Журнал «» №2 (58), 2018
Вернуться к номеру
Антигипертензивные и прогноз-модифицирующие эффекты эплеренона в терапии артериальной гипертензии
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Стаття присвячена перспективам застосування еплеренону — селективного блокатора альдостеронових рецепторів — для лікування пацієнтів з різним ступенем артеріальної гіпертензії. Зростаючий обсяг клінічних досліджень свідчить, що різноспрямовані ефекти еплеренону — антигіпертензивний, вазо-, рено- і кардіопротекторний, антитромботичний — дозволяють домогтися ефективного зниження артеріального тиску, в тому числі й у пацієнтів з резистентною артеріальною гіпертензією, запобігти розвитку і прогресуванню органних уражень, знизити ризик загальної і серцево-судинної смертності, поліпшити якість життя і збільшити його тривалість у пацієнтів з АГ.
Статья посвящена перспективам применения эплеренона — селективного блокатора альдостероновых рецепторов — для лечения пациентов с различной степенью артериальной гипертензии. Растущий объем клинических исследований свидетельствует, что разнонаправленные эффекты эплеренона — антигипертензивный, вазо-, рено- и кардиопротекторный, антитромботический — позволяют добиться эффективного снижения артериального давления, в том числе и у пациентов с резистентной артериальной гипертензией, предупредить развитие и прогрессирование органных поражений, снизить риск общей и сердечно-сосудистой смертности, улучшить качество жизни и увеличить ее продолжительность у пациентов с АГ.
The article deals with the prospects of using eplerenone — a selective aldosterone receptor antagonist — for the treatment of patients with various degrees of arterial hypertension. A growing volume of clinical studies indicates that the multidirectional effects of eplerenone — antihypertensive, vaso-, reno-and cardioprotective, antithrombotic ones — enable to reduce blood pressure effectively, in particular, in patients with resistant hypertension, to prevent the development and progression of organ damage, to decrease the risk of total and cardiovascular mortality, to improve the quality of life and to increase its duration in patients with arterial hypertension.
Ключевые слова
серцево-судинні захворювання; артеріальна гіпертензія; гіперальдостеронізм; гострий інфаркт міокарда; хронічна серцева недостатність; серцево-судинна смертність; інгібітори мінералокортикоїдних рецепторів; селективний блокатор альдостеронових рецепторів; еплеренон; Еплетор
сердечно-сосудистые заболевания; артериальная гипертензия; гиперальдостеронизм; острый инфаркт миокарда; хроническая сердечная недостаточность; сердечно-сосудистая смертность; ингибиторы минералокортикоидных рецепторов; селективный блокатор альдостероновых рецепторов; эплеренон; Эплетор
cardiovascular diseases; arterial hypertension; hyperaldosteronism; acute myocardial infarction; chronic heart failure; cardiovascular mortality; inhibitors of mineralocorticoid receptors; selective aldosterone receptor antagonists; eplerenone; Epletor
Наличие изолированной артериальной гипертензии (АГ) повышает риск общей смертности в украинской популяции в 4,5 раза у мужчин и в 2,0 раза у женщин, и этот показатель значительно возрастает при наличии дополнительных факторов риска, выявляемых у 99 % украинских пациен-тов, — об этом свидетельствуют результаты 20-летнего проспективного исследования, проведенного учеными ГУ «Национальный научный центр «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины» [1, 2]. Высокая частота коморбидной патологии при АГ потенцирует развитие органных поражений и, как следствие, фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, острых нарушений мозгового кровообращения, тяжелых нарушений ритма сердца [2]. Закономерно, что среди главных критериев выбора средств медикаментозного лечения АГ наряду с антигипертензивным потенциалом следует рассматривать их органопротекторные свойства и способность эффективно влиять на прогноз заболевания. Этим требованиям как нельзя лучше соответствует препарат эплеренон — селективный блокатор альдостероновых рецепторов, полипотентное действие которого при кардиоваскулярной патологии, сопровождающееся достоверным снижением АД и повышением выживаемости пациентов, а также благоприятный профиль безопасности засвидетельствованы внушительной доказательной базой [3–5].
