Журнал «Почки» Том 7, №2, 2018
Вернуться к номеру
Актуальність використання сучасних ниркових біомаркерів для скринінгу раннього розвитку прееклампсії
Авторы: Артьоменко В.В., Берлінська Л.І.
Одеський національний медичний університет, м. Одеса, Україна
Рубрики: Нефрология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Прееклампсія — унікальний для людської вагітності мультисистемний розлад, який розвивається в жінок у другій половині вагітності та характеризується наявністю артеріальної гіпертензії, протеїнурії, що маніфестує гетерогенними розладами і несприятливо впливає на стан матері та плода. Вона посідає одну з лідируючих позицій материнської і неонатальної захворюваності та смертності в усьому світі. У статті наведено огляд даних сучасних ниркових біомаркерів з урахуванням патогенетичного пошкодження нирок при прееклампсії. Надана характеристика запропонованих маркерів, які застосовуються в лабораторній діагностиці й досліджуються в експериментах, із зазначенням механізму та строків зміни їх рівнів при пошкодженні різних сегментів нефрона, взаємозв’язку з тяжкістю ураження нирок, перспектив використання в клінічній практиці у кожному триместрі вагітності.
Преэклампсия — уникальное для человеческой беременности мультисистемное расстройство, развивающееся у женщин во второй половине беременности, которое характеризуется наличием артериальной гипертензии и протеинурии с манифестацией гетерогенных расстройств и неблагоприятным влиянием на состояние матери и плода. Она занимает одну из лидирующих позиций материнской и неонатальной заболеваемости и смертности во всем мире. В статье приведен обзор данных современных почечных биомаркеров с учетом патогенетического повреждения почек при преэклампсии. Предоставлена характеристика маркеров, применяемых в лабораторной диагностике и исследуемых в экспериментах, с указанием механизма и сроков изменения их уровней при повреждении различных сегментов нефрона, взаимосвязи с тяжестью поражения почек, перспектив использования в клинической практике в каждом триместре беременности.
Pre-eclampsia is a unique multi-system disorder that occurs during the second half of pregnancy and is characterized by the arterial hypertension and proteinuria manifesting by heterogeneous disorders and adversely affecting the condition of the mother and the fetus. It has one of the leading positions in maternal and neonatal morbidity and mortality in the world. The article overviews the data on modern renal biomarkers taking into account pathogenetic kidney damage during preeclampsia. Characteristic of proposed markers used in laboratory diagnosis and researched in experiments is provided, indicating the mechanism and timing of changes of their levels in case of damage to various segments of the nephron, the correlation between the severity of kidney damage, the prospects for being used in clinical practice in each trimester of pregnancy.
Ключевые слова
прееклампсія; скринінг; ниркові біомаркери; вагітність
преэклампсия; скрининг; почечные биомаркеры; беременность
pre-eclampsia; screening; renal biomarkers; pregnancy
Прееклампсія (ПЕ) являє собою ускладнення фізіологічного перебігу вагітності, що характеризується глибокими порушеннями функцій життєво важливих органів і систем. У наш час проблемі прееклампсії приділяється значна увага, що пояснюється високою частотою даного захворювання, відсутністю тенденції до її зниження. Існує безліч теорій етіології і патогенезу цього ускладнення вагітності та пологів, список яких поповнюється мало не щороку, але досі немає однозначного пояснення механізмів виникнення даного патологічного стану. Ниркова теорія розвитку ПЕ була запропонована однією з перших. У 1880 році співробітник клініки Я.Я. Стольников, якою керував С.П. Боткін, звернув увагу на роль ішемії в розвитку ниркових захворювань [1]. Вивчаючи етіологію і патогенез еклампсії, М.І. Пирогов у 1847 році на засіданні Пироговського ферейна подав свою роботу «Про альбумінурію при еклампсії». Після опису в 1886 році німецьким терапевтом E.V. Leyden «Нирки вагітних» з’явився новий термін «нефропатія вагітних», який увів M.H. Lohlein [2]. Натепер головною патологічною ланкою як пускового механізму розвитку прееклампсії більшість авторів сучасності вважають ендотеліоз, що також характерний і для ниркової патології. На думку деяких авторів, тяжку ПЕ потрібно розглядати як прикордонний стан розвитку транзиторного гострого ураження нирок і ниркової недостатності [1]. Ниркова патологія, що супроводжується дестабілізацією судинного тонусу та гіпертензією, посідає провідне місце серед факторів ризику екстрагенітальних захворювань щодо розвитку ПЕ [3].
