 місяців сприяв поліпшенню показників ВАТ, пульсового тиску і мікроальбумінурії і значному зниження 24-годинної і нічної ВАТ [64].
Вплив фіксованої комбінації іАПФ периндоприлу і БКК амлодипіну (препарат престанс) на цільові рівні АТ і ВАТ за даними офісного вимірювання і СКАТ вивчали в дослідженні за участю 483 пацієнтів (вік — 57,9 ± 10,8 року, 34 % чоловіків) з неконтрольованою АГ з періодом спостереження 24 тижні (програма ПЕРЕВАГА). При призначенні престансу через 24 тижні рівень АТ знизився до 125,9 ± 7,9/77,8 ± 5,0 мм рт.ст. (порівняно з вихідним, p < 0,001) за даними офісного вимірювання, а ранковий АТ — до 127,5 ± 8,3/78,9 ± 5,6 мм рт.ст. за даними СКАТ (p < 0,001). При цьому цільовий рівень АТ за даними офісного вимірювання досягнуто у 93 % хворих, за даними СКАТ — у 78%. ВАТ у різні дні за даними СКАТ достовірно знизилася від другого до п’ятого візиту (p < 0,001). Автори зробили висновок, що призначення фіксованої комбінації периндоприлу та амлодипіну хворим з АГ вже на початку лікування, як і перехід із недостатньо ефективної моно- або комбінованої АГТ на фіксовану комбінацію периндоприлу та амлодипіну, — раціональний шлях оптимізації терапії в клінічній практиці, що забезпечує зниження рівня ВАТ як за даними офісного вимірювання АТ, так і СКАТ [65].
З огляду на значимість симпатичної активності у виникненні коливань рівня АТ, можна припустити, що препарати з центральною симпатолітичною активністю повинні покращувати показники варіабельності. Крім того, інактивація симпатичної активності може сприяти регресу гіпертрофії лівого шлуночка, поліпшенню метаболічних показників і тканинної перфузії. Усі ці ефекти дозволять забезпечити пацієнтам з АГ більш виражений захист серцево-судинної системи, ніж просто зниження рівня АТ. Однак аналіз наведених вище даних показав інші результати. Перш за все це обумовлено тим, що ефективність блокаторів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) і БАБ знижується в міру збільшення віку, що може бути викликано не тільки зменшенням активності РААС, а й підвищеням жорсткості судин [66, 67]. Жорсткість артерій підвищує ВАТ за рахунок більшого зниження чутливості рецепторів судин до інгібіторів РААС, ніж до інших агентів, таких як БКК [68].
Безумовно, АГП знижують не тільки рівень АТ, а й ВАТ протягом доби. Однак цього часто недостатньо, і в багатьох пацієнтів, як і раніше, підвищені значення ВАТ в денні та нічні години, незважаючи на проведення АГТ (особливо в пацієнтів із дисциркуляторною енцефалопатією, які перенесли ішемічний інсульт) [69–71].
У даний час в клінічній практиці широко використовують препарати, об’єднані в групу ней-ропротекторів. Цитиколін — представник даної групи, він справляє цільовий вплив на ключові ланки процесу загибелі нервових клітин судинної, травматичної, токсичної та іншої етіології. Він є природним ендогенним нуклеозидом, складається з цитидину й холіну, пов’язаних дифосфатним містком, і бере участь в синтезі мембранних фосфоліпідів, як проміжна ланка. Цитиколін не тільки відновлює пошкоджені нейрональні мембрани, але також служить донором холіну для синтезу ацетилхоліну [72]. Крім того, цитиколін пригнічує синтез фосфоліпази А2, зменшуючи накопичення вільних жирних кислот, відновлює функціонування 
Na+-K+-АТФази, посилює активність антиоксидантних систем, перешкоджає процесам окислювального стресу та апоптозу, позитивно впливає на холінергічну передачу, модулює дофамін і глутаматергічну нейротрансмісію [73]. Утворення цитиколіну в мембранах нейронів і фосфоліпідів макросом є етапом, що лімітує швидкість синтезу фосфатидилхоліну (лецитину). У даному випадку цитиколін служить донором холіну для синтезу ацетилхоліну й може обмежувати обсяг останнього; при окисленні утворюється бетаїн — донор метильних груп [74].