Предпосылкой для создания эплеренона стал ряд исследований, продемонстрировавших способность его предшественника — калийсберегающего диуретика спиронолактона — снижать риск общей и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [6, 7]. Кроме того, выяснилось, что воздействие на альдостероновую составляющую ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) позволяет дополнить антигипертензивный эффект ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и противодействовать развитию феномена «ускользания» при их длительном приеме [7]. Эти данные послужили толчком для дальнейшего изучения роли альдостерона в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и расширили представление о терапевтическом потенциале антагонистов минералокортикоид-ных рецепторов (АМР), в частности эплеренона (табл. 1) [8–12].
/28-1.jpg)
Было показано, что применение АМР дает возможность предупредить реализацию геномных и, в большей степени, негеномных эффектов альдостерона, опосредуемых активацией цитозольных и ядерных альдостеронсвязывающих рецепторов эпителиоцитов (дистальные канальцы и собирательные трубочки почек, дистальный отдел толстого кишечника, слюнные и потовые железы) и неэпителиальных клеток (миокардиоциты, сосудистые гладкомышечные клетки, нейроны ЦНС, фибробласты, моноциты) [8, 13].
Следует отметить, что селективность эплеренона по отношению к альдостероновым рецепторам на несколько порядков выше, чем у спиронолактона, — это позволяет избежать развития осложнений, вызываемых активацией прогестероновых и ингибированием андрогеновых рецепторов: гинекомастии и нарушений потенции у мужчин, мастопатии и меноррагий у женщин. Кроме того, к преимуществам эплеренона, определяющим его более высокую безопасность в сравнении со спиронолактоном, можно отнести значительно меньший период полувыведения (соответственно 3–5 часов и 16,5 часа у канренона — основного метаболита спиронолактона), большую скорость достижения максимальной концентрации в плазме крови (соответственно 2 и 4,3 часа), меньшую степень связывания с белками плазмы крови (соответственно 50 и 90 %), способность позитивно влиять на углеводный обмен [14–17].
Разнонаправленные эффекты эплеренона — антигипертензивный, вазо-, рено- и кардиопротекторный, проаритмогенный, антитромботический — свидетельствуют о его большом и пока не в полной мере используемом потенциале в плане предупреждения органных поражений и прогрессирования кардиоваскулярной патологии, в том числе атеросклероза, нарушений ритма сердца, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, острых нарушений кровообращения [18–20]. В подтверждение этому накоплена обширная доказательная база — на сегодняшний день в реестр клинических испытаний Национальной медицинской библиотеки США внесено 103 рандомизированных клинических исследования (РКИ), посвященных применению эплеренона при самой различной патологии, в 20 из них изучалась эффективность и безопасность его приема при артериальной гипертензии [22].
Анализ результатов масштабного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) с участием 6632 пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ), осложненным сниженной (≤ 40 %) фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) и сердечной недостаточностью (СН), наблюдавшихся в течение до 2,5 года (в среднем около 16 месяцев), наглядно продемонстрировал преимущества эплеренона перед стандартной терапией с включением ИАПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) (87 %), бета-адреноблокаторов (ББ) [3]. Препарат назначали в течение первых 3–14 дней после ОИМ с постепенным титрованием дозы от 25 до 50 мг/сут. Критериями исключения были: прием калийсберегающих диуретиков, повышение сывороточных уровней креатинина > 220 мкмоль/л и калия > 5,0 ммоль/л. Установлено, что в подгруппе пациентов с наличием в анамнезе АГ использование эплеренона приводило к наиболее выраженному достоверному снижению общей смертности — на 29 % в сравнении с плацебо (ОР 0,71; 95% ДИ 0,59–0,85, р < 0,0001), существенной позитивной динамике (снижение на 18 %) комбинированного показателя частоты госпитализаций и сердечно-сосудистой смертности (ОР 0,82; 95% ДИ 0,72–0,94, р = 0,003), а также значительному снижению частоты внезапной кардиальной смертности. Примечательно, что эти эффекты не зависели от начального уровня АД, что, по мнению авторов работы, может поясняться дифференцированным воздействием эплеренона на органные поражения при АГ. Исследование подтвердило хорошую переносимость препарата: общая частота побочных эффектов в группе эплеренона не превышала плацебо, а повышение уровня сывороточного калия не достигало значительных величин, было обратимым и нефатальным, в то же время зафиксировано значительное снижение риска гипокалиемии (К+ < 3,5 ммоль/л), которую ассоциируют с повышением риска кардиоваскулярной смертности. Полученные данные позволили обосновать целесообразность раннего назначения эплеренона с целью повышения выживаемости всех пациентов с АГ в сочетании с перенесенным ОИМ, уменьшенной ФВ ЛЖ и сердечной недостаточностью [3].