При фізіологічній вагітності в організмі жінки відбуваються зміни, які при порушенні на етапі адаптації можуть сприяти розвитку ниркової недостатності та призвести до ПЕ. Так, відомо, що в організмі жінки відбувається ряд змін, пов’язаних із регулюванням водно-сольового і кислотно-лужного обміну, загальної внутрішньониркової гемодинаміки, стану сечовивідних шляхів. Унаслідок змін осморегуляції й активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи відбувається затримка натрію і води, зміна осморегуляції, що виражається в зниженні осмолярності плазми на 10 мосм/л починаючи з I триместру гестації. Надлишок натрію і води, яка до кінця вагітності досягає 6–8 л (1/3 розподіляється в організмі матері), накопичується в основному в позаклітинному просторі, що веде до утворення так званих фізіологічних набряків. Апарентна гіперволемія не впливає на волюморецептори, але відіграє роль у збільшенні таких параметрів, як обсяг циркулюючої плазми (до 50 %), хвилинний об’єм кровообігу, матковий кровообіг, нирковий кровообіг, клубочкова фільтрація [4].
На анатомічному рівні в організмі жінки відбувається збільшення нирок у розмірах приблизно на 1–1,5 см, в основному в колекторній системі. Ці зміни можуть зберігатися протягом 12 тижнів після пологів, їх не слід тлумачити як гідронефроз при проведенні ультразвукового дослідження нирок. Швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) збільшується приблизно на 50 % у другому триместрі, а потім знижується приблизно на 20 % в останньому триместрі, що призводить до значної гіперфільтрації. Плазмовий потік також значно збільшується на ранніх термінах вагітності, завдяки чому фракція фільтрації знижується в середині вагітності. Через це нормальний рівень креатиніну сироватки крові виявляється нижчим, ніж до вагітності. Відповідно, показники, що вважаються нормальними для невагітних (1–1,2 мг/дл), можуть під час вагітності свідчити про порушення функції нирок, що вимагає більш ретельного обстеження [5]. Це означає, що нормальні значення, які використовуються для визначення креатиніну в клінічному лікуванні, є нижчими під час вагітності, і що ниркова недостатність може бути замаскована в межах нормального діапазону для невагітних жінок [6]. У міру зростання концентрації креатиніну в плазмі збільшується його канальцева секреція, що в пробі Реберга веде до помилкового завищення ШКФ у пацієнтів із помірним і вираженим її зниженням (< 50 мл/хв). Нелінійна залежність між концентрацією креатиніну в плазмі та значенням ШКФ не дає можливості виявити невелике зниження фільтраційних процесів у клубочках. Діапазон ШКФ від 120 до 50–60 мл/хв вважається «сліпим» для креатиніну [7]. У той же час він вважається одним із найбільш надійних щодо діагностики стійких порушень клубочкової фільтрації. Креатинін був показаний як стабільний біомаркер під час вагітності, але нормальні значення слід вважати нижчими, ніж у невагітних жінок.
В Україні загальний аналіз сечі (виявлення протеїнурії різного ступеня вираженості) входить до скринінгу ПЕ [8]. Згідно з наказом МОЗ України № 676 від 31.12.2004 р. «Про затвердження клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги», вірогідною ознакою розвитку ПЕ є приєднання до артеріальної гіпертензії протеїнурії ≥ 0,3 г/добу у другій половині вагітності. Для моніторингу стану вагітної з артеріальною гіпертензією проводиться загальний аналіз сечі, визначення добової протеїнурії при першому відвідуванні жіночої консультації: із 20 до 28 тижнів — 1 раз на 2 тижні, після 28 тижнів — щотижня [9].
