Международный эндокринологический журнал Том 14, №1, 2018
Вернуться к номеру
Ингибиторы альфа-глюкозидазы в клинической практике. Вопросы и ответы
Авторы: Соколова Л.К.
ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев, Украина
Рубрики: Эндокринология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Стаття присвячена застосуванню препаратів класу інгібіторів альфа-глюкозидази в пацієнтів із цукровим діабетом.
Статья посвящена применению препаратов класса ингибиторов альфа-глюкозидазы у пациентов с сахарным диабетом.
The article deals with the use of a class of alpha-glucosidase inhibitors in patients with diabetes mellitus.
Самым распространенным хроническим заболеванием, наряду с артериальной гипертонией и ожирением, является сахарный диабет (СД) 2-го типа. Число лиц с нарушениями углеводного обмена и заболеваемость СД 2-го типа постоянно растут, что связано прежде всего с увеличением количества больных с ожирением, а также средней продолжительности жизни.
В настоящее время во всем мире признана необходимость индивидуального подхода к лечению пациентов с нарушениями углеводного обмена; приоритетной задачей при этом считается достижение оптимального соотношения эффективности и безопасности терапии.
В отсутствие достаточного эффекта от немедикаментозных мероприятий у пациентов с верифицированным СД 2-го типа, а также у лиц с нарушенной гликемией натощак и/или нарушенной толерант–ностью к глюкозе показано присоединение препаратов, влияющих на углеводный обмен.
Каков механизм действия препаратов класса ингибиторов α-глюкозидазы?
Препараты класса ингибиторов α-глюкозидазы являются гипогликемическими пероральными средствами, которые, угнетая кишечные альфа-глюкозидазы, снижают ферментативное превращение ди-, олиго- и полисахаридов в моносахариды, уменьшая тем самым всасывание глюкозы из кишечника и постпрандиальную гипергликемию. Они действуют в верхнем отделе тонкого кишечника, где обратимо блокируют альфа-глюкозидазы (глюкоамилазу, сахаразу, мальтазу) и тем самым препятствуют ферментативному расщеплению поли- и олигосахаридов. Это предупреждает всасывание моносахаридов (глюкозы) и способствует снижению уровня сахара в крови, повышающегося после еды. Ингибирование aльфа-глюкозидазы происходит по принципу конкуренции за активный центр фермента, расположенного на поверхности микроворсинок тонкого кишечника. Предотвращая повышение уровня гликемии после приема пищи, препараты этого класса достоверно снижают уровень инсулина в крови, что способствует улучшению качества метаболической компенсации, свидетельством чего является снижение уровня гликированного гемоглобина. Применения ингибиторов α-глюкозидазы в качестве единственного перорального антидиабетического средства достаточно для того, чтобы существенно уменьшить выраженность метаболических нарушений у больных СД 2-го типа, которые не компенсируются диетой.
Какие зарегистрированные в Украине препараты относятся к классу ингибиторов альфа-глюкозидазы?
Данный класс препаратов (ингибиторы α-глюкозидазы, A10BF) представляют:
— акарбоза (A10BF01);
— миглитол (A10BF02);
— воглибоза (A10BF03).
В настоящее время в Украине класс ингибиторов α-глюкозидазы представлен препаратом Воксид (производство «Кусум Фарм»), действующее вещество — воглибоза.
Существует ли достаточная доказательная база, позволяющая использовать препараты класса ингибиторов альфа-глюкозидазы в клинической практике для лечения больных СД и/или лиц с дисгликемией?
В исследовании Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM) в течение 3 лет и 3 мес. изучали эффективность применения акарбозы (максимальная доза 100 мг 3 раза в день) [1]. По сравнению с плацебо риск развития СД-2 на фоне применения акарбозы снизился на 25 %.
На основании данных, полученных в исследованиях по профилактике СД у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе, были сделаны выводы о том, что изменение образа жизни или применение препаратов (метформин, акарбоза) в сочетании с диетотерапией и увеличением физической активности приводят к снижению риска развития сахарного диабета на 31–58 % в течение 3–6 лет [2].
