Мобильная версия

Журнал «» №2 (58), 2018

Артеріальна гіпертензія та цукровий діабет: питання оптимізації контролю артеріального тиску

Авторы: Коваль С.М.(1), Снігурська І.О.(1), Пенькова М.Ю.(1), Літвінова О.М.(2), Божко В.В.(1), Юшко К.О.(1)
(1) — ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України», м. Харків, Україна
(2) — Національний фармацевтичний університет, м. Харків, Україна

Рубрики: Кардиология

Разделы: Справочник специалиста

Подано огляд даних літератури щодо лікування артеріальної гіпертензії у хворих на цукровий діабет. Розглянуто сучасні підходи до медикаментозного лікування артеріальної гіпертензії у цієї категорії хворих. Наведено детальну характеристику основних антигіпертензивних препаратів, які рекомендовані для адекватного контролю артеріального тиску у хворих на цук-ровий діабет.

Представлен обзор данных литературы, осве-щающих лечение артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. Рассмотрены современные подходы к медикаментозному лечению артериальной гипертензии у этой категории больных. Приведена детальная характеристика основных антигипертензивных препаратов, рекомендованных для адекватного конт-роля артериального давления у больных сахарным диабетом.

An overview of literature data is presented on the treatment of arterial hypertension in diabetic patients. Modern approaches to the drug treatment of arterial hypertension in this category of patients are considered. The detailed characteristics of the main antihypertensive drugs that are recommended for adequate control of arterial pressure in patients with diabetes mellitus are given.

Ключевые слова

артеріальна гіпертензія; цукровий діабет; цільові рівні артеріального тиску; антигіпертензивні препарати; огляд

артериальная гипертензия; сахарный диабет; целевые уровни артериального давления; антигипертензивные препараты; обзор

arterial hypertension; diabetes mellitus; target blood pressure levels; antihypertensive drugs; review

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-1485.2.58.2018.131061

Артеріальній гіпертензії (АГ) властива висока частота коморбідності. Цукровий діабет (ЦД) у наш час є одним із тих захворювань, які часто діагностуються у хворих на АГ. Як показують дослідження, понад 60 % хворих на ЦД 2-го типу мають підвищений артеріальний тиск (АТ). Поширеність АГ серед хворих на ЦД 1-го типу досягає 49 % [1, 2].

Коморбідні захворювання здатні до взаємного впливу на перебіг, тяжкість ускладнень, ступінь загального серцево-судинного ризику в окремого хворого. Так, встановлено, що ЦД 2-го типу підвищує серцево-судинний ризик у чоловіків в два рази, у жінок — у три рази, а наявність АГ у хворих на ЦД додатково підвищує ризик у чотири рази [3, 4].

Звичайно, високий АТ є спільною рисою як для 1-го, так і 2-го типу ЦД. В основі тісного взаємозв’язку цих захворювань лежить єдність патогенетичних ланок їх розвитку: гіперінсулінемії, що призводить до підсилення реабсорбції натрію, підвищеного тонусу симпатичної нервової системи та підвищеної активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи [5].

У наш час немає жодного сумніву в тому, що підвищений АТ є одним із факторів ризику розвитку макро- і мікросудинних ускладнень у хворих на ЦД. Так, у відомому дослідженні UKPDS (1998) було виявлено, що збільшення систолічного АТ (САТ) на кожні 10 мм рт.ст. у хворих на ЦД 2-го типу асоційовано зі зростанням смертності на 17 %, інфаркту міокарда — на 12 %, мікроваскулярних ускладнень — на 13 % [6]. У метаналізі 29 великих рандомізованих досліджень визначено фактори, що обумовлюють дуже високий серцево-судиний ризик у хворих на ЦД. Цими факторами є серцево-судинне захворювання (ССЗ) та/або діабетична хвороба нирок (ДХН). Наприклад, при наявності у хворих на ЦД ще й ССЗ відбувається підвищення загальної смертності в 3 рази, серцево-судинної смертності — в 5 разів, частоти розвитку інфаркту міокарда — в 4 рази, інсульту — в 2 рази [7]. Смертність серед хворих на ЦД із ДХН у 3,5–4 рази перевищувала таку у хворих на ЦД, у яких ще не було ДХН [8].

Метою лікування АГ у хворих на ЦД є зниження серцево-судинного ризику шляхом позитивного впливу антигіпертензивної терапії на фактори ризику, прогресування ураження органів-мішеней та супутніх серцево-судинних і ниркових захворювань.

Контроль АТ у хворих на ЦД є дуже важливим у зниженні ризику розвитку та прогресування серцево-судинних і ниркових ускладнень [9, 10]. Цільові рівні АТ у хворих на АГ із ЦД є темою постійного обговорення й досліджень. Натепер, за рекомендаціями Європейського товариства гіпертензії та Європейського товариства кардіологів (2013), цільовими рівнями АТ у хворих на ЦД є: для САТ — < 140 мм рт.ст., для діастолічного АТ (ДАТ) — < 85 мм рт.ст. [11]. Як показують дані проведених досліджень, оптимальним у таких пацієнтів є рівень САТ — 130–139 мм рт.ст., ДАТ — 80–84 мм рт.ст. [6, 12]. Зниження рівня АТ < 130/80 мм рт.ст., за даними досліджень, не має переваг [13]. Однак у пацієнтів з діабетичною або недіабетичною хворобою нирок при наявності протеїнурії САТ може бути < 130 мм рт.ст. за умови моніторування показника швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) та доброго самопочуття хворого [11].

У 2016 році M. Brunström і B. Carlberg опублікували метааналіз 49 рандомізованих досліджень, який включав 73 738 пацієнтів. Автори прийшли висновку, що у хворих на ЦД антигіпертензивне лікування приводило до зниження смертності від серцево-судинних ускладнень (інфаркту міокарда, інсульту, серцевої недостатності ) лише у випадку, якщо САТ до початку лікування був вищим 140 мм рт.ст. Результати аналізу чітко показали підвищення ризику смертності у пацієнтів із ЦД і вихідними рівнями САТ до лікування < 140 мм рт.ст. Дані аналізу поряд із результатами дослідження SPRINT нагадують нам про те, що контроль АТ у хворих на АГ із ЦД повинен проводитися менш агресивно, ніж у пацієнтів з АГ без ЦД [14–16].

Згідно з рекомендаціями Американської діабетичної асоціації (2017), у хворих на ЦД з високим ризиком серцево-судинних ускладнень, наявністю протеїнурії, хронічної хвороби нирок, а також факторів ризику, таких як дисліпідемія, куріння, ожиріння, допускається зниження АТ < 130/80 мм рт.ст., якщо пацієнт добре переносить лікування. Відзначено, що у літніх пацієнтів із ЦД зниження САТ < 130 мм рт.ст. не показало ніяких переваг, зниження ДАТ < 70 мм рт.ст. асоціювалося з високим ризиком розвитку ускладнень [17].