У дослідженнях Oya Demirci та ін. виявлено позитивну кореляцію (коефіцієнт кореляції — 0,758) між співвідношенням протеїн/креатинін та 24-годинним виведенням білка з сечею [10]. Inder Pal Kaur та ін. у своїх дослідженнях відзначали, що вагітні жінки з прееклампсією мали значно вищий рівень мікроальбуміну та співвідношення альбумін/креатинін у порівнянні з нормотензивними вагітними жінками [11].
До маркерів порушення екскреторної функції нирок нарівно з креатиніном належить цистатин С, що зараховується до сімейства інгібіторів цистеїнових протеїназ. Цистатин C — білок масою 13 кДа, синтезується багатьма клітинами організму, постійно надходить у кровообіг, вільно фільтрується в клубочках нирок, повністю метаболізується в проксимальних канальцях і не секретується в них [12]. Вимірювання рівнів цистатину С у сироватці крові відображає гломерулярну функцію, її динаміку в усьому діапазоні ШКФ — від гіперфільтрації до ранніх стадій гіпофільтрації; зниження рівня креатиніну відображає переважно тяжкі стадії ренальної дисфункції. При нормальному рівні креатиніну підвищений рівень сироваткового цистатину С свідчить про доклінічне захворювання нирок. Вимірювання концентрації цистатину С у сечі відображає тубулярну дисфункцію, що дуже часто передує розвитку гломерулярної дисфункції і мікроальбумінурії [13].
Y. Padma та ін. провели дослідження характерних змін рівня креатиніну, сечової кислоти та цистатину С у вагітних жінок Індії. Рівні сироваткових маркерів визначали у зразках 69 здорових вагітних жінок, а також у 27 пацієнтів з гіпертонією, індукованою вагітністю, та у 20 пацієнтів із прееклампсією. Рівні усіх трьох компонентів були значно вищими у пацієнтів з ПЕ, ніж у здорової контрольної групи; середні значення становили 1,47 ± 0,9 проти 1,06 ± 0,2 для цистатину С; 0,95 ± 0,2 проти 0,67 ± 0,1 для креатиніну та 6,13 ± 1,8 проти 4,28 ± 1,1 для сечової кислоти [14]. Нарівно з креатиніном концентрація цистатину С у плазмі крові є основою для розрахункового визначення ШКФ, зокрема, найбільш точною сучасною формулою вважається CKD-EPI 2009 [15]. У дослідженнях Apeksha Niraula та ін. було продемонстровано найвищу точність діагностики сироваткового цистатину С у порівнянні з сироватковим креатиніном і сироватковою сечовою кислотою. Сироваткова сечова кислота виявила більш високу точність діагностики, ніж креатинін, також було показано, що він є корисним предиктором результатів розвитку плода при прееклампсії. У деяких пацієнтів із найсуворішою прееклампсією в цьому дослідженні був нормальний рівень креатиніну, у той час як у всіх пацієнтів із тяжкою прееклампсією рівень цистатину С був вищий за верхню конт–рольну межу норми згідно з терміном вагітності [16]. У дослідженні S. Gong та ін. було показано, що рівень сироваткового цистатину С може бути вірогідним показником для оцінки функції нирок у жінок із тяжкою прееклампсією як у допологовому, так і в післяпологовому періоді [17]. Dhokikar Gajanan Digambarrao et al. у своїх дослідженнях зробили висновок, що серед таких маркерів, як азот сечовини, креатинін і цистатин С, сироватковий цистатин C є найбільш раннім і кращим маркером ниркової дисфункції при прееклампсії [18]. У результатах досліджень А.Н. Трифонова та ін. було встановлено, що на відміну від динаміки цистатину С у плазмі або сироватці крові, де зростання вмісту цього білка підвищується в II і III триместрах, більш високі значення показника були отримані в сечі вагітних I триместру. Дещо підвищені рівні білка (вище 0,25 мг/мл) були виявлені тільки в двох випадках: у вагітної з діагнозом «пієлонефрит» і у вагітної III триместру без особливостей у діагнозі. В цілому рівень білка у жінок з прееклампсією і гломерулярним пієлонефритом знаходився в межах, характерних для жінок із нормальним перебігом вагітності. Це спостереження повністю узгоджується з даними літератури, де прееклампсія навіть у тяжких випадках (інтерквартильний розмах альбуміну становив 151–1164 мкг/мг креатиніну) супроводжувалася лише незначним, статистично вірогідним підвищенням рівня цистатину С у сечі [19].