Про вплив цитиколіну на ВАТ у пацієнтів із дисциркуляторною енцефалопатією, які перенесли ішемічний інсульт або транзиторну ішемічну атаку, а також при кращому прогнозі повідомляють багато авторів за даними проведених досліджень [69–71]. Так, О.Д. Остроумова і Н.Ю. Тараненко виявили, що додавання до АГП цитиколіну в дозі 1000 мг протягом 3 міс. за результатами міжвізитного ДМАТ призводило до достовірного зниження рівня середньонічного САТ, середньоденної і середньонічної варіабельності САТ, а також збільшення числа хворих із фізіологічною варіацією АТ. Мабуть, позитивний вплив цитиколіну на ВАТ може бути обумовлений його здатністю зменшувати вираженість тривожних і емоційних порушень у хворих із різними неврологічними порушеннями [75].

Висновки

Таким чином, ВАТ, безсумнівно, робить додатковий внесок у серцево-судинний ризик. Однак, незважаючи на накопичені дані про клінічну значущість, ВАТ, як і раніше, залишається дослідницьким інструментом, що не забезпечує клінічне застосування на практиці. Це обумовлено відсутністю оптимального протоколу, що можна використовувати для оцінки ВАТ у клінічній практиці, порогових значень для виявлення суб’єктів ризику, найголовніше — терапевтичних цілей контролю ВАТ.
Хочемо підкреслити, що заклики до необхідності використовувати зниження ВАТ як одну з найважливіших стратегій у терапії АГ звучать все наполегливіше [68].
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Список литературы

1. World Health Organization Global Health Observatory (GHO) 2017. http://www.who.int/gho/ncd/risk factors/
2. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 / S.S. Lim, T. Vos, A.D. Flaxman [et al.] // Lancet. — 2012. — № 380. — Р. 2224-2260. 
3. Law M.R. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies / M.R. Law, J.K. Morris, N.J. Wald // BMJ. — 2009. — № 338. — Р. 1665.
4. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies / S. Lewington, R. Clarke, N. Qizilbash [et al.] // Lancet. — 2002. — № 360. — Р. 1903-1913.
5. Conen D. Noninvasive 24-h ambulatory blood pressure and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis / D. Conen, F. Bamberg // J. Hypertens. — 2008. — № 26. — Р. 1290-1299.
6. Home measurement of blood pressure and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis of prospective stu–dies / A.M. Ward, O. Takahashi, R. Stevens [et al.] // J. Hypertens. — 2012. — № 30. — Р. 449-456.
7. The seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: the JNC 7 report / A.V. Chobanian, G.L. Bakris, H.R. Black [et al.] // JAMA. — 2003. — № 289 (19). — Р. 2560-
2572. 
8. Neal B. Blood pressure lowering treatment trialists C. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration / B. Neal, S MacMahon, N. Chapman // Lancet. — 2000. — № 356. — Р. 1955-1964. 
9. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents. A systematic review and meta-analysis / B.M. Psaty, N.L. Smith, D.S. Siscovick [et al.] // JAMA. — 1997. — № 277 (9) . — Р. 739-745.
10. Visit-to-visit blood pressure variability and future functional decline in old age / G. Ogliari, R.A.J. Smit, R.G.J. Wes–tendorp [et al.] // Journal of Hypertension. — 2016. — Vol. 3, Iss. 8 . — Р. 1544-1550. 
11. Visit-to-visit variability of blood pressure and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary heart disease. Insights from the STABILITY trial / E. Vidal-Petiot A. Stebbins, K. Chiswell [et al.] // European Heart Journal. — 2017. — Vol. 38, Iss. 37. — Р. 2813-2822.
12. Systolic Blood Pressure Variation and Mean Heart Rate Is Associated With Cognitive Dysfunction in Patients With High Cardiovascular Risk / M. Böhm, H. Schumacher, D. Leong [et al.] // Hypertension. — 2015. — Vol. 65. — 600.
13. Rothwell P.M. Limitation sofusual pressure hypothesis and the importance of variability, instability and episodic hypertension // Lancet. — 2010. — № 375. — Р. 938-948. 
14. Total cardiovascular risk, blood pressure variability and adrenergic overdrive in hypertension: evidence, mechanisms and clinical implications / G. Grassi, M. Bombelli, G. Brambilla [et al.] // Current Hypertension Reports. — 2012. — Vol. 14. — Р. 333-338.
15. Blood pressure variability and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis / S.L Stevens, S. Wood, C. Koshiaris [et al.] // BMJ. — 2016. — № 354. — Р. 4098.
16. Троицкая Е.А. Эволюция представлений о значении вариабельности артериального давления / Е.А. Троицкая, Ю.В. Котовская, Ж.Д. Кобалава // Артериальная гипертензия. — 2013. — Т. 19, № 1. — С. 6-17.
17. Suand D. Reduction of blood pressure variability: anew strategy for the treatmen to hypertension / D. Suand, C. Miao // Trendsin Pharmacological Sciences. — 2005. — Vol. 26, № 8. — Р. 388-390.
18. Prognostic value of the variability in home-measured blood pressure and heart rate: the Finn-home study / J.K. Johansson, T.J. Niiranen, P.J. Puukka [et al.] // Hypertension. — 2012. — № 59. — Р. 212-218.
19. Dolan E. Blood pressure variability: Clarity for clinical practice / E. Dolan, E. O’Brien // Hypertension. — 2010. — № 56. — Р. 179-81.
20.  Day-to-day variability of blood pressure and heart rate at home as a novel predictor of prognosis: the Ohasama study / M. Kikuya, T. Ohkubo, H. Metoki [et al.] // Hypertension. — 2008. — № 52. — Р. 1045-1050.
21. Parati G. Blood pressure variability: methodological aspects, pathophysiological and clinical implications in Manual of Hypertension of the European Society of Hypertension / Ed. by G. Mancia, G. Grassi, S.E. Kjeldsen. — London: Informa Healthcare, UK, 2008. — Р. 61-71.
22. Parati G. Blood pressure variability, cardiovascular risk, and risk forrenal disease progression / G. Parati, J.E. Ochoa, G. Bilo // Current Hypertension Reports. — 2012. — Vol. 14. — Р. 421-431.
23. Blood pressure variability and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis / S.L. Stevens, S. Wood, C. Koshiaris [et al.] // BMJ. — 2016. — № 5354. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.i4098].
24. Chia Y.C. Long-term visit-to-visit blood pressure variability and renal function decline in patients with hypertension over 15 years / Y.C. Chia, H.M. Lim, M. Ching // J. Am. Heart Assoc. — 2016. — № 5 (11). — e003825.
25. Visit-to-visit variability in blood pressure strongly predicts all-cause mortality in patients with type 2 diabetes: a 5.5-year prospective analysis / Y.T. Hsieh, S.T. Tu, T.J Cho [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. — 2012. — № 42 (3). — Р. 245-253.
26. Long-term and ultra long-term blood pressure variability during follow-up and mortality in 14,522 patients with hypertension / C.E. Hastie, P. Jeemon, H. Coleman [et al.] // Hypertension. — 2013. — № 62 (4). — Р. 698-705.
27. Visit-to-visit blood pressure variability is a risk factor for all-cause mortality and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis / W. Jianqi, S. Xubo, M. Changsheng [et al.] // Journal of Hypertension. — 2017. — Vol. 35, Iss.1. — Р. 10-17. 
28. Visit-to-visit blood pressure variability and classes of antihypertensive agents; associations with artery remodelling and the risk of stroke / M. Nagai, K. Dote, M. Kato [et al.] // Curr. Pharm. Des. — 2016. — № 22. — Р. 383-389.