Метаанализ 11 РКИ, изучавших эффективность и переносимость эплеренона при лечении 3566 пациентов с легкой и умеренной АГ, выявил существенное снижение систолического АД (САД) (в среднем на 8,07 мм рт.ст.) и диастолического АД (ДАД) (в среднем на 4,08 мм рт.ст.) на фоне приема этого препарата в сравнении с плацебо [4]. Более того, по эффективности эплеренон даже несколько превзошел другие антигипертензивные препараты, в частности эналаприл и лозартан — по степени снижения САД (в среднем на 1,50 мм рт.ст.) и лозартан — по величине влияния на ДАД (в среднем на 0,54 мм рт.ст.). По общей частоте побочного действия эплеренон хотя и уступал плацебо, но при этом существенно не отличался от других антигипертензивных препаратов, в том числе и по частоте серьезных побочных эффектов, однако гиперкалиемия достоверно чаще встречалась у пациентов, получавших эплеренон (ОР 2,36; 95% ДИ 1,00–5,57, р = 0,05). Авторы работы пришли к заключению, что эплеренон имеет обнадеживающий профиль безопасности и эффективен для снижения артериального давления у пациентов с АГ легкой и умеренной степени тяжести, не уступая по антигипертензивному действию другим антигипертензивным средствам [4].
Согласно результатам другого метаанализа, посвященного оценке возможностей монотерапии эплереноном при лечении пациентов с первичной АГ (5 РКИ, 1437 пациентов), использование препарата в дозах от 50 до 200 мг/сутки дало возможность добиться снижения САД на 9,21 мм рт.ст. и снижения ДАД на 4,18 мм рт.ст., при этом степень снижения АД не зависела от дозы эплеренона [22].
Особо сложную задачу для клиницистов представляет ведение пациентов с резистентной АГ (РАГ), составляющей примерно десятую часть (от 7 до 12 %) от общего количества случаев АГ, из них гиперальдостеронизм выявляется в 20–30 % [23]. Когда достичь целевого уровня АД не удается даже путем одновременного назначения трех и более антигипертензивных препаратов в максимальных дозах (один из которых диуретик), действенным средством терапии РАГ могут стать блокаторы альдостероновых рецепторов, в том числе эплеренон [23, 24], превосходящие по эффективности эндоваскулярные методики [25]. Так, мониторинг АД у пациентов с РАГ, проведенный амбулаторно, в клинических и домашних условиях в течение 12 недель, позволил выявить достоверное снижение в сравнении с исходным уровнем показателей «домашнего» утреннего САД (148 ± 15 vs 140 ± 15 мм рт.ст.) и вечернего САД (137 ± 16 vs 130 ± 16 мм рт.ст.), в то время как в контрольной группе не обнаружено сколь-нибудь существенной динамики этих параметров [26]. Снижение АД в группе эплеренона было наиболее выраженным для амбулаторного САД, ДАД после пробуждения и 24-часового ДАД. У всех этих пациентов также отмечено достоверное улучшение показателя поток-опосредованной сосудистой дилатации, что может свидетельствовать об уменьшении под воздействием эплеренона эндотелиальной дисфункции — важнейшего предиктора сосудистых поражений.
Способность эплеренона предупреждать фиброз миокарда предсердий у пациентов с АГ была продемонстрирована в недавнем исследовании японских ученых [12]. Результатом терапии с включением эплеренона стало существенное уменьшение отрицательной динамики ряда показателей ЭКГ, характеризующих длительность и дисперсию P-волны, а также сывороточных уровней интактного N-концевого пропептида типа проколлагена I типа и N-концевого пептида проколлагена III типа, что, по мнению авторов, свидетельствует об уменьшении фиброзирования предсердий и является предпосылкой использования эплеренона в качестве upstream-терапии фибрилляции предсердий (ФП).