Наразі діагностики у хворих на ЦД маскованої АГ, відповідно до рекомендацій Європейського товариства гіпертензії та Європейського товариства кардіологів (2013), необхідно розпочинати терапію аналогічно як у хворих на АГ 1-го ступеня. Це зумовлено тим, що у хворих на ЦД маскована АГ пов’язана з більшим ризиком розвитку нефропатії, особливо при підвищенні АТ вночі [11]. При наявності АГ «білого халата» не рекомендована антигіпертензивная терапія, аналогічно як хворим із високим нормальним АТ. Однак, якщо у хворих на АГ «білого халата» і ЦД 2-го типу є інші фактори ризику чи ураження органів-мішеней, то може бути розпочата медикаментозна терапія [11].

Лікування АГ у хворих на ЦД необхідно проводити згідно з вимогами останніх Національних стандартів лікування та рекомендацій: ESH/ESC Guidelines for themanagement of arterial hypertension (2013); ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD (2013), [11, 18, 19]. За цими рекомендаціями: а) обов’язковим є початок антигіпертензивної терапії при рівнях САТ ≥ 160 мм рт.ст., однак рекомендується починати таку терапії і при рівні САТ ≥ 140 мм рт.ст.; б) цільовими рівнями АТ у цієї категорії хворих вважається рівень САТ < 140 мм рт.ст. і рівень ДАТ < 85 мм рт.ст., а при наявності протеїн-урії — < 130 мм рт.ст. (за умов регулярного моніторингу ШКФ).

З урахуванням указаних цільових рівнів АТ дуже важливим вважається:

1) найбільш ранній початок лікування з виходом на оптимальну підтримуючу дозу антигіпертензивних ліків і з регулярною її корекцією протягом усього життя хворого;

2) початок лікування із застосування мінімальних ефективних доз одного препарату або двох препаратів з метою досягнення максимального ефекту при мінімальній кількості побічних ефектів;

3) використання препаратів пролонгованої дії з метою досягнення 24-годинного ефекту при одноразовому прийомі, що забезпечить м’який і стабільний антигіпертензивний ефект і сприятиме органопротекції;

4) своєчасне використання комбінованої терапії у випадках, коли неможливо досягти цільових рівнів АТ при монотерапії.

У хворих на ЦД вибір ангигіпертензивних препаратів повинен ґрунтуватися, насамперед, на їх ефективності (контроль АТ протягом доби) і переносимості. Призначаючи медикаментозний препарат кожному хворому, в першу чергу треба обов’язково брати до уваги наявність супутніх захворювань і протипоказань щодо застосування вказаної групи препаратів. Для ефективного контролю АТ хворі на АГ і ЦД у більшості випадків потребують комбінованої антигіпертензивної терапії.

У наш час Європейське товариство гіпертензії та Європейське товариство кардіологів як засоби для ініціальної і тривалої терапії хворих на АГ рекомендує такі групи препаратів: діуретики (тіазидні, тіазидоподібні), бета-блокатори (ББ), блокатори кальцієвих каналів (БКК), інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА ІІ). Зазначені групи препаратів також рекомендуються і для лікування АГ у хворих на ЦД, однак перевага у хворих на ЦД повинна віддаватися блокаторам ренін-ангіотензинової системи (РАС) (ІАПФ або БРА ІІ), особливо за наявності протеїнурії (альбумінурії) [11, 19].

В опублікованих нещодавно рекомендаціях Американського коледжу кардіології і Американської асоціації серця (ACC/AHA, 2017) міститься ряд відмінностей від Європейських рекомендацій, які можна вважати дуже важливими та доцільними для їх практичного впровадження: цільовими рівнями АТ, незалежно від супутніх захворювань, рекомендується вважати < 130/80 мм рт.ст. (такі цільові рівні АТ рекомендуються і для хворих на АГ із ЦД); до препаратів ініціальної терапії або препарітв першої лінії лікування АГ не віднесені ББ [20].

Згідно з указаними рекомендаціями, для лікування хворих на АГ із ЦД можливо використовувати зазначені вище препарати першої лінії, які, однак, наведені в дещо іншій послідовності, ніж для лікування АГ у загальній популяції, а саме: діуретики (тіазидні, тіазидоподібні), ІАПФ, БРА ІІ і БКК. Крім того, використання ІАПФ і БРА ІІ на відміну від Європейських рекомендацій вважається доцільним тільки за наявності альбумінурії [20].

Блокатори РАС: ІАПФ і БРА ІІ

Саме ці препарати є пріоритетними при лікуванні АГ у хворих на ЦД як 1-го, так і 2-го типу. Таке положення було сформульовано на підставі результатів численних досліджень у хворих на АГ із ЦД [15, 21, 22], незважаючи на те, що в ряді попередніх досліджень не було виявлено переваг ІАПФ і БРА ІІ над іншими антигіпертензивними препаратами щодо попередження серцево-судинних подій у пацієнтів із ЦД [23–27].

Препаратам цієї групи властива не тільки виражена антигіпертензивна дія, але й здатність не погіршувати, а підвищувати чутливість тканин до інсуліну та гальмувати розвиток ЦД 2-го типу. Показано, що препарати з груп ІАПФ і БРА ІІ проявляють кардіо- і ренопротекторні ефекти у хворих на ЦД і знижують ризик розвитку серцево-судинних подій, прогресування діабетичного ураження нирок [6, 24, 28–33].

Однак необхідно уникати одночасного прийому двох блокаторів РАС, зокрема інгібітора реніну аліскірену, у хворих на ЦД через підвищений ризик тяжких ниркових ускладнень, гіперкаліємії та гіпотензії, що було виявлено в дослідженнях ONTARGET і ALTITUDE [20, 34–36].

ІАПФ і БРА ІІ належать до найбільш часто призначуваних препаратів для антигіпертензивної терапії. В літературі продовжується дискусія щодо можливих переваг якогось із цих класів препаратів. Відсутність переваги ІАПФ над БРА ІІ була продемонстрована в дослідженні ONTARGET, у якому прямо порівнювалися результати лікування ІАПФ раміприлом і БРА ІІ телмісартаном. Результати ONTARGET свідчили про те, що телмісартан статистично не поступався раміприлу за частотою серцево-судинних подій, інсульту та загальної смертності. У дослідженні ONTARGET також було спростовано припущення, що PPAR-γ активність телмісартану може зробити даний препарат більш ефективним щодо запобігання або затримки розвитку ЦД [37].

Обидва класи блокаторів РАС при лікуванні хворих на АГ із ЦД у цілому проявляють порівнянну антигіпертензивну, кардіо- і ренопротекторну ефективність. Серед ІАПФ вказані ефекти виявлені в першу чергу у каптоприлу, раміприлу, периндоприлу, беназеприлу, трандолаприлу і зофенаприлу [6, 30, 33, 38–40]. Серед БРА ІІ кардіо- і ренопротекторні ефекти дуже переконливо показані для лозартану, ірбесартану і олмесартану [31, 41–43].