29. Haijiang Dai, Yao Lu, Lu Song [et al.].Visit-to-visit Variability of Blood Pressure and Risk of Stroke: Results of the Kailuan Cohort Study // Sci. Rep. —2017. — № 7. — Р. 285. 
30. The prognostic value of long-term visit-to-visit blood pressure variability on stroke in real-world practice: A dynamic cohort study in a large representative sample of Chinese hypertensive population / Jin-ming Yu, Q. Kong, P. Schoenhagen [et al.] // International Journal of Cardiology. — 2014. — Vol. 177, Iss. 3. — Р. 995-1000.
31. Visit-to-visit blood pressure variability in the elderly: Associations with cognitive impairment and carotid artery remodeling / M. Nagai, S. Hoshide, M. Nishikawa [et al.] // Atherosclerosis. — 2014. — Vol. 233, Iss 1. — Р. 19-26.
32. Excessive variability in systolic blood pressure that is self-measured at home exacerbates the progression of brain white matter lesions and cognitive impairment in the oldest old // Z. Liu, Y. Zhao, H. Zhang [et al.] // Hypertension Research. — 2016. — № 39. — Р. 245-253.
33. Blood pressure variability and cognitive decline in older people: a 5-year longitudinal study / C. McDonald, M.S. Pearce, S.R.J. Kerr [et al.] // Journal of Hypertension. — 2017. — Vol. 35, Iss.1. — Р. 140-147.
34. Blood pressure variability and risk of dementia in an elderly cohort, the Three-City Study / A. Alpérovitch, M. Blachier, A. Soumaré [et al.] // Alzheimer’s & Dementia. — 2014. — Vol. 10, Iss 5. — Р. 330-337.
35. Взаимосвязь вариабельности артериального давления и сердечно-сосудистого ремоделирования при развитии артериальной гипертензии в пожилом возрасте / А.А. Кастанаян, Е.И. Железняк, А.К. Хагуш [и др.] // Артериальная гипертензия. — 2016. — № 22 (4). — С. 389-400.
36. Systolic and diastolic short-term blood pressure variability and its determinants in patients with controlled and uncontrolled hypertension: a retrospective cohort study / M.F. Pengo, G. Rossitto, V. Bisogni [et al.] // Blood Press. — 2015. — № 24. — Р. 124-129.
37. Assessment and management of blood-pressure variabi–lity / G. Parati, J.E. Ochoa, C. Lombardi [et al.] // Nat. Rev. Cardiol. — 2013. — № 10. — Р. 143-155.
38. Blood pressure variability and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis / S.L. Stevens, S. Wood, C. Koshiaris [et al.] // BMJ. — 2016. — Vol. 354. — i4098. 
39. Floras J.S. Blood pressure variability: a novel and important risk factor / J.S. Floras // Can. J. Cardiol. — 2013. — Vol. 29. — Р. 557-563.
40. Еvidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8) / P.A James, S. Oparil, B.L. Carter [et al.] // JAMA. — 2014. — Vol. 311. — Р. 507-520. 
41. Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology / G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz [et al.]. 2013 ESH/ESC practice guidelines for the management of arterial hypertension // Blood Press. — 2014. — № 23. — Р. 3-16. 
42. Japanese Society of Hypertension Committee for Guidelines for the Management of Hypertension.The Japanese Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension / K. Shimamoto, K. Ando, T. Fujita [et al.] // Hypertens Res. — 2014. — № 37. — Р. 253-390. 
43. National Institute for Health and Clinical Excellence Hypertension: Clinical Management of Primary Hypertension in Adults. Clinical Guideline. — 2011. https://www.nice.org.uk/guidance/cg127/chapter/1-guidance
44. ADVANCE Collaborative Group. Prognostic value of variability in systolic blood pressure related to vascular events and premature death in type 2 diabetes mellitus: the ADVANCE-ON Study / T. Ohkuma, M. Woodward, M. Jun [et al.] // Hypertension. — 2017. — Vol. 70. — Р. 461-468. 