Еще одно проведенное в Японии масштабное –постмаркетинговое исследование, охватившее более чем 3 тысячи пациентов с АГ, получавших эплеренон в виде монотерапии или в сочетании с другими антигипертензивными препаратами в дозе 50–100 мг/сутки, подтвердило клинически значимый эффект эплеренона, позволяющий действенно контролировать АД: к 12-й неделе наблюдения среднее САД снизилось с 152,1 ± 19,0 до 134,8 ± 15,2 мм рт.ст., а среднее ДАД уменьшилось с 85,8 ± 13,7 до 77,7 ± 11,4 мм рт.ст. [5]. Общая частота побочного действия составила 2,4 %, гиперкалиемия зафиксирована у 0,6 % пациентов, головокружение и нарушение функции почек — у 0,2 % обследованных. Особо отмечено, что способность эплеренона предупреждать органные поражения при АГ может принести дополнительную пользу пациентам, а риск развития побочного действия значительно снижается при четком соблюдении показаний и противопоказаний для назначения препарата.
Авторитетные ученые B. Pitt и F. Zannad, стоявшие у истоков клинических исследований эплеренона, полагают, что опасения по поводу вероятного побочного действия этого препарата часто преувеличены [27]. С целью минимизации риска развития гиперкалиемии они рекомендуют перед началом терапии у пациентов с нормальной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 60 мл/мин/1,73 м2) определять сывороточные уровни калия и креатинина — при концентрации сывороточного калия > 5,0 ммоль/л и/или СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 препарат не назначают. При выявлении нормальных показателей контрольные исследования следует проводить в течение 1–4 недель, в дальнейшем при отсутствии значи-мых изменений — каждые 4 месяца. У пациентов с хронической болезнью почек и/или сахарным диабетом целесообразно продолжать определение сывороточного уровня калия: в течение первых нескольких месяцев — ежемесячно, а затем — каждые 3–6 месяцев. В случае развития состояний, способных повлиять на калиевый обмен, напри-
мер эпизодов диареи или рвоты, при назначении новых лекарственных средств (нестероидные противовоспалительные препараты, препараты калия, ИАПФ, БРА, прямые ингибиторы ренина) необходимо повторить описанную выше последовательность мониторинга. Современные рекомендации предписывают при подъеме уровня сывороточного калия до 5,5–5,9 ммоль/л уменьшить дозу эплеренона наполовину, а если этот показатель > 6 ммоль/л — отменить препарат до достижения уровня калия < 5,0 ммоль/л [15].
Повышение эффективности терапии АГ при назначении эплеренона в сочетании с профилактикой кардиоваскулярных осложнений и увеличением выживаемости пациентов — все это позволяет значительно снизить прямые и косвенные затраты на лечение, в том числе за счет сокращения объема амбулаторной помощи, частоты и длительности госпитализаций, уменьшения потребности в реанимационных мероприятиях и интенсивной терапии [28, 29]. Исследование фармакоэкономических аспектов применения эплеренона при сердечно-сосудистой патологии, проведенное в 2017 году с участием 31 757 пациентов из 8 стран (США, Великобритания, Австралия, Швейцария, Франция, Испания, Нидерланды и Канада), подтвердило его явные экономические преимущества в сравнении с традиционными методами лечения, плацебо и аналогичными препаратами [30]: усредненная стоимость терапии эплереноном составила $ 6694 в год, тогда как выгода от дополнительного количества лет жизни с поправкой на ее качество QALY (quality-adjusted life-year) была оценена в $ 9478, и это с учетом достаточно высокой стоимости оригинального препарата!
Сделать лечение АГ с использованием эплеренона экономически доступным для большинства украинских пациентов, повысить их приверженность к терапии, не поступившись дорогостоящим зарубежным аналогам в эффективности и безопасности, — эти задачи позволяет решить отечественный препарат Эплетор производства ПАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ». Назначение Эплетора следует в первую очередь рассматривать для снижения кардиоваскулярного риска и летальности в дополнение к стандартной терапии (в том числе с применением ББ) у пациентов с АГ в сочетании с инфарктом миокарда, дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ ≤ 40 %) и клиническими проявлениями сердечной недостаточности, а также у пациентов с ХСН (II функциональный класс по NYHA) и систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ ≤ 30 %). Следует отметить, что хотя на сегодняшний день эплеренон не входит в число препаратов первой линии лечения АГ [2], растущий объем клинических исследований подтверждает прогнозмодифицирующее действие этого препарата при ССЗ и открывает новые перспективы для его использования в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами при лечении эссенциальной, симптоматической, альдостеронзависимой, резистентной артериальной гипертензии.