У той же час проблема підвищення ефективності лікування АГ і покращення прогнозу хворих на АГ із ЦД залишається дуже складною [44, 45]. Успіх у лікуванні цієї категорії хворих може бути досягнутий завдяки ряду умов. Напевне, перша умова — це висока антигіпертензивна ефективность препарату, його здатність повною мірою нормалізувати не тільки показники офісного АТ, а і добовий профіль АТ у цілому, оскільки АГ при ЦД має в більшості випадків резистентний характер і проявляється типом добового профілю non-dipper. По-друге, з урахуванням необхідності тривалого застосування препаратів для забезпеченния органопротекції обов’язковою умовою успіху є досягнення і збереження високої прихильності до терапії протягом багатьох років. По-третє, для покращення прогнозу при ЦД препарат повинен мати найбільш потужні ренопротекторні властивості. З огляду на вищевказане нові перспективи щодо покращенні прогнозу у хворих на АГ із ЦД можуть бути пов’язані з більш широким і раннім застосуванням БРА ІІ, які характеризуються найкращим профілем переносимості та найбільш високою прихильністю при тривалому лікуванні.

При порівнянні фармакодинамічних і органопротекторних властивостей різних БРА ІІ можна виділити олмесартан. Олмесартан має унікальний механізм подвійного зв’язування з АТ1-рецептором АІІ [46], що сприяє більш вираженій антигіпертензивній і ренопротекторній активності порівняно як з іншими БРА ІІ (лозартаном, тельмісартаном, кандесартаном, азилсартаном) [47–49], так і з представниками ІАПФ [50]. Дуже важливими клічними перевагами олмесартану над рядом інших БРА ІІ є здатність цього препарату нормалізувати не тільки патологічні добові профілі АТ, а й значно покращувати функцію нирок у хворих із наявністю одного з найнесприятливих профілей АТ — non-dipper [51].

Тіазидні та тіазидоподібні діуретики

Ці препарати належать до препаратів першої лінії в лікуванні АГ у хворих на ЦД і в Європейських рекомендаціях, і в рекомендація Американського коледжу кардіології і Американської асоціації серця. Тіазидні й тіазидоподібні діуретики широко використовуються у хворих на АГ із ЦД переважно в комбінованій терапії з блокаторами РАС чи БКК. Доведена їхня ефективність у запобіганні розвитку серцево-судинних ускладнень, особливо мозкового інсульту [11, 20, 52, 53].

Застосування діуретиків патогенетично обґрунтоване при АГ у поєднанні з ожирінням, тому що АГ у цих хворих часто асоціюється з гіперволемією, об’ємозалежним варіантом АГ. У цій ситуації діуретики можуть значно покращити гемодинамічну ситуацію і привести до зниження АТ.

Широко дискутується питання про те, яким діуретикам — тіазидоподібним (хлорталідон або індапамід) або тіазидним (гідрохлортіазид) слід віддавати перевагу в лікуванні хворих. Однак проведені на сьогодні численні дослідження не дають чітких рекомендацій щодо переваг якогось конкретного діуретичного засобу [22]. Показано, що хлорталідон (у дозі 12,5–25 мг) також може бути діуретиком вибору внаслідок тривалого періоду напіввиведення і доведеної ефективності в зниженні ризику ССЗ, що підкреслюється в рекомендаціях Американського коледжу кардіології і Американської асоціації серця [17].

Важливим показанням до широкого застосування тіазидних і тіазидоподібних діуретиків є тяжка та резистентна АГ, високий ризик серцево-судинних ускладнень, зокрема обумовлений наявністю у хворих уражень серця у вигляді гіпертрофії лівого шлуночка і ураження нирок (мікроальбумінурія), однак без проявів хронічної хвороби нирок ІV–V стадії [11, 54]. Саме тому в багатьох дослідженнях ці діуретики використовуються разом з ІАФП і БРА ІІ. Крім того, останнім часом на світовому ринку ліків існує велика кількість фіксованих комбінацій блокаторів РАС, тіазидних і тіазидоподібних діуретиків. Вказані комбінації є раціональними і при АГ на тлі ЦД, що було широко продемонстровано в дослідженнях [27, 32, 33, 38, 55]. Однак використання тіазидних і тіазидоподібних діуретиків у хворих на АГ із ЦД має достатні обмеження, пов’язані з підвищенням ризику прогресування порушень вуглеводного, ліпідного та пуринового метаболізму [56]. Важливим є і те, що ці діуретики протипоказані хворим із низькою клубочковою фільтрацією (< 30 мл/хв), яким доцільно призначати петльові діуретики [21].

Блокатори кальцієвих каналів

БКК належать до антигіпертензивних препаратів першої лінії, що набули широкого використання в лікуванні хворих на АГ із ЦД. Незважаючи на різноманітність, всі вони метаболічно нейтральні. БКК чинять виражену антигіпертензивну, антиоксидантну, протизапальну, антипроліферативну, антиагрегаційну дію, суттєво покращують функцію ендотелію. В деяких дослідженнях відзначено покращення чутливості тканин до інсуліну після терапії БКК дигідропіридинового ряду пролонгованої дії. Доведені кардіо-, вазо- і ренопротекторні ефекти БКК дигідропіридинового ряду третього покоління (амлодипін), БКК бензотіазепінового та фенілалкіламінового ряду [57–61].

Для тривалого прийому звичайно слід використовувати лише БКК тривалої дії, оскільки короткодіючі дигідропіридинові похідні можуть спричинювати негативний вплив на перебіг як АГ, так і інших ССЗ, особливо в осіб похилого віку.

У той же час, призначаючи хворому препарат з групи БКК, слід зважати на особливості, притаманні кожній підгрупі препаратів. Так, верапамілу та дилтіазему властивий вплив на синусовий і атріо-вентрикулярний вузли, що не дозволяє використовувати їх при атріовентрикулярній блокаді чи вираженій брадикардії, серцевій недостатності (СН) зі зниженою фракцією викиду, а також при діагностиці синдрому слабкості синусового вузла у хворого.

Дигідропіридинові похідні, що найчастіше використовуються у хворих на АГ із ЦД, маючи більш виражений вазодилатуючий ефект, ніж фенілалкіламіни та бензодіазепіни, можуть викликати тахікардію, приплив крові, набряки на ногах. Амлодипін і лацидипін мають найбільшу тривалість дії серед дигідропіридинових похідних.

Слід також пам’ятати, що всі БКК, крім амлодипіну та фелодипіну, мають негативну інотропну дію, що є протипоказанням для призначення їх у хворих на АГ із СН.