45. Outcome-Driven Thresholds for Increased Home Blood Pressure Variability / E.P. Juhanoja, T.J. Niiranen, J.K. Johansson [et al.] // Hypertension. — 2017. — 69. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08603.
46. Взаимосвязь вариабельности артериального давления у больных артериальной гипертензией пожилого возраста с развитием почечной дисфункции / А.А. Кастанаян, А.К. Хагуш, Е.И. Железняк [и др.] // Фундаментальные исследования. — 2015. — № 1–9. — С. 1847-1851.
47. Троицкая Е.А. Предикторы и прогностическое значение межвизитной вариабельности клинического артериального давления у больных с артериальной гипертонией, стабильной ИБС и сердечной недостаточностью: Дис… канд. мед. наук / Е.А. Троицкая. — М., 2014. — С. 115.
48. Оn behalf of the ASCOT Investigators. Ambulatory blood pressure monitoring predicts cardiovascular events in treated hypertensive patients — an Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial substudy / E. Dolan, A.V. Stantonb, S. Thomc [et al.] // J. Hypertens. — 2009. — № 27 (4). — P. 876-885.
49. Day-to-day variability of blood pressure and heart rate at home as a novel predictor of prognosis: the Ohasama study / M. Kikuya, T. Ohokubo, H. Metoki [et al.] // Hypertension. — 2008. — № 52 (6). — P. 1045-1050.
50. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии (методические вопросы) / А.Н. Рогоза, В.П. Никольский, Е.В. Ощепкова [и др.]. — М.: Изд-во Российского НПК МЗ РФ, 2005. — 36 с.
51. Whelton P.K. Isittimetoemploy a measure of visit-to-visit variability in clinical practice? / P.K. Whelton, B.D. Pollock // Hypertension. — 2017. — № 70. — Р. 227-228. 
52. Whittle J. Blood pressure variability predicts clinical outcomes: now what? / J. Whittle // Hypertension. — 2017. — Vol. 69. — Р. 584-586. 
53. Agreement between ambulatory, home, and office blood pressure variability / E.P. Juhanoja, T.J Niiranen, J.K. Johansson [et al.] // Hypertension. —2016. — Vol. 34, Iss. 1. — Р. 61-67.
54. Effect of Antihypertensive agents on blood pressure variability. The Natrilix SR versus Candesartan and Amlodipine in the Reduction of Systolic Blood Pressure in Hypertensive Patients 
(X-CELLENT) Study / Y. Zhang, D. Agnoletti, M.E. Safar [et al.] // Hypertension. — 2011. — № 58. — Р. 155-160.
55. Combined effect of angiotensin II receptor blocker and either a calcium channel blocker or diuretic on day-by-day variabi–lity of home blood pressure / Y. Matsui, F. O’Rourke, S. Hoshide [et al.] // Hypertension. — 2012. — № 59. — Р. 1132-1138.
56. Effects of antihypertensive drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis / A.J.S. Webb, U. Fisher, Z. Mehta [et al.] // Lancet. — 2010. — № 374. — Р. 906-915.
57. Visit-to-visit variability of blood pressure and coronary heart disease, stroke, heart failure, and mortality: a cohort study / P. Muntner, J. Whittle, A.I. Lynch [et al.] //Ann. Intern. Med. — 2015. — № 163. — Р. 329-338.
58. Comparison of valsartan and amlodipine on ambulatory blood pressure variability in hypertensive patients / K. Eguchi, Y. Imaizumi, T Kaihara [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. — 2016. — Vol. 38, Iss. 8. — P. 721-724.
59. Effects of Amlodipine and Valsartan on Blood Pressure Variability and Pulse Wave Velocity in Hypertensive Patients / R. Shi, K. Liu, D. Shi // American Journal of the Medical Sciences. — 2017. — Vol. 353, Iss.1. — Р. 6-11.
60. Treating Visit-to-Visit Blood Pressure Variability to Improve Prognosis Is Amlodipine the Drug of Choice? / A. Kollias, G.S. Stergiou, K.G. Kyriakoulis [et al.] // Hypertension. — 2017. — № 70. — Р. 862-866.