Клубочковий ендотелій складається з подоцитів, які створюють бар’єр для втрати білка з сечею. Недавні дослідження показали, що після пошкодження подоцити здатні увійти в цикл поділу; при цьому знижується їх адгезія до базальної мембрани клубочків, зростають втрати подоцитів із сечею, причому виводяться як життєздатні, так і апоптотичні клітини. Отже, подоцитурія також може відображати пошкодження клубочків [20].
У 2014 році M.E. Penning та ін. за допомогою загальнонаціональної бази даних голландського патологічного реєстру (PALGA) ідентифікували пацієнтів, які померли від ПЕ в Нідерландах із 1990 року і мали доступні тканини автопсії ниркових зразків. Ниркові зразки від 11 жінок, які померли від ПЕ, порівнювали з трьома контрольними групами, які також були ідентифіковані протягом одного періоду часу і складалися з 25 нормотензивних конт–рольної групи (які померли з інших причин під час вагітності) і невагітних із хронічною артеріальною гіпертензію (n = 14) або без неї (n = 13). Це дослідження показало характерне ураження клубочків і клубочковий ендотеліоз у більшості ниркових ділянок у випадках із ПЕ. Загальна кількість подоцитів у клубочках була досить послідовною між випадками ПЕ і контролем, але ознаки підвищеної плинності подоцитів були виявлені у випадках ПЕ. Це свідчить про те, що механізми зміни подоцитів можуть відігравати роль у нирковій патології ПЕ, яка призводить до протеїнурії. Проте навіть при нормальних вагітностях системна запальна мережа є активованою й ознаки низького рівня клубочкового ендотеліозу представлені в 12–42 % від нормотензивних здорових вагітностей [21].
К. Aita et al. виявили подоцитурію у пацієнток із прееклампсією на 35-му тижні вагітності та на 4-й день після пологів, але не на першому місяці після пологів. На думку авторів, цей термін передбачає повне відновлення нирок після пошкоджень, викликаних прееклампсією. Відзначимо, що у 9 із 45 нормотензивних жінок на 4-й день після пологів виявлено подоцитурію. Це означає або те, що вона не є специфічною для прееклампсії, або що вона може визначатися й у здорових жінок [22, 23]. Згодом I.M. Craici та ін. вивчали подоцитурію у II триместрі вагітності, показуючи, що до появи клінічних симптомів подоцитурія спостерігається у 100 % хворих, в яких у подальшому розвинулася ПЕ, та у 0 % здорових пацієнтів контрольної групи. Подоцитурія була запропонована як чутливий і специфічний біомаркер ПЕ у II триместрі вагітності [24]. Як діагностичний маркер для прееклампсії подоцитурія вивчалася в дослідженнях Belinda Jim та ін. Серед 56 пацієнтів, які були зареєстровані, у 29 пацієнтів була діагностована прееклампсія, у 9 пацієнтів — гіпертонічні стани, такі як хронічна й гестаційна гіпертензія, у 6 пацієнтів — гестаційний цукровий діабет 1–2-го типу, 3 пацієнта були класифіковані як інші та 9 пацієнтів із неускладненою вагітністю. Подоцитурія була ідентифікована в 11 з 29 (38 %) пацієнтів із прееклампсією/еклампсією, 3 з 9 (33 %) з гестаційною і хронічною гіпертензією і 3 з 6 (50 %) із гестаційним діабетом 1–2-го типу. Жоден з 9 пацієнтів (0 %) із неускладненою вагітністю не продемонстрував подоцитурію. Було встановлено, що чутливість і специфіка подоцитурії для прееклампсії становлять 38 і 70 %. Це дослідження показало, що подоцитурія не є чутливим або специфічним маркером для діагностики прееклампсії [23].