Перспективним препаратом групи антагоністів кальцію дигідропіридинового ряду третього покоління є лерканідипін, який відрізняється від інших препаратів цієї групи мембраноконтрольованою фармакокінетикою (його дія не залежить від концентрації в крові, препарат локалізується в мембрані клітини і діє постійно протягом доби). В ряді досліджень, зокрема рандомізованих багатоцентрових, показані його висока антигіпертензивна ефективність, ренопротекторна дія, здатність значно покращувати прогноз, особливо знижувати ризик інсульту у хворих на АГ у популяції і групі хворих на ЦД [62–67]. Крім того, дослідження з використанням лерканідипіну свідчать про суттєві можливості препарату щодо зниження інсулінорезистентності та рівня глюкози натще і глікованого гемоглобіну, що важливо у хворих на ЦД [68–71].

БКК, як і тіазидні та тіазидоподібні діуретики, широко використовуються для лікування хворих на АГ, зокрема хворих на ЦД, у вигляді комбінацій з блокаторами РАС (ІАПФ та БРА ІІ) [11]. Як і зазначені діуретики, БКК входять у численні двокомпонентні фіксовані комбінації з ІАПФ та БРА ІІ. Більше того, натепер уснують і трикомпонентні фіксовані комбінації антигіпертензивних препаратів, які базуються на ІАПФ або БРА ІІ, БКК дигідропіридинового ряду та тіазидоподібному або тіазидному діуретику. Ефективність таких фіксованих комбінацій широко вивчається, зокрема в лікуванні хворих на АГ із ЦД. Однак у варіанті дво- і трикомпонентних комбінацій передусім використовуються дигідропіридинові БКК [72].

Бета-блокатори

Відношення до клінічного значення препаратів цієї групи в ліуванні АГ у цілому і, зокрема, при її поєднанні з ЦД у наш час не є одностайним, що пов’язано з частими побічними ефектами цих препаратів. Так, у рекомендаціях Європейського товариства гіпертензії і Європейського товариства кардіологів (2013) до очевидних протипоказань ББ віднесені: бронхіальна астма, атріовентрикулярна блокада 2–3-го ступеня; до можливих протипоказань: метаболічний синдром, порушення толерантності до глюкози, значні фізичні навантаження, хронічне обструктивне захворювання легенів (за винятком ББ із вазодилатаційною дією) [11, 73]. Мабуть, через наявність у ББ такої кількості обмежень в рекомендаціях Американського коледжу кардіології і Американської асоціації серця (ACC/AHA, 2017) ця група препаратів віднесена до антигіпертензивних препаратів другої лінії [20]. Однак і в європейських, і в американських рекомендаціях ББ відводиться важлива роль у лікуванні хворих на АГ у поєднанні з ішемічною хворобою серця (ІХС) і СН. У вказаних категорій хворих ББ доцільно використовувати в комбінації з препаратами першої лінії. При цьому мова йде про кардіоселективні ББ, зокрема з вазодилатаційцною активністю [11, 20].

Наведені дані стосовно місця ББ у лікуванні хворих на АГ у цілому справедливі і для пацієнтів із ЦД. Окремо відмітимо місце ББ з вазодилатаційною активністю в лікуванні хворих на АГ із ЦД. Показано, що деякі з обмежень для традиційних ББ не характерні для вазодилататорних ББ, передусім небівололу і карведилолу. Ці препарати не погіршують чутливість тканин до інсуліну, стан ліпідного обміну і не сприяють периферичній вазоконстрикції [74–76]. І якщо такі особливості карведилолу пов’язані з a-блокуючою дією, то у небівололу вони обумовлені його унікальною властивістю активувати синтез оксиду азоту і найбільш високою кардіоселективністю серед усіх ББ. Винятково важливим при застосуванні небівололу у хворих на АГ із ЦД є здатність цього препарату достовірно знижувати інсулінорезистентність, навіть при додаванні гідрохлортіазиду [77].

Препарати другої лінії

Серед таких препаратів при лікуванні АГ у хворих на ЦД, перш за все, можуть бути використані препарати центральної дії — агоністи I₁-імідазолінових рецепторів (рилменідин, моксонідин). Особливістю дії такого препарату є активація імідазолінових рецепторів першого типу в середньому мозку. Основ-ний фармакодинамічний ефект — пригнічення активності симпатичної нервової системи. Препарат зменшує резистентність тканин до інсуліну, в першу чергу внаслідок зниження вмісту інсуліну в плазмі крові, знижує рівень глюкози крові [78–80]. У пацієнтів з надмірною масою тіла під впливом моксонідину відбувається зниження маси тіла [81].

Доведені органопротективні властивості моксонідину: регресія гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ), покращення діастолічної функції ЛШ, позитивний плив на когнітивні функції головного мозку, зниження мікроальбумінурії [78, 80, 81].

На сьогодні цей препарат використовується переважно в комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами, насамперед з БКК блокаторами РАС (ІАПФ або БРА II), тіазидовими діуретиками, в малих дозах та з тіазидоподібним діуретиком із вазодилатуючими властивостями індапамідом.

Альфа-адреноблокатори (доксазозин, прозазин) також можуть бути використані в комбінованій терапії хворих на АГ із ЦД, насамперед при резистентній формі АГ. Доксазозин застосовувався як терапія третьої лінії в дослідженні ASCOT [39]. Ці препарати мають виражену антигіпертензивну активність і сприятливі метаболічні ефекти: знижують інсулінорезистентність, позитивно впливають на ліпідний спектр крові. Слід пам’ятати, що a₁-адреноблокатори можуть підвищувати ризик розвитку серцево-судинних ускладнень, за даними великого дослідження ALLHAT [27].

Перевагу препаратам цієї групи слід віддавати лише в одному випадку — при наявності у хворого на АГ аденоми передміхурової залози. Поряд зі зниженням АТ у цих пацієнтів a₁-адреноблокатори зменшують ступінь обструкції сечовивідних шляхів, покращуючи тим самим стан хворих.

Антагоністи альдостерону (антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів) також відносяться до препаратів другої лінії. У наш час показана ефективніть використання спіронолактону при лікуванні резистентної АГ, навіть у низьких дозах (25–50 мг/добу), як препарату третьої або четвертої лінії [82]. Він також призначається при лікуванні первинного альдостеронізму. Інший препарат цієї групи — еплеренон — також продемонстрував протективний ефект при СН [83] і може бути використаний як альтернатива спіронолактону у хворих на СН [83]. Препарати цієї групи знаходять своє місце в лікуванні хворих на АГ із ЦД у першу чергу тому, що більша частина таких хворих характеризуються резистентним перебігом гіпертензії.