61. Visit-to-visit variability and seasonal variation in blood pressure: Combination of Antihypertensive Therapy in the Elderly, Multicenter Investigation (CAMUI) Trial subanalysis / N. Sato, Y. Saijo, Y. Sasagawa [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. — 2015. — Vol. 37. — Р. 411-419.
62. Effects of calcium channel blocker-based combinations on intra-individual blood pressure variability: post hoc analysis of the COPE trial / S. Umemoto, T. Ogihara, M. Matsuzaki [et al.] // Hypertens. Res. — 2016. — Vol. 39. — Р. 46-53.
63. ASCOT-BPLA and MRC Trial Investigators.Effects of beta-blockers and calciumchannel blockers on within individual variability in blood pressure and risk of stroke / P.M. Rothwell, S.C. Howard, E. Dolan [et al.] // Lancet Neurol. — 2010. — Vol. 9. — Р. 469-480.
64. From Clinical Considerations to Theory — Blood Pressure Variability Profiles and Patterns / D.E. Cretu, C. Japie, E. Weiss [et al.] // Journal of Clinical Medicine. — 2016. — Vol. 11 (6). — Р. 101-108.
65. Остроумова О.Д. Влияние фиксированной комбинации периндоприла аргинин/амлодипин на уровень и вариабельность артериального давления по данным измерения на приеме у врача и самоконтроля: cубанализ программы ПРЕВОСХОДСТВО / О.Д. Остроумова // Терапевт. арх. — 2017. — № 89 (8). — С. 29-36. 
66. Effect of agingonplasm areninandaldosteronein normal man / P. Weidmann, S. DeMyttenaere-Bursztein, M.H. Maxwell [et al.] // Kidney Int. — 1975. — № 8. — Р. 325-333.
67. Antihypertensive treatment and risk of atrial fibrillation: a nationwide study / S.C. Marott, S.F. Nielsen, M Benn [et al.] // Eur. Heart J. — 2014. — Vol. 35. — Р. 1205-1214.
68. Hypertension control and cardiovascular disease / F.H. Messerli, U. Fischer, S.F. Rimoldi [et al.] // The Lancet. — 2017. — Vol. 389, № 10065. — Р. 153.
69. Опыт применения препарата «Цераксон» у пациентов с хронической ишемией головного мозга / Е.А. Салина, Е.Б. Кузнецова, Е.И. Шоломова [и др.] // Бюллетень медицинских Интернет-конференций. — 2014. — № 4 (2). — С. 119.
70. Эффективность нейропротективной терапии при ишемических инсультах и транзиторных ишемических атаках / Д.Ю. Дремков, Н.А. Гаврилова, Е.С. Борисова [и др.] // Бюллетень медицинских Интернет-конференций. — 2014. —№ 4 (2). — С. 98-102.
71. Опыт применения препарата Цераксон® у пациентов с рассеянным склерозом прогредиентного типа течения / В.В. Василовский, Н.П. Волошина, Т.Н. Ткачева [и др.] // Украинский медицинский журнал. — 2014.— № 1 (99). — С. 55-59.
72. Plataras C. Effect of CDP-choline on brain acetylcholinesterase and Na+/K+-ATPase in adult rats / C. Plataras, S. Taskiris, P. Angelogianni // Clin. Biochem. — 2000. — № 33. — Р. 351-357.
73. Secades J.J. Citicoline: pharmacological and clinical review / J.J. Secades // Rev. Neurol. — 2011. — Vol. 52. — Р. 1-62.
74. Шавловская О.А. Нейропротективная терапия неврологического дефицита при цереброваскулярной патологии / О.А. Шавловская // Практикующий врач сегодня. — 2012. — № 3. — С. 39-44.
75. Остроумова О.Д. Влияние цитиколина на вариабельность артериального давления / О.Д. Остроумова, Н.Ю. Тараненко // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. — 2014. — № 7. — С. 43-48.

Вернуться к номеру