Выводы
Накопленный обширный клинический опыт свидетельствует о том, что применение селективного блокатора альдостероновых рецепторов эплеренона позволяет добиться эффективного снижения артериального давления у пациентов с различной степенью АГ, в том числе и с резистентной АГ, снизить частоту поражения органов-мишеней, предупредить развитие и прогрессирование коморбидной патологии, а значит, значительно снизить риск общей и сердечно-сосудистой смертности, улучшить качество жизни и увеличить ее продолжительность у пациентов с АГ.
Подготовила к.м.н. Виктория Николаенко
Список литературы
1. Кваша О.О., Малацківська О.В. Внесок артеріальної гіпертензії в смертність населення // Новости медицины и фармации. Артериальная гипертензия (тематический номер). — 2007. — 216. http://www.mif-ua.com/archive/article_print/1263
2. Артеріальна гіпертензія. Оновлена та адаптована клінічна настанова, заснована на доказах. — 2012. http://mtd.dec.gov.ua/images/dodatki/384_2012/384_2012_kn_ag.pdf
3. Pitt B., Ahmed A., Love T.E. et al. History of Hypertension and the Effects of Eplerenone in Patients with Acute Myocardial Infarction Complicated by Systolic Heart Failure // Hypertension. — 2008. — 52(2). — Р. 271-278. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.109314.
4. Pelliccia F., Patti G., Rosano G., Greco C., Gaudio C. Efficacy and safety of eplerenone in the management of mild to moderate arterial hypertension: systematic review and meta-analysis // Int. J. Cardiol. — 2014 Nov 15. — 177(1). — Р. 219-228. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.09.091.
5. Takahashi S., Hiramatsu M., Hotta S. et al. Safety and Antihypertensive Effect of Selara® (Eplerenone): Results from a Postmarketing Surveillance in Japan // Int. J. Hypertens. — 2016. — Article ID 5091951, 9 pages Epub 2016 Oct 24.
6. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators // N. Engl. J. Med. — 1999. — 341. — Р. 709-717. doi: 10.1056/NEJM199909023411001
7. The RALES Investigators. Effectiveness of spironolactone added to an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a loop diuretic for severe chronic congestive heart failure (the Rando-mized Aldactone Evaluation Study [RALES]) // Am. J. Car-
diol. — 1996. — 78. — Р. 902-907.
8. Yugar-Toledo J.C., Modolo R., de Faria A.P., Moreno H. Managing resistant hypertension: focus on mineralocorticoid-receptor antagonists // Vasc. Health Risk. Manag. — 2017 Oct 16. — 13. — Р. 403-411. doi: 10.2147/VHRM.S138599. eCollection 2017.
9. Stehr C.B., Mellado R., Ocaranza M.P. et al. Increased levels of oxidative stress, subclinical inflammation, and myocardial fibrosis markers in primary aldosteronism patients // J. Hypertens. — 2010 Oct. — 28(10). — Р. 2120-2126. doi: 10.1097/HJH.0b013e32833d0177.
10. Harada E., Yoshimura M., Yasue H. et al. Aldosterone induces angiotensin-converting-enzyme gene expression in cultured neonatal rat cardiocytes // Circulation. — 2001 Jul 10. — 104(2). — Р. 137-139.
11. Herrada A.A., Campino C., Amador C.A. et al. Aldosterone as a modulator of immunity: Implications in the organ da-mage // J. Hypertens. — 2011 Sep. — 29(9). — Р. 1684-92. doi: 10.1097/HJH.0b013e32834a4c75.
12. Kawasaki M., Yamada T., Okuyama Y. et al. Eplerenone might affect atrial fibrosis in patients with hypertension // Pa–cing and Clinical Electrophysiology. — 2017 October. — V. 40, Iss. 10. — P. 1096-1102.
13. Карабаева А.Ж. Минералокортикоидные рецепторы и альдостерон // Вестник ВГМУ. — 2008. — Т. 7, № 2. — С. 2-9.
14. Lainscak M., Pelliccia F., Rosano G. et al. Safety profile of mineralocorticoid receptor antagonists: Spironolactone and eplerenone // Int. J. Cardiol. — 2015 Dec 1. — 200. — Р. 25-29. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.05.127. Epub 2015 May 21.