Як виявилося, ліпокалін, асоційований із желатиназою нейтрофілів (NGAL), теж може виступати у ролі раннього біомаркера розвитку прееклампсії. NGAL — білок із молекулярною масою 25 кДа, що утворюється в усіх клітинах організму; його синтез зростає при попаданні клітин у «стресові» умови. З плазми крові NGAL вільно фільтрується в клубочках нирок, а далі значною мірою реабсорбується клітинами проксимальних канальців шляхом ендоцитозу і розщеплюється. Через це екскреція з сечею плазмового NGAL може мати місце тільки при пошкодженні проксимальних канальців нирки, що веде до зниження реабсорбції ліпокаліну і, що важливіше, збільшення синтезу NGAL у клітинах самих канальців [25]. Вимірювання рівнів NGAL у сечі відображає тубулярну дисфункцію, а підвищені рівні NGAL при нормальних рівнях креатиніну свідчать про субклінічне гостре пошкодження нирок, пов’язане з високим ризиком його швидкого прогресування в клінічну стадію [13].
Grigorios Karampas та ін. досліджували зміни концентрації сироваткового NGAL (s-NGAL) у жінок при неускладненій вагітності та з прееклампсією. Середня концентрація s-NGAL (нг/мл) у нормотензивній групі значно зросла та дорівнювала 12,8 у I триместрі, 25,9 у II триместрі (р = 0,002) та 48,0 (р < 0,0001) у III триместрі. При преекламптичній вагітності спостерігалось значне підвищення s-NGAL порівняно з нормотензивним контролем, у I (30,9; р = 0,006) та II (44,6; р = 0,015) триместрах [26]. Ці результати підтвердили дослідження, які були проведені раніше, що концентрація s-NGAL у жінок із прееклампсією в порівнянні з жінками при неускладненій вагітності значно відрізняється у кожному триместрі, отже, медіанні рівні s-NGAL становили: в I триместрі — 29,9 (24,1–50,1) нг/мл проти 13,6 (9,1–19,9) нг/мл (вагітність без ускладнень), у II — 59,6 (25,3–82,6) нг/мл проти 6,3 (1,3–23,3) нг/мл, у III триместрі — 57,2 (18,7–70,9) нг/мл проти 15,8 (9,1–22,5) нг/мл [27–29]. Крім того, Sun Min Kim та ін. у своїх дослідженнях виявили, що у пацієнтів із тяжкою ПЕ концентрація s-NGAL значно більша, ніж у пацієнтів з легкою прееклампсією (237,5 нг/мл (67,4–575,4) проти 125,9 нг/мл (66,1–295,7)) [30]. Giuliana Simonazzi та ін. підтвердили позитивну тенденцію збільшення кількості s-NGAL відповідно до тяжкості прееклампсії, але не статистично значущі відмінності s-NGAL серед випадків легких і тяжких форм ПЕ [31].
До того ж у дослідженні R. Danna та ін. показано, що у порівнянні з нормою чотириразове підвищення рівня s-NGAL у II триместрі вагітності супроводжується подальшим розвитком прееклампсії і гострої ниркової недостатності. На думку авторів, сироватковий NGAL, залучений у патофізіологію прееклампсії, може бути ранньою ознакою цього синдрому [28].
Більше того, у 2013 році на Європейському конгресі з клінічної хімії та лабораторної медицини (EuroMedLab) були представлені дані, в яких показано значне підвищення концентрації NGAL у II триместрі вагітності (20–26-й тиждень вагітності) у жінок з прееклампсією і зроблено висновок, що NGAL є ефективним прогностичним маркером цього захворювання [32].
Для вивчення концентрації s-NGAL у I триместрі в жінок при неускладненій вагітності та з прееклампсією Kasper Pihl та ін. у 2017 році провели когортне дослідження, в якому вимірювали концентрацію s-NGAL у випадках із пізнім розвитком (≥ 37 тижнів + 0 днів) ПЕ (n = 213), раннім розвитком (< 37 тижнів + 0 днів) ПЕ (n = 55) та в контролі (n = 449). За результатами дослідження виявили, що в I триместрі вагітності рівень s-NGAL не співвідноситься з гестаційним віком, але s-NGAL значно підвищується у вагітних при розвитку ранньої ПЕ. На відміну від цього s-NGAL залишається незмінним у випадках пізньої ПE. Автори вважають, що ефективність використання s-NGAL у скринінгу для прогнозування раннього початку ПЕ є недостатньою [33].