Эти исследования подтвердили также, что определяющим фактором в профилактике СД-2 является снижение массы тела. В случае применения ингибиторов α-глюкозидазы снижение массы тела достигается путем уменьшения всасывания углеводов в кишечнике.
/57-1.jpg)
/57-2.jpg)
Класс ингибиторов альфа-глюкозидазы является одним из самых безопасных препаратов, влияющих на постпрандиальный уровень глюкозы и инсулинорезистентность. Исследование STOP-NIDDM наглядно продемонстрировало высокую эффективность акарбозы в предотвращении СД 2-го типа у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе. Главным итогом исследования STOP-NIDDM стало то, что у больных, находившихся на активном лечении акарбозой, относительный риск развития СД типа 2 был на 36 % меньше, чем в группе плацебо. Относительный риск развития новых случаев АГ на фоне активного лечения снизился на 34 %, инфаркта миокарда — на 91 %, а любого зафиксированного сердечно-сосудистого события — на 49 %. Таким образом, показано, что акарбоза позитивно воздействует на основные факторы сердечно-сосудистого риска — избыточную массу тела, постпрандиальную гипергликемию и АГ [1, 2].
Н.В. Пасечко и соавт. провели исследование влияния ингибиторов альфа-глюкозидазы на массу тела на основе показателей углеводного обмена. Результаты исследования показали, что воглибоз снижал уровень постпрандиальной гликемии, HbA1c, а также способствовал снижению веса [3, 4].
Японские исследователи (Kawamori R. et al., 2009) изучали эффективность воглибоза с целью профилактики СД 2-го типа у 1780 человек с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании. Участники исследования были разделены на группы приема воглибоза (n = 897) в дозе 0,2 мг три раза в день или плацебо (n = 883). Лечение продолжалось вплоть до развития СД 2-го типа (первичная конечная точка) или нормогликемии (вторичная конечная точка), период наблюдения составил 3 года. Установлено, что лица с НТГ, которые получали воглибоз, имели низкий риск прогрессирования СД 2-го типа по сравнению с плацебо. Гораздо больше людей из группы воглибоза достигли состояния нормогликемии, чем в группе плацебо (599 из 897 против 454 из 881). Авторы пришли к выводу, что прием воглибоза в дополнение к модификации образа жизни позволяет уменьшить риск развития СД 2-го типа у лиц с НТГ [5].
В работе И.В. Чернявской показано модифицирующее влияние воглибоза на показатели углеводного обмена у лиц с нарушением толерантности к глюкозе и высоким сердечно-сосудистым риском [6].
На 53-м конгрессе Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета, который проходил 11–15 сентября 2017 года в Лиссабоне, были обнародованы результаты исследования АСЕ. Исследователи еще раз подчеркнули безопасность класса ингибиторов альфа-глюкозидазы у пациентов с СД 2-го типа и высоким кардиоваскулярным риском, а также подтвердили преимущества использования препаратов этого класса в профилактике сахарного диабета [7, 8].
Клинические и экспериментальные исследования, подтверждающие эффективность и безопас–ность использования этого класса препаратов у пациентов с нарушениями углеводного обмена — от нарушенной толерантности к глюкозе до клинически выраженного СД 2-го типа, описаны в публикациях профессора В.И. Панькива [9–13]. По всей видимости, данные этих исследований можно экстраполировать на весь класс ингибиторов альфа-глюкозидазы, поскольку у представителей этого класса общий механизм действия.
Включены ли препараты класса ингибиторов альфа-глюкозидазы в современные международные рекомендации по лечению больных СД?
Ингибиторы α-глюкозидазы присутствуют в со–временных алгоритмах лечения пациентов с СД 2-го типа всех наиболее влиятельных профессиональных ассоциаций, как зарубежных, так и украин–ских [14–16].