У зв’язку з наведеними вище даними про винятково важливу роль активації РАС при АГ і ЦД доцільно відзначити препарати групи інгібіторів реніну. Як показують дані досліджень, прямий інгібітор реніну аліскірен може бути використаний для лікування АГ, переважно в поєднанні з препаратами першої лінії, зокрема з тіазидними діуретиками [84] або БКК [85]. А тривале застосування комбінованої терапії позитивно впливає на безсимптомні ураження органів-мішеней (екскрецію білка з сечею) [86], прогностичні біомаркери СН [87, 88]. У той же час, як було показано в дослідженні ALTITUDE, у хворих на ЦД з високим ризиком серцево-судинних і ниркових ускладнень, яким аліскірен призначався як додатковий препарат до блокатора РАС, терапія сприяла підвищенню частоти побічних ефектів, ниркових ускладнень, гіперкаліємії та гіпотензії [36].

Отже, при призначенні аліскірену у хворих на АГ із ЦД і порушенням функції нирок необхідно пам’ятати про протипоказання комбінації препарату з іншими блокаторами РАС (ІАПФ чи БРА ІІ). У пацієнтів даної групи, при необхідності призначення аліскірену, найбільш доцільно комбінувати його з БКК чи діуретиком.

Комбінована антигіпертензивна терапія

Хворі на АГ із ЦД у переважній більшості випадків потребують комбінованої антигіпертензивної терапії, оскільки контроль АТ у цих хворих є дуже складним [37, 54]. За даними класичного дослідження НОТ (1998), комбінована антигіпертензивна терапія значно підвищує вірогідність досягнення цільових показників АТ порівняно з монотерапією. Починаючи з 2003 р. така терапія визнана в сучасних узгоджених рекомендаціях пріоритетним напрямком лікування АГ. У рекомендаціях ESH/ESC (2013) цей підхід було підтверджено [11].

Вибір комбінації антигіпертензивних препаратів визначається їх впливом на основні патогенетичні ланки підвищення АТ і рівнем доказовості прогностичного ефекту.

Вдале призначення другого препарату дає можливість корегувати активацію контррегуляторних механізмів, яка нерідко спостерігається на фоні тривалої монотерапії та спричинює послаблення або втрату антигіпертензивного ефекту. При цьому розширюється коло пацієнтів, у яких досягається цільовий рівень АТ. У той же час окремі компоненти комбінованої терапії нерідко застосовують в дозах, менших за середні терапевтичні, що дозволяє істотно зменшити ризик виникнення побічних ефектів і покращити прихильність хворих до лікування.

У комбінованій терапії застосовують препарати переважно першої лінії (блокатор РАС, БКК, діуретик) [11, 53, 89–91]. У більшості фіксованих комбінацій діуретик поєднується з нейрогуморальними модуляторами. Більше того, антигіпертензивну терапію можна вважати неефективною лише у випадку, якщо до її складу входить діуретик.

Більшість хворих на АГ із ЦД у всіх проведених дослідженнях отримували комбіновану терапію. Так, у дослідженні ADVANCE показано ефективність ІАПФ периндоприлу та тіазидоподібного діуретика індапаміду у зниженні макро- і мікросудинних ускладнень у хворих на АГ із ЦД [33]. В іншому дослідженні виявлена перевага комбінації ІАПФ беназеприлу з БКК амлодипіном порівняно з беназеприлом у поєданні з діуретиком гідрохлортіазидом щодо здатності до зниження серцево-судинних подій у хворих на ЦД [92, 93].

До найбільш адекватних комбінацій антигіпертензивних ліків, що мають доказову базу і можуть застосовуватися у хворих на АГ із ЦД, можна рекомендувати такі: ІАПФ + БКК ± діуретик; БРА ІІ + + БКК ± діуретик; ІАПФ + діуретик; БРА ІІ + діуретик; БКК + діуретик; БКК (амлодипін, лерканідипін) + бета-блокатор (з вазодилатуючою дією).

Антигіпертензивні препарати, що не відносяться до препатарів першої лінії, можуть додатково бути використані у хворих на АГ із ЦД у даних комбінаціях (препаратами третьої, четвертої ліній) при неможливості досягнення цільових рівнів АТ препаратами першої лінії. Йдеться, насамперед, про такі препарати, як агоністи I₁-імідазолінових рецепторів, альфа-адреноблокатори й антагоністи альдостерону. При виборі препаратів для комбінованої терапії у хворих на АГ із ЦД необхідно індивідуально враховувати супутню патологію у даного хворого. Наприклад, наявність ІХС, СН потребує призначення ББ, а у випадку аденоми передміхурової залози доцільним буде призначення хворому a₁-адреноблокатору тощо.

Важливим є хронобіологічний аспект прийому антигіпертензивних препаратів. Як відомо, для АТ характерна циркадність коливань. Добове моніторування АТ дає нам можливість зафіксувати, проаналізувати та оцінити циркадні коливання АТ. Ці дані необхідно враховувати при виборі антигіпертензивного препарату, його режиму дозування залежно від особливостей його впливу на добовий ритм АТ.

На сьогодні досліджується режим прийому антигіпертензивних препаратів. Так, у рандомізованому опитуванні хворих на АГ з ЦД 2-го типу показано, що прийом ≥ 1 антигіпертензивного препарату ввечері порівняно з ранковим прийомом призводив до покращення контролю АТ, зниження ССЗ (інфаркту міокарда, інсульту) і смертності [94]. У метааналізі 21 рандомізованого контрольованого дослідження продемонстровано перевагу прийому препаратів перед сном над ранковим їх прийомом для більш ефективного 24-годинного контролю систолічного та діастолічного АТ [95]. Тому натепер розглядається доцільність призначення антигіпертензивного препарату ввечері у хворих на АГ із ЦД.

За відсутності ефективного контролю АТ у хворого на ЦД при лікуванні трьома антигіпертензивними препаратами різних класів, один з яких є ді-уретиком, і доведеної достатньої прихильності до цієї терапії необхідно провести детальне обстеження для діагностики або виключення вторинної АГ.

Беручи до уваги те, що хворі на АГ із ЦД належать до групи високого ризику, необхідно відзначити той факт, що поряд із цукрознижуючою й антигіпертензивною терапією гіполіпідемічна терапія у таких хворих відіграє важливу роль у зниженні ступеня загального серцево-судинного ризику. Згідно з Європейськими рекомендаціями, терапія статинами повинна проводитися всім хворим на ЦД 1-го та 2-го типу дуже високого ризику з досягненням цільових рівнів холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) < 1,8 ммоль/л або зниженням його рівня більше ніж на 50 %. Cтатини рекомендуются також пацієнтам із ЦД 2-го типу високого ризику з цільовими рівнями ХС ЛПНЩ < 2,5 ммоль/л. У хворих на ЦД 1-го типу високого ризику статини призначаються незалежно від вихідного рівня ХС ЛПНЩ [11, 19].