У дослідженнях Nilgün Tekkeşin, Asena Ayar було оцінено зміни в сечі NGAL (uNGAL) протягом неускладненої вагітності та у випадках прееклампсії. У висновку цих досліджень зазначено, що концентрація uNGAL в групі прееклампсії (n = 30) була вищою в порівнянні з контрольною групою (n = 30), зі значними відмінностями в кожному триместрі [34]. На відміну від цих даних в інших дослідженнях було виявлено, що у здорових вагітних збільшилась концентрація uNGAL, тоді як при прееклампсії цей показник не був виявлений [31, 35]. До того ж, на думку L. Ødum та ін., концентрація uNGAL не корелює з концентрацією альбуміну в сечі [35]. Дослідники вважають, що uNGAL не є цінним раннім біомаркером для прееклампсії [31, 35].
Проте було відзначено позитивне співвідношення між uNGAL і артеріальним тиском, більше того, спостерігалися значні кореляції між uNGAL та протеїнурією [29, 30, 34].
Отже, з діагностичної точки зору, нещодавні пошуки перспективного біомаркера прееклампсії призвели до відкриття NGAL. Однак більшість цих досліджень мають обмежений обсяг вибірки, що в результаті призвело до суперечливих і неостаточних висновків. Для збільшення точності та чутливості, можливо, знадобиться поєднання одного або декількох біомаркерів з NGAL для раннього виявлення ризику та надійності використання біомаркерів для прееклампсії.
На сьогодні значна увага приділяється маркеру структурного пошкодження нирок КІМ-1 (Kidney Injury Molecule-1, молекула пошкодження нирок). Трансмембранний глікопротеїн KIM-1 не виявляється в нормальних тканинах нирки, але експресується на дуже високому рівні в клітинах проксимальних канальців після їх ішемічного або токсичного пошкодження; при цьому збільшення сироваткової концентрації KIM-1 випереджає зростання рівня сечовини і креатиніну [36]. Yuping Wang та ін. у своїх дослідженнях виявили, що рівні uNGAL та KIM-1 не відрізнялися між хронічною гіпертензією або легкою прееклампсією та нормотензивними групами вагітних контрольної групи до пологів, але значно зросли в групі тяжких форм прееклампсії. Викликало інтерес спостереження, в якому зазначалося, що рівень uNGAL знижувався як при нормотензивних, так і при тяжких преекламптичних вагітностях на 6–8-му тижні після пологів. Для порівняння, у рівнях сечового KIM-1 не спостерігали жодних змін під час вагітності та після 6–8 тижнів після пологів у нормотензивних вагітних жінок, однак підвищений рівень KIM-1 перед пологами при тяжкій прееклампсії суттєво знижувався через 6–8 тижнів після пологів. Підвищена концентрація в сечі KIM-1 також може свідчити про ішемічну травму нирок при тяжкій прееклампсії. За результатами цих досліджень можливо припустити, що сечовий KIM-1 може бути відносно чутливим біомаркером пошкоджень нирок, пов’язаним з тяжкістю при прееклампсії [37].
Таким чином, при аналізуванні доступних наукових досліджень було відзначено недостатнє приділення уваги нирковим маркерам. Результати досліджень суперечливі та неостаточні. Для більш детального та поглибленого вивчення питань скринінгових досліджень необхідним є уточнення методології досліджень, більш глибоке розуміння фізіологічної та патофізіологічної ролі ниркових біомаркерів, визначення їх клінічної чутливості, специфічності та, найголовніше, доцільність їх використання для оптимізації підходів до ранньої діагностики та профілактики ПЕ.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Список литературы
1. Багаш С.К., Черниченко И.И., Линде В.А. Коррекция функции почек у женщин с гестозом // Здоровье женщины. — 2015. — № 4. — С. 106-108.
2. Стокоз К.Ю., Лысяк Д.С. История изучения преэклампсии и эклампсии в акушерстве // Бюллетень. — 2016. — № 62. — С. 110-116.