Согласно рекомендациям по ведению пациентов с СД 2-го типа показаниями к назначению ингибиторов альфа-глюкозидазы являются неудовлетворительный гликемический контроль на фоне диеты; неудача при лечении производными сульфонилмочевины у пациентов с достаточным уровнем секреции инсулина; неудовлетворительный контроль при лечении метформином.
Согласно инструкции к применению препарата Воксид показаниями к назначению являются:
— сахарный диабет типа 2 (при неэффективности диетотерапии, курс которой должен составлять не менее 6 мес., недостаточной эффективности производных сульфонилмочевины на фоне низкокалорийной диеты);
— сахарный диабет типа 1 (в составе комбинированной терапии);
— профилактика сахарного диабета типа 2 (у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе в комбинации с диетой и физическими упражнениями).
В качестве монотерапии может быть рекомендован пациентам при непереносимости или наличии противопоказаний к препаратам первого ряда.
Какие противопоказания и побочные эффекты свойственны этому классу препаратов?
Противопоказаниями к применению ингибиторов альфа-глюкозидазы являются: диабетический кетоацидоз, цирроз печени, острые и хронические воспаления кишечника, патология ЖКТ с повышенным газообразованием, язвенный колит, кишечная непроходимость, грыжи больших размеров, беременность и кормление грудью.
Особенности применения ингибиторов альфа-глюкозидазы в клинике
Ингибиторы альфа-глюкозидазы показаны больным сахарным диабетом при неэффективности диеты и физических нагрузок с преобладанием гипергликемии после еды.
Воксид применяют внутрь перед каждым приемом пищи в дозе 0,2 мг 3 раза в день. При необходимости дозу можно увеличить до 0,3 мг 3 раза в день, но при этом тщательно контролировать состояние больного. Коррекцию дозы препарата рекомендуется производить с интервалом в 1–2 недели. Таблетки следует принимать не разжевывая, с небольшим количеством жидкости, непосредственно перед едой.
Обычно первые 10–15 дней Воксид принимают по 0,2 мг 3 раза в день непосредственно перед или во время еды, затем дозу постепенно увеличивают с учетом переносимости. Подобная тактика назначения препарата позволяет предотвратить или уменьшить желудочно-кишечные симптомы, такие как метеоризм и диарея. При расстройствах кишечника, вызванных приемом препарата, необходимо строго соблюдать диету с ограничением углеводов и уменьшить его дозу.
Противопоказаниями к назначению Воксида являются заболевания кишечника, сопровождающиеся нарушением всасывания, язвы, дивертикулы, трещины, стенозы. Также препарат не следует назначать лицам моложе 18 лет, при беременности и лактации.
Пациентам пожилого возраста назначают начальную дозу 0,1 мг 3 раза в сутки. При необходимости дозу увеличивают до 0,2–0,3 мг 3 раза в день.
Несомненным преимуществом Воксида также является то, что он не вызывает гипогликемии при монотерапии. Во время лечения данным препаратом следует ограничить потребление углеводов. Вследствие нарушения диетических рекомендаций на фоне лечения могут возникнуть метеоризм и диарея, отражающие фармакологическое действие препарата. Воксид не всасывается и, соответственно, не оказывает системных эффектов.
Препарат можно комбинировать с другими сахароснижающими средствами. При этом следует помнить, что он усиливает сахароснижающее действие других пероральных препаратов, что требует уменьшения их дозы. В противном случае может развиться гипогликемия, которую можно купировать только приемом чистой глюкозы, так как на фоне лечения Воксидом прием сложных углеводов будет неэффективным.
Следует также помнить о том, что эффективность ингбиторов α-глюкозидазы значительно снижается при совместном применении с антацидами, сорбентами, а также ферментами, улучшающими процесс пищеварения.