15. Rx idex® компендіум. Лікарські засоби для застосування в раціональній кардіології. — 2-ге вид., доп. та пер. — К., 2013. — С. 583-588.
16. Struthers A.D., Unger T. Physiology of aldosterone and pharmacology of aldosterone blockers // European Heart Journal. — 2012. — 33(22). — Р. 2782-2795.
17. Zhang Y. et al. Eplerenone restores 24-h blood pressure circadian rhythm and reduces advanced glycation end-products in rhesus macaques with spontaneous hypertensive metabolic syndrome // Sci. Rep. — 2016. — 6, 23957. doi: 10.1038/srep23957.
18. Трошина А.А. Роль эплеренона в лечении кардиоваскулярной патологии // РМЖ «Медицинское обозрение». — 2017. — № 14. — С. 1073-1076
19. Danjuma M.I., Mukherjee I., Makaronidis J., Osula S. Converging indications of aldosterone antagonists (spironolactone and eplerenone): a narrative review of safety profiles // Curr. Hypertens. Rep. — 2014 Feb. — 16(2). — 414.
20. Гегенава Б.Б., Драпкина О.М. Селективный антагонист минералокортикоидных рецепторов эплеренон в кардиологической практике // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2015. — 11(2). — С. 177-181.
21. https://www.clinicaltrials.gov
22. Tam T.S., Wu M.H., Masson S.C. et al. Eplerenone for hypertension// Cochrane Database Syst Rev. — 2017 Feb 28. — 2. — CD008996. doi: 10.1002/14651858.CD008996.pub2.
23. Gaddam K.K., Nishizaka M.K., Pratt-Ubunama M.N., Pimenta E., Aban I., Oparil S., Calhoun D.A. Characterization of resistant hypertension: association between resistant hypertension, aldosterone, and persistent intravascular volume expansion // Arch. Intern. Med. — 2008 Jun 9. — 168(11). — Р. 1159-64.
23. Brandani L. Resistant hypertension: a therapeutic challenge // J. Clin. Hypertens. — 2018. — V. 20, Iss. 1. — P. 76-78. https://doi.org/10.1111/jch.13144
24. Spence J.D., Bogiatzi C., Kuk M. et al. Effects of Eplerenone on Resistance to Antihypertensive Medication in Patients with Primary or Secondary Hyperaldosteronism // J. Transl. Int. Med. — 2017 Jun. — 5(2). — Р. 93-99. doi: 10.1515/jtim-2017-0020
25. Oliveras A., Armario P., Clará A. et al. Spironolactone versus sympathetic renal denervation to treat true resistant hypertension: results from the DENERVHTA study: a randomized controlled trial // J. Hypertens. — 2016. — 34. — Р. 1863-1871.
26. Eguchi K., Kabutoya T., Hoshide S., Ishikawa S., Kario K. Add-On Use of Eplerenone Is Effective for Lowering Home and Ambulatory Blood Pressure in Drug-Resistant Hypertension // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). — 2016 Dec. — 18(12). — Р. 1250-1257. doi: 10.1111/jch.12860.
27. Pitt B., Zannad F. Eplerenone: is it time to add this drug to current heart failure therapy? //Ther. Adv. Chronic. Dis. — 2012 Jan. — 3(1). — Р. 5-9. doi: 10.1177/2040622311429891.
28. Ademi Z., Pasupathi K., Liew D. Cost-Effectiveness of Eplerenone Compared to Usual Care in Patients With Chronic Heart Failure and NYHA Class II Symptoms, an Australian Perspective // Medicine (Baltimore). — 2016 May. — 95(18). — e3531. doi: 10.1097/MD.0000000000003531.
29. Zhang Z., Mahoney E.M., Kolm P. et al. Cost effectiveness of eplerenone in patients with heart failure after acute myocardial infarction who were taking both ACE inhibitors and beta-blockers: subanalysis of the EPHESUS // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2010. — 10(1). — Р. 55-63. doi: 10.2165/11319940-000000000-00000.
30. Mobaraki H., Azami-Aghdash S., Sarabi Asiabar A., Rezapour A., Kafaei Mehr M.H., Emamgolizadeh S. Cost-effectiveness of Eplerenone in treatment of cardiovascular diseases: a systematic review // Med. J. Islam. Repub. Iran. — 2017. — 31, 4. doi: 10.18869/mjiri.31.4.