3. Меркушева Л.И., Козловская Н.Л. Современные представления о патогенезе поражения почек при преэклампсии // Акушерство и гинекология. — 2015. — № 8. — С. 12-17.
4. Брыткова Я.В. Диагностическая ценность протеинурии и микроальбуминурии у беременных с повышенным артериальным давлением // Российский медицинский журнал. — 2013. — № 3. — С. 48-51.
5. N. Kevin Krane. Renal Disease and Pregnancy // 2015; https://emedicine.medscape.com/article/246123-overview
6. Muller-Deile J., Schiffer M. Preeclampsia from a renal point of view: Insides into disease models, biomarkers and therapy // World Journal of Nephrology. — 2014. — Vol. 3(4). — С. 169-81.
7. Waring W.S., Moonie A. Earlier recognition of nephroto–xicity using novel biomarkers of acute kidney injury // Clin. Toxicol. — 2011. — Vol. 49(8). — Р. 720-728.
8. Таран О.І. Скринінг деяких захворювань нирок // Новости медицины и фармации. — 2016. — № 7(580). —
С. 29-32.
9. Наказ МОЗ України № 676 від 31.12.2004 р. «Про затвердження клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги».
10. Oya Demirci, Pınar Kumru, Arzu Arınkan et al. Spot Protein/Creatinine Ratio in Preeclampsia as an Alternative for 24-Hour Urine Protein // Balkan Medю J. — 2015. — Vol. 32. — Р. 51-5.
11. Inder Pal Kaur, Ashish Shukla, Sukanya Gangopadhyay et al. Levels of microalbuminuria in prediction of pre eclampsia: A hospital based study // International Journal of Clinical Bioche–mistry and Research. — 2016. — Vol. 3(4). — Р. 354-356.
12. Hilde R.H. de Geus, Michiel G. Betjes and Jan Bakker. Biomarkers for the prediction of acute kidney injury: a narrative review on current status and future challenges // Clin. Kidney J. — 2012. — Vol. 5(2). — Р. 102-108.
13. Вельков В.В. Цистатин С и NGAL — маркеры преклинической ренальной дисфункции и субклинического острого повреждения почек // Лабораторная служба. — 2015. — № 2. — Р. 38-43.
14. Padma Y., Aparna V.B., Kalpana B. et al. Renal markers in normal and hypertensive disorders of pregnancy in Indian wo–men: a pilot study // International Journal of Reproduction, Contraception, Obstetrics and Gynecology. — 2013. — Vol. 2(4). — Р. 514-520.
15. Levey A.S., Stevens L.A., Schmid C.H. et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate // Ann. Intern. Med. — 2009. — Vol. 150(9). — Р. 604-12.
16. Apeksha Niraula, Madhab Lamsal, Nirmal Baral et al. Cystatin-C as a Marker for Renal Impairment in Preeclampsia // Journal of Biomarkers. — 2017, Article ID 7406959, 7 pages https://doi.org/10.1155/2017/7406959.
17. Gong S., Cai Y., Su G. Value of serum cystatin C level in assessing renal damage in preeclamptic patients // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. — 2013. — Vol. 33(9) — P. 1386-1389.
18. Dhokikar Gajanan Digambarrao et al. Cystatin C in preeclampsia: A case control study // International Journal of Current Research. — 2015. — Vol. 7. — Р. 18226-18230.
19. Трифонова А.Н., Островский О.В., Веровский В.Е., Карева А.А. Аналитические и клинические аспекты определения цистатина С в моче беременных // Вестник –ВолгГМУ. — 2016. — № 4(60). — С. 121-123.
20. Petermann A., Floege J. Podocyte damage resulting in podocyturia: a potential diagnostic marker to assess glomerular di–sease activity // Nephron. Clin. Pract. — 2007. — Vol. 106(2). — Р. 61-66.
21. Penning M.E., Bloemenkamp K.W., van der Zon T., Zandbergen M. et al. Association of preeclampsia with podocyte tur–nover // Clinical Journal of the American Society of Nephro–logy. — 2014. — Vol. 9(8). — Р. 1377-85.