Особенностью сахароснижающих препаратов этого класса является их эффективность при употреблении большого количества сложных углеводов. Если в питании пациента преобладают простые углеводы, то лечение ингибиторами альфа-глюкозидазы не дает значимого положительного эффекта. Указанный механизм действия делает препараты этой группы наиболее эффективными при нормальной гликемии натощак и резком подъеме после приема пищи. Также эти препараты не увеличивают массу тела, что является дополнительным преимуществом при лечении пациентов с избыточной массой тела и/или ожирением.
Важным терапевтическим эффектом Воксида является снижение постпрандиальной гиперинсулинемии и уровня триглицеридов в крови. Значение этого факта велико, поскольку насыщенные триглицеридами липопротеины у больных СД 2-го типа усугубляют инсулинорезистентность и являются независимым фактором риска развития атеросклероза. Преимуществом препарата является отсутствие гипогликемических реакций, что особенно важно у пациентов пожилого возраста.
Мы имеем опыт применения Воксида у пациентов с СД 2-го типа, находящихся, как правило, на комбинированной сахароснижающей терапии. Согласно нашим данным, препарат способствует снижению постпрандиальной гликемии, уровня триглицеридов, хорошо переносится пациентами, имеет незначительное количество побочных эффектов.
Для примера представлен клинический случай
Пациент К.Т., 46 лет, предприниматель, СД 2-го типа в течение 5 лет. На момент осмотра уровень гликемии натощак 6,9 ммоль/л, гликемия –постпрандиальная 13,7 ммоль/л, гликированный гемоглобин 7,9 %, индекс массы тела — 32,2 кг/м2.
АД 130/80 мм рт.ст., показатели липидограммы: ОХС 4,2 ммоль/л, ЛПНП 2,1 ммоль/л, ЛПВП 1,0 ммоль/л, ТГ 2,1 ммоль/л.
Сахароснижающая терапия не носила систематического характера, представляя собой смену одних таблетированных препаратов другими. В течение последних двух месяцев пациент по рекомендации врача получал метформин по 1000 мг 2 раза в сутки. Из особенностей образа жизни следует отметить непредсказуемый график работы, нерегулярный обильный прием пищи, интенсивную двигательную активность 2 раза в неделю (тренажерный зал). Изменить привычный образ жизни пациент отказался, аргументируя это особенностями его работы. Исходя из того, что пациент нуждался в усилении сахароснижающей терапии, а также с учетом его пожеланий снизить вес и иметь максимально упрощенную схему лечения была предложена комбинация метформина с ингибиторами альфа-глюкозидазы (Воксид 0,2 мг перед приемом пищи).
Назначение Воксида не может существенно повлиять на привычный образ жизни, не требует дополнительных измерений уровня гликемии и не сопряжено с риском развития тяжелых гипо–гликемий.
Незначительное снижение уровня гликемии натощак было отмечено в течение первой недели. Наиболее показательным было снижение постпрандиальной гликемии. В течение первых двух недель показатели снизились в среднем на 2 ммоль/л и составляли 8,3–9,8 ммоль/л. Показатель НbА1с снизился на 1,2 % и составил через 3 месяца 6,7 %, что соответствует целевому уровню, принятому как стандартами лечения в нашей стране, так и международными стандартами. Динамика снижения массы тела за 6-месячный период наблюдения составила 5,4 кг (108 кг исходно, через 6 месяцев — 102,6 кг), что составляет более 5 % от исходного веса.
Отмечена положительная динамика липидограм–мы, уровень триглицеридов составил 1,7 ммоль/л, что, по нашему мнению, связано со снижением как всасывания углеводов, так и веса пациента.
Больной отмечал снижение аппетита, отсутствие каких-либо неприятных ощущений со стороны желудочно-кишечного тракта, увеличение работоспособности, отсутствие явлений гипогликемии.
Данный клинический случай демонстрирует сахароснижающий потенциал комбинированной терапии метформином и ингибиторами альфа-глюкозидазы. Дополнительным преимуществом комбинации метформина и Воксида для этого пациента стало то, что существенное снижение гликемии не сопровождалось развитием гипогликемических эпизодов. Немаловажно отметить также, что наряду со снижением уровня НbА1с уменьшилась масса тела более чем на 5 % от исходного показателя и снизился уровень триглицеридов, что в целом улучшает прогноз пациента в отношении риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Конфликт интересов. Не заявлен.