Слід нагадати і про антиагрегантну терапію, що також є ефективним інструментом у реалізації вторинної профілактики серцево-судинних ускладнень у хворих на АГ із ЦД. Так, аспірин у дозі 75–150 мг на добу слід призначати хворим на АГ із ЦД і попередніми серцево-судинними подіями за умов контрольованого АТ. Для первинної профілактики серцево-судинних ускладнень призначення аспірину слід розглядати у хворих на ЦД високого ризику на індивідуальній основі. Клопідогрель має бути використаний як альтернативна антиагрегантна терапія в разі непереносимості аспірину [11, 19].

Хворим на АГ із ЦД також можуть призначатися комбінації фіксованих доз антигіпертензивних препаратів або поліпіли (комбінації фіксованих доз антигіпертензивних препаратів зі статинами або низькими дозами аспірину) для зниження кількості таблеток з метою покращення прихильності до лікування та збільшення ефективності контролю АТ. Однак такий підхід може бути прийнятним лише при чіткій впевненості у доцільності потреби хворого в кожному з компонентів таблетки.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Список литературы

1. Cleary P.A., Orchard T.J., Genuth S. et al. The effectof intensiveglycemic treatment on coronaryartery calciﬁcationintype 1diabeticparticipants ofthe Diabetes Control and Complications Trial // Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Diabetes. 2006; 55: 3556-3565.

2. Soedamah-Muthu S.S., Colhoun H.M., Abrahamian H. et al. Trends in hypertension management in Type I diabetes across Europe, 1989/1990–1997/1999 // Diabetologia. 2002; 45: 1362-1371.

3. Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronaryheart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects withand without prior myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1998; 339: 229-234.

4. Mogensen C.E. Newtreatment guidelines for a patient with diabetes and hypertension // J. Hypertens. Suppl. 2003; 21: S25-30.

5. Redon J., Cifkova R., Laurent S. et al. Mechanisms of hypertension in the cardiometabolic syndrome // J. Hypertens. 2009; 27: 441-451.

6. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of microvascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // BMJ. 1998; 317: 703-713.

7. Preiss D., Sattar N., McMurray J.J. A systematic review of event rates in clinical trials in diabetes mellitus: the importance of quantifying baseline cardiovascular disease history and proteinuria and implications for clinical trial design // Am. Heart J. 2011; 161(1): 210-219.

8. Barkoudah E., Skali H., Uno H. et al. Mortality rates in trials of subjects with type 2 diabetes // J. Am. Heart Assoc. 2012; 1(1): 8-15.

9. Schrier R.W., Estacio R.O., Mehler P.S., Hiatt W.R. Appropriate blood pressure control in hypertensive and normotensive type 2 diabetes mellitus: a summary of the ABCD trial // Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2007; 3: 428-438.

10. Sundström J., Sheikhi R., Ostgren C.J. et al. Blood pressure levels and risk of cardiovascular events and mortality in type-2 diabetes: cohort study of 34 009 primary care patients // J. Hypertens. 2013; 31: 1603-10.

11. ESH/ESC Guidelines for management of arterial hypertension // J. of Hypertension. 2013; 31: 1281-1357.

12. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S. et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial // Lancet. 2000; 352: 1755-1762.

13. Cederholm J., Gudbjornsdottir S., Eliasson B., Zetheli-us B., Eeg-Olofsson K., Nilsson P.M. Blood pressure and risk of cardiovascular disease in type 2 diabetes: further findings from the Swedish National Diabetes Register (NDR-BP-II) // J. Hypertens. 2012; 30: 2020-2030.

14. Brunström M., Carlberg B. Effect of antihypertensive treatment at different blood pressure levels in patients with diabetes mellitus: systematic review and meta-analyses // BMJ. 2016; 352. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.i717.

15. Wright J.T. Jr, Williamson J.D., Whelton P.K. et al. SPRINT Research Group. A randomized trial of intensive versus standard blood pressure control // N. Engl. J. Med. 2015; 373: 2103-16.

16. Zhao W., Katzmarzyk P.T., Horswell R. et al. Aggressive blood pressure control increases coronary heart disease risk among diabetic patients // Diabetes Care. 2013; 36: 3287-96.

17. American Diabetes Association. Risk Managment Standarts of Medical Care in Diabetes: Cardiovascular Disease and Risk Management // Diabetes Care. 2016; 39 (Suppl. I): 60-71.

18. Серцево-судинні захворювання. Класифікація, стандарти діагностики та лікування / За ред. В.М. Коваленка, М.І. Лутая, Ю.М. Сіренка, О.С. Сичова. — К.: МОРІОН, 2016. — 192 с.

19. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD // European Heart Journal. 2013; 34: 3035-3087.

20. Whelton P.K. et al. High Blood Pressure Clinical Practice Guideline: Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology // American Heart Assiciation Task Force on Clinical Practic Guidelines. 2017; 401.

21. Emdin C.A., Rahimi K., Neal B. et al. Blood pressure lowering in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // JAMA. 2015; 313: 603-15.

22. Nilsson P.M. Hypertension in diabetes mellitue //

Manual of hypertension of the European Society of Hypertension / Ed. by G. Mancia, G. Grassi and J. Redon. 2014; 384-393.

23. Bangalore S., Fakheri R., Toklu B., Messerli F.H. Diabetes mellitusas a compelling indication for use of renin angiotensin system blockers: systematic review and meta-analysis of randomized trials [published correction appears in BMJ 2016;352:i1 525] // BMJ. 2016; 352: i438.

24. Palmer S.C., Mavridis D., Navarese E. et al. Comparative efﬁcacy and safety of blood pressure lowering agents in adults with diabetes and kidney disease: a network meta-analysis // Lancet. 2015; 385: 2047-2056.

25. Remonti L.R., Dias S., Leitгo C.B. et al. Classes of antihypertensive agents and mortality in hypertensive patients with type 2 diabetesNetwork meta-analysis of randomized trials // J. Diabetes Complications. 2016; 30: 1192-1200.

26. Thomopoulos C., Parati G., Zanchetti A. Effects of blood pressure-lowering on outcome incidence in hypertension: 5. Head-to-head comparisons of various classes of antihypertensive drugs — overview and meta-analyses // J. Hypertens. 2015; 33: 1321-41.

27. Whelton P.K., Barzilay J., Cushman W.C. et al. ALLHAT Collaborative Research Group. Clinical outcomes in antihypertensive treatment of type 2 diabetes, impaired fasting glucose concentration, and normoglycemia: Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // Arch. Intern. Med. 2005; 165: 1401-1409.

28. Catalá-López F., Macías Saint-Gerons D., González-Bermejo D. et al. Cardiovascular and Renal Outcomes of Renin-Angiotensin System Blockade in Adult Patients with Diabetes Mellitus: A Systematic Review with Network Meta-Analyses // PLoS Med. 2016 Mar 8; 13(3): e1001971. doi: 10.1371/journal.pmed.1001971.

29. Estacio R.O., Jeffers B.W., Hiatt W.R. et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension // N. Engl. J. Med. 1998; 338: 645-652.

30. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy // Lancet. 2000; 355:

253-259.

31. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patientes at high cardiovascular risk treated with regimes based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial // Lancet. 2004; 363: 2022-2031.

32. Lindholm L.H., Ibsen H., Dahlof F. et al. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Enpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. 2002; 359: 1004-1010.

33. Patel A., ADVANCE Collaborative Group, MacMa-

hon S. et al. Effects of a ﬁxed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial // Lancet. 2007; 370: 829-840.

34. Fried L.F., Emanuele N., Zhang J.H. et al. VA NEPHRON-D Investigators. Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy // N. Engl. J. Med. 2013; 369: 1892-1903.

35. ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events // N. Engl. J. Med. 2008; 358: 1547-1559.

36. Parving H.H., Brenner B.M., McMurray J.J.V. et al. Cardiorenal end 4129 points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2012; 367: 2204-2213.

37. Mancia G., Schumacher H., Redon J. et al. Blood pressure targets recommended by guidelines and incidence of cardiovascular and renal events in the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) // Circulation. 2011; 124: 1727-1736.

38. Agabiti-Rosei E., Manolis A., Zava D., Omboni S. Zofenopril Plus Hydrochlorothiazide and Irbesartan Plus Hydrochlorothiazide in Previously Treated and Uncontrolled Diabetic and Non-diabetic Essential Hypertensive Patients // Adv. Ther. 2014; 31: 217-233.

39. Dahlof F., Sever P., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as requered versus atenolol adding bendroflumethiazide as requered, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentere randomised controled trial // Lancet. 2005; 366: 895-906.

40. Lindholm L.H., Hansson L., Ekbom T. et al. Comparison of antihypertensive treatments in preventing cardiovascular events in elderly diabetic patients: results from the Swedish Trial in Old patients with hypertension-2. STOP Hypertension Study Group //J. Hypertens. 2000; 18: 1671-1675.

41. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy // N. Engl. J. Med. 2001; 345: 861-869.

42. Lewis E.J., Hansicker L./G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect on the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patientes with nephropathy due to type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2001; 345: 851-860.

43. Menne J., Ritz E., Ruilope L.M. et al. The Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) Observational Follow-Up Study: Benefits of RAS Blockade With Olmesartan Treatment Are Sustained After Study Discontinuation // J. Am. Heart. Assoc. 2014; 3: 1-13.

44. Вдовиченко В.І., Кульчицький В.В. Гіпертонічна хвороба в поєднанні із цукровим діабетом 2 типу: суперечливість поглядів на тактику ведення // Український терапевтичний журнал. 2015; 1: 63-68.

45. Маньковский Б.Н. Лечение артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом // Ліки України. 2009; 2: 4-8.

46. Kiya Y.Clinical and Pharmacotherapeutic Relevance of the Double-Chain Domain of the Angiotensin II Type 1, Receptor Blocker Olmesartan // Clin. Exp. Hypertens. 2010 January; 32(2): 129-136.

47. Daikuhara H., Fukunaga K., Ohshima T. Difference in the effects of switching from Candesartan to Olmesartan or Telmisartan to Olmesartan in hypertensive patients with type 2 diabetes: the COTO study // Drug. Design, Development and Therapy. 2014; 8: 219-226.

48. Ono T., Sanai T., MiyaharaY., Noda R. Olmesartan is More Effective Than Other Angiotensin Receptor Antagonists in Reducing Proteinuria in Patients With Chronic Kidney Disease Other Than Diabetic Nephropathy // Current Therapeutic Research. 2013; 74: 62-67.

49. Sezai A., Osaka S., Yaoita H. et al. Changeover Trial of Azilsartan and Olmesartan Comparing Effects on the Renin-Angiotensin-Aldosterone System in Patients with Essential Hypertension after Cardiac Surgery (CHAOS Study) // Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2016; 22: 161-167.

50. Ruilope L. Fixed-Combination Olmesartan/Amlodipine Was Superior to Perindopril + Amlodipine in Reducing Central Systolic Blood Pressure in Hypertensive Patients With Diabetes // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2015: 1-8.

51. Ushijima K., Nakashima H., Shiga T. et al. Different chronotherapeutic effects of valsartan and olmesartan in non-dipper hypertensive patients during valsartan treatmentat morning // Journal of Pharmacological Sciences. 2015; 127: 62-68.

52. Савустьяненко А.В. Органопротекторные свойства индапамида предотвращают формирование неблагоприятных клинических исходов // Артериальная гипертензия. 2011; 4(18): 89-94.

53. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults, Journal of the American College of Cardiology (2017), doi: 10.1016/j.jacc.2017.11.006.

54. Амосова К.М., Руденко Ю.В. Уніфікований алгоритм антигіпертензивної терапії та контроль домашнього артеріального тиску у хворих з ймовірно резистентною артеріальною гіпертензією в амбулаторній практиці // Укр. кардіол. журн. 2015; 4: 25-33.

55. Gosse P., Sheridan D.J., Zannad F. et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study // J. Hypertens. 2000; 18(10): 1465-1475.

56. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials // Arch. Intern. Med. 2005; 165: 1410-1419.

57. Agabiti-Rosei E., Trimarco B., Muiesan M.L., Reid J., Salvetti A., Tang R., Hennig M., Baurecht H., Parati G., Mancia G., Zanchetti A. ELSA Echocardiographic Substudy Group. Cardiac structural and functional changes during long-term antihypertensive treatment with lacidipine and atenolol in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) // J. Hypertens. 2005; 23: 1091-1098.

58. Devereux R.B., Palmieri V., Sharpe N., De Quattro V., Bella J.N., de Simone G., Walker J.F., Hahn R.T., Dahlof B. Effects of once-daily angiotensinconverting enzyme inhibition and calcium channel blockade-based antihypertensive treatment regimens on left ventricular hypertrophy and diastolic filling in hypertension. The Prospective Randomized Enalapril Study Evaluating Regression of Ventricular Enlargement (PRESERVE) trial // Circulation. 2001; 104: 1248-1254.

59. Messerli F.H. Calcium antagonists in hypertension: from hemodynamics to outcomes // Amer. J. Hypertens. 2002; 15: 945-975.

60. Terpstra W.F., May J.F., Smit A.J. et al. Long-term effects of amlodipine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in elderly, previously untreated hypertensive patients: the ELVERA trial // J. Hypertens. 2001; 19: 303-309.

61. Zanchetti A., Ruilope L.M., Cuspidi C., Macca G., Verschuren J., Kerselaers W. Comparative effects of the ACE inhibitor fosinopril and the calcium antagonist amlodipine on left ventricular hypertrophy and urinary albumin excretion in hypertensive patients. Results of FOAM, a multicenter European study //

J. Hypertens. 2001; 19(Suppl 2): S92. (abstract).

62. Agrawal R., Marx A., Haller Y. Efficiency and safety of lercanipine versus hydrochlorothiazide as add on to enalapril in diabetic population with uncontrolled hypertension // J. Hypertens. 2006; 24(1): 185-192.

63. McClellan K.J., Jarvis B. Lercanipine. A review of its use in hypertension // Drugs. 2000; 60(5): 1123-1140.

64. Peng M.I., Jiang X.J., Dong H. et al. lercanidipine improve renal function in patients with atherosclerotic renal artery stenosis undergoing renal artery intervention // Curr. Med. Res. Opin. 2015; 31(1): 177-82.

65. Qrtiz M., Calcino G., Solvay Pharmaceuticals et al.

Inferred mortality differences between dihydropyridine antihypertensives // Hypertension. 2009; 53: 1116.

66. Romito R., Pancini M., Francesco P.F. et al. Comparative effect of Lercanidipine Felodipine and Nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patient with mild and moderate arterial hypertension. The Lercanidine in adults (LEAD) study // JCN. 2003; 4: 5: 249-253.

67. Zancetti A., Bond G., Henning M et al. Emerging data on calcium channel blockers: the COHORT study // Clin. Cardiol. 2003; 26: Supple 2, II: 17-20.

68. Візір В.А., Волошина І.М. Лерканідипін: нові аспекти патогенетичного лікування у хворих на гіпертонічну хворобу // Артериальная гипертензи. 2013; 3(29): 7-10.

69. Лукина Ю.В., Марцевич С.Ю. Позиции антагониста кальция лерканидипина по данным доказательной медицины // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2010; 6(4): 558-564.

70. Burnier M., Pruijm M., Wuerzner G. Treatment of essential hypertension with calcium channel blockers: what is the place the lercanidipine // Expert. Opinion. Drug. Metabol. Toxicol. 2009; 5(8): 981-987.

71. Viviani G.L. Lercanidipine in type II diabetic patients with mild moderate arterial hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002; 40(1): 133-9.

72. Borghi C., Desideri G., Taddei S., Trimarco B. 3 dimensions in hypertension management // SINERGIE. 2017; 62.

73. Wiysonge C.S., Bradley H.A., Volmink J. et al. Beta-blockers for hypertension // Cochrane Database Syst. Rev. 2017 Jan 20; 1: CD002003. doi: 10.1002/14651858.CD002003.pub5.

74. Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л., Кушнир С.Н. и др. Сравнительная эффективность небиволола и бисопролола в плане влияния на центральное артериальное давление и упруго-эластические свойства артерий у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией // Артериальная гипертензия. 2013; 1(27): 9-18.

75. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial // JAMA. 2004; 292: 2227-2236.

76. Celik T., Iyisoy A., Kursaklioglu H. et al. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients // J. Hypertens. 2006; 24: 591-596.

77. Stears A.J., Woods S.H., Watts M.M. et al. A double-blind, placebo-controlled, crossover trial comparing the effects of amiloride and hydrochlorothiazide on glucose tolerance in patients with essential hypertension // Hypertension. 2012; 59: 934-942.

78. Рудык Ю.С. Моксонидин в современном лечении артериальной гипертензии // Раціональна фармакотерапія. 2017; 3(44): 5-12.

79. Срожидинова Н.З., Тухтаев А.А. Эффективность моксонидина в лечении больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом // Артериальная гипертензия. 2013; 3(29): 42-47.

80. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Новые возможности в лечении больных с метаболическим синдромом (результаты исследования ALMAZ) // Consilium Medicum. Прил. Системн. гиперт. 2006; 2: 14-18.

81. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Ратова Л.Г. (от лица исследовательской группы). Место агонистов имидазолиновых рецепторов в лечении артериальной гипертензии: результаты исследования MERSY в России // Системные гипертензии. 2009; 3: 22-24.

82. Bobrie G., Frank M., Azizi M. et al. Sequential nephron blockade vs. sequential renin-angiotensin system blockade in resistant hypertension: a prospective, randomized, open blinded endpoint study // J. Hypertens. 2012; 30: 1656-1664.

83. Zannad F., McMurray J.J., Krum H. et al. EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms // N. Engl. J. Med. 2011; 364: 11-21.

84. O’Brien E., Barton J., Nussberger J. et al. Aliskiren reduces blood pressure and suppresses plasma renin activity in combination with a thiazide diuretic, an angiotensin converting enzyme inhibitor, or an angiotensin receptor blocker // Hypertension. 2007; 49: 276-284.

85. Littlejohn T.W. 3rd, Trenkwalder P., Hollanders G. et al. Long-term safety, tolerability and efficacy of combination therapy with aliskiren and amlodipine in patients with hypertension // Curr. Med. Res. Opin. 2009; 25: 951-959.

86. Parving H.H., Persson F., Lewis J.B., Lewis E.J., Hollenberg N.K. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy // N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2433-2446.

87. Gheorghiade M., Bohm M., Greene S.J. et al. Effect of Aliskiren on Postdischarge Mortality and Heart Failure Readmissions Among Patients Hospitalized for Heart Failure. The ASTRONAUT Randomized Trial // JAMA. 2013; 309: 1125-1135.

88. Seed A., Gardner R., McMurray J. et al. Neurohumoral effects of the new orally active renin inhibitor, aliskiren, in chronic heart failure // Eurj. Heart. Fail. 2007; 9: 1120-1127.

89. Свіщенко Є.П. Вплив комбінації лозартану та амлодипіну на добовий профіль артеріального тиску, рівень церебрального кровотоку та функціональний стан нирок у хворих на гіпертонічну хворобу / Є.П. Свіщенко, В.Б. Безродний, О.А. Яринкіна // Укр. мед. вісник. 2013; 9: 73-77.

90. Сіренко Ю.М., Радченко Г.Д., Поліщук С.А. Відкрите рандомізоване порівняльне паралельне клінічне дослідження антигіпертензивної ефективності генеричного та брендового комбінованих препаратів ірбесартану та гідрохлортіазиду при гіпертонічній хворобі ІІ–ІІІ ступеня // Артериальная гипертензия. 2015; 2(40): 70-81.

91. Tatti P., Pahor M., Byington R.P. et al. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM // Diabetes Care. 1998; 21: 597-603.

92. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al. ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients // N. Engl. J. Med. 2008; 359: 2417-2428.

93. Weber M.A., Bakris G.L., Jamerson K. et al. ACCOMPLISH Investigators. Cardiovascular events during differing hypertension therapies in patients with diabetes // J. Am. Coll. Cardiol. 2010; 56: 77-85.

94. Hermida R.C., Ayala D.E., Mojón A., Fernández J.R. Inﬂuence of time of day of blood pressurelowering treatment on cardiovascular risk in hypertensive patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2011; 34: 1270-1276.

95. Zhao P., Xu P., Wan C., Wang Z. Evening versus morning dosing regimen drug therapy for hypertension // Cochrane Database Syst. Rev. 2011; 10: CD004184.