22. Aita K., Etoh M., Hamada H. et al. Acute and transient podocyte loss and proteinuria in preeclampsia // Nephron. Clin. Pract. — 2009. — Vol. 112(2). — P. 65‑70.
23. Jim B., Jean‑Louis P., Qipo A. et al. Podocyturia as a diagnostic marker for preeclampsia amongst high‑risk pregnant patients // J. Pregnancy. — 2012. — Vol. 984. — P. 630.
24. Craici I.M., Wagner S.J., Bailey K.R., Fitz-Gibbon P.D., Wood-Wentz C.M., Turner S.T. et al. Podocyturia predates proteinuria and clinical features of preeclampsia: longitudinal prospective study // Hypertension. — 2013. — Vol. 61(6). — Р. 1289-96.
25. Devarajan P. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL): a new marker of kidney disease // Scand. J. Clin. Lab. Invest. — 2008. — Vol. 68. — Р. 89-94.
26. Grigorios Karampas, Makarios Eleftheriades, Konstantinos Panoulis et al. Maternal serum levels of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and their complex MMP-9/NGAL in pregnancies with preeclampsia and those with a small for gestational age neonate: a longitudinal study // Prenatal Diagnosis. — 2014. — Vol. 34. — Р. 726-733.
27. D’Anna R., Baviera G., Giordano D. et al. First trimester serum PAPP-A and NGAL in the prediction of late-onset pre-eclampsia // Prenat. Diagn. — 2009. — Vol. 29. — Р. 1066-1068.
28. D’Anna R., Baviera G., Giordano D. et al. Second trimester neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a potential prediagnostic marker of preeclampsia // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2008. — Vol. 87. — Р. 1370-1373.
29. D’Anna R., Baviera G., Giordano D. et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin serum evaluation through normal pregnancy and in pregnancies complicated by preeclampsia // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2010. — Vol. 89. — Р. 275-278.
30. Sun Min Kim, Joong Shin Park, Errol R. Norwitz et al. Circulating Levels of Neutrophil Gelatinase–Associated Lipocalin (NGAL) Correlate With the Presence and Severity of Preeclampsia // Reproductive Sciences. — 2013. — Vol. 20(9). — Р. 1083-1089.
31. Giuliana Simonazzi, Irene Capelli, Alessandra Curti et al. Serum and Urinary Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin Monitoring in Normal Pregnancy Versus Pregnancies Complicated by Pre-eclampsia // In vivo. — 2015. — Vol. 29. — Р.117-122.
32. Дорофейков В.В., Керкешко Г.О. Перспективы лабораторной диагностики в акушерстве (по материалам 20-го Европейского конгресса по клинической химии и лабораторной медицине EuroMedLab 2013) // Журнал акушерства и женских болезней. — 2013. — № 4. — С. 116-119.
33. Kasper Pihl, Steen Sørensen, Finn Stener Jørgensen. P 35 First trimester maternal serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in prediction of preeclampsia in nulliparous women // Pregnancy Hypertension: An International Journal of Women`s Cardiovascular Health. — 2017. — Vol. 9. — Р. 52-53.
34. Nilgün Tekkeşin, Asena Ayar. Maternal urinary NGAL levels for diagnosis of preeclampsia in pregnant woman: a protential diagnostic biomarker // Nobel Med. — 2015. — Vol. 11(3). — Р. 37-41.
35. Ødum L., Andersen A.S., Hviid T.V. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) excretion increases in normal pregnancy but not in preeclampsia // Clin. Chem. Lab. Med. — 2014. — Vol. 52(2). — Р. 221-5.
36. Ichimura T., Asseldonk E.J., Humphreys B.D. et al. Kidney injury molecule-1 is a phosphatidylserine receptor that confers a phagocytic phenotype on epithelial cells // J. Clin. Invest. — 2008. — Vol. 118. — Р. 1657-1668.
37. Yuping Wang, Yang Gu, Susan Loyd, Xiuyue Jia and Lynn J. Groome. Increased urinary levels of podocyte glycoproteins, matrix metallopeptidases, inflammatory cytokines, and kidney injury biomarkers in women with preeclampsia// Am. J. Physiol. Renal. Physiol. — 2015. — Vol. 309. — Р. 1009-1017.