Список литературы
1. Chiasson J.L., Josse R.G., Gomis R., Hanefeld M., Karasik A., Laakso M. STOP-NIDDM Trail Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial // Lancet. — 2002. — 359 (9323). — 2072-7.
2. Chiasson J.L. Acarbose for the prevention of diabetes, hypertension, and cardiovascular disease in subjects with impaired glucose tolerance: the Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM) Trial // Endocr. Pract. — 2006. — 12, Suppl. 1. — 25-30.
3. Пасєчко Н.В., Лой Г.Я., Мазур Л.П., Савченко І.П. Ефективність використання інгібіторів α-глюкозидази у хворих на цукровий діабет 2-го типу та ожиріння // Міжнародний ендокринологічний журнал. — 2015. — 2 (66). — 75-8.
4. Пасєчко Н.В., Наумова Л.В., Скрипник Н.В., Свистун І.І., Голик І.В. Ефективність використання сіофору у хворих з ожирінням та гіперінсулінізмом на стадії предіабету // Міжнародний ендокринологічний журнал. — 2012. — 2 (42). — 83-6.
5. Kawamori R., Tajima N., Iwamoto Y., Kashiwagi A., Shimamoto K., Kaku K. Voglibose for prevention of type 2 diabetes mellitus: a randomised, double-blind trial in Japanese individuals with impaired glucose tolerance // Lancet. — 2009. — 373 (9675). — 1607-14. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60222-1
6. Чернявська І.В. Профіль чинників ризику кардіоваскулярних ускладнень при ішемічній хворобі серця в осіб із нормальним і порушеним вуглеводним обміном / Чернявська І.В. // Міжнародний ендокринологічний журнал. — 2016. — № 3 (75). — С. 27-31.
7. Van de Laar F.A., Lucassen P.L., Akkermans R.P. et al. Α-glucosidase inhibitors for patients with type 2 diabetes: results from a Cochrane systematic review and meta-analysis // Diabetes Care. — 2005. — 28. — 154-163.
8. Holman R.R. Acarbose Cardiovasular Evaluation (ACE): primary results // 53rd EASD Meeting, 2017.
9. Паньків В.І. Вплив воглібозу на показники метаболічного контролю у хворих на цукровий діабет 1-го типу // Міжнародний ендокринологічний журнал. — 2015. — 1 (65). — 33-7.
10. Паньків В.І. Профілактичний та лікувальний ефект воглібозу в менеджменті цукрового діабету // Міжнародний ендокринологічний журнал. — 2014. — 5 (61). — 83-7.
11. Паньків В.І. Нові терапевтичні можливості управління цукровим діабетом 2-го типу: досвід використання воглібозу // Міжнародний ендокринологічний журнал. — 2014. — 6 (62). — 51-4.
12. Паньків В.І. Вибір методу профілактики цукрового діабету 2-го типу: патогенетичний підхід з використанням воглібозу / В.І. Паньків, І.В. Чернявська // Міжнародний ендокринологічний журнал. — 2014. — № 7 (63). — С. 50-53.
13. Паньків В.І. Інгібітор альфа-глюкозидази возлібоз: нові можливості лікування і профілактики цукрового діабету // Международный эндокринологический журнал. — 2013. — № 7 (55).
14. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes — 2017. https//professional.diabetes.org/sites/professional.diabetes.org
15. International Diabetes Federation. Global guideline for type 2 diabetes.Brussels. International Diabetes Federation — 2012. http//www.idf.org/webdata/docs/IDF
16. Consensus statement by the American Association of clinical endocrinologists and American college of endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm — 2017 Exe–cutive summary // Endocrine practice. — 2017. — Vol. 23, № 2.