Журнал «Почки» Том 7, №1, 2018
Вернуться к номеру
Блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, скорость клубочковой фильтрации и артериальное давление
Авторы: Иванов Д.Д.
НМАПО имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина
Рубрики: Нефрология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
У статті розглянуті сучасні дані про вплив блокаторів ренін-ангіотензинової системи на швидкість клубочкової фільтрації, рівень артеріального тиску і результат хронічної хвороби нирок. Наведено критеріальні значення швидкості клубочкової фільтрації, залежно від яких запропоновано міняти тактику блокади ренін-ангіотензинової системи: комбінація «інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту + блокатори рецепторів ангіотензину», монотерапія і відміна препарату при швидкості клубочкової фільтрації менше за 15–30 мл/хв/м2. Наведено формулу БРІМОНЕЛ для терапії хронічної хвороби нирок.
В статье рассмотрены современные данные о влиянии блокаторов ренин-ангиотензиновой системы на скорость клубочковой фильтрации, уровень артериального давления и исход хронической болезни почек. Приведены критериальные значения скорости клубочковой фильтрации, в зависимости от которых предложено менять тактику блокады ренин-ангиотензиновой системы: комбинация «ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента + блокаторы рецепторов ангиотензина», монотерапия и отмена препарата при скорости клубочковой фильтрации менее 15–30 мл/мин/м2.
Приведена формула БРИМОНЕЛ для терапии хронической болезни почек.
The article deals with the mModern data on the influence of renin-angiotensin system blockers on the glomerular filtration rate, the level of arterial pressure and the outcome of chronic kidney disease. The strategy of rennin-angiotensine blockade is offered to be changed depending on the criteria values of glomerular filtration rate: a combination of inhibitors of angiotensin-converting enzyme + angiotensin receptors blockers, monotherapy and drug withdrawal in glomerular filtration rate under 15–30 ml/min/m2. The formula BRIMONEL for treatment of chronic kidney disease is given.
Ключевые слова
блокатори ренін-ангіотензинової системи; швидкість клубочкової фільтрації; артеріальний тиск; хронічна хвороба нирок; взаємозв’язок інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту/блокаторів рецепторів ангіотензину і швидкості клубочкової фільтрації
блокаторы ренин-ангиотензиновой системы; скорость клубочковой фильтрации; артериальное давление; хроническая болезнь почек; взаимосвязь ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/блокаторов рецепторов ангиотензина и скорости клубочковой фильтрации
renin-angiotensin system antagonists; glomerular filtration rate; blood pressure; chronic kidney disease; the relationship of angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers and glomerular filtration rate
Общеизвестно, что блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), прямые ингибиторы ренина, помимо того, что могут снижать артериальное давление (АД), способны уменьшать уровень альбуминурии/протеинурии и улучшать прогноз хронической болезни почек (ХБП) [1]. В клиническом руководстве KDIGO (2012) [2] считается оправданным использование БРА или ИАПФ у взрослых с сахарным диабетом, ХБП и экскрецией альбумина с мочой 30–300 мг/сутки (2D), а также рекомендуется применение БРА или ИАПФ у взрослых с диабетом или без него и с ХБП и альбуминурией > 300 мг/сутки (1B). Напомним, что уровень альбуминурии (или соотношения альбумин/креатинин мочи согласно рекомендациям NICE, 2014 [3]) и расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) являются критериями прогноза прогрессирования ХБП. Таким образом, подчеркивается, что блокаторы РАС могут влиять на течение ХБП.
В небольших исследованиях демонстрировались преимущества БРА и комбинации БРА + ИАПФ в снижении альбуминурии [4]. Однако большие выборки нередко опровергали такие данные.
Один из метаанализов, обобщающий 85 рандомизированных контролируемых исследований (21 708 пациентов), показал, что развитие терминальной ХПН и прогрессирование микроальбуминурии в макроальбуминурию достоверно снижаются при использовании ИАПФ по сравнению с плацебо, БРА по сравнению с плацебо и не установлено преимуществ ИАПФ + БРА против монотерапии [5].
Известно также, что блокаторы РАС снижают pСКФ и влияют на почечный резерв, возможно, за счет чего могут удлинять додиализный период при ХБП. Поэтому при первичном назначении блокаторов РАС существуют правила, предполагающие уменьшение дозы или отмену препарата при снижении рСКФ на 25–50 % от исходной в первые 2–6 недель от момента назначения препарата.
В одном из последних анализов, включавшем 122 363 пациента, было продемонстрировано, что увеличение креатинина после начала лечения ИАПФ/БРА ассоциировалось с неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами в градуированной связи. Эта тенденция отмечалась в значениях ниже рекомендованного ориентиром порога увеличения на 30 % для прекращения лечения блокаторами РАС [6].
Оценка неблагоприятного прогноза ХБП по уровню альбуминурии не учитывает вероятность кардиоваскулярных событий, которые являются основной причиной смерти пациентов. В упомянутом метаанализе A. Maione [5] установлено достоверное снижение риска нефатальных кардиоваскулярных событий при сравнении АПФ против плацебо, ИАПФ против БРА, ИАПФ + БРА против монотерапии.
Приведенные данные показывают, что комбинированная терапия ИАПФ и БРА может быть более эффективной, чем монотерапия, в контроле за альбуминурией и улучшении кардиоваскулярных исходов. Вместе с тем комбинированная терапия ухудшает прогноз ХБП по уровню рСКФ при изначально сниженной функции почек. Эти данные доступны для пациентов как с ХБП 5-й стадии [7], так и с более высокими значениями рСКФ. В исследовании ONTARGET увеличение количества исходов в терминальную ХПН отмечается при использовании именно комбинированной терапии рамиприлом и телмисартаном [8]. Однако средний возраст пациентов составлял 65 лет, и они исходно имели сниженную рСКФ. Результаты ONTARGET были одним из существенных аргументов в отказе от рутинной комбинации ИАПФ + БРА в клинической практике.
Приведенные данные свидетельствуют о том, что блокаторы РАС могут позитивно влиять на прогноз ХБП при сохраненной функции почек и неблагоприятно — при изначально сниженной.
Особую группу составляют лица с гиперфильтрацией, например пациенты с 1-й стадией диабетической болезни почек по Могенсену. Все существующие руководства, среди которых и ADA (2018) [9], не рекомендуют использование блокаторов РАС у таких пациентов из-за увеличения частоты сердечно-сосудистых событий. Вместе с тем абсолютно понятно, что блокаторы РАС уменьшают темпы прогрессирования во 2-й стадии диабетической болезни почек [10].
Приведенный анализ позволил нам выдвинуть гипотезу и апробировать ее в клинической практике в виде следующих рекомендаций:
— при наличии гиперфильтрации и нормотензии целесообразно рассматривать терапию блокатором РАС (однократно на ночь в небольшой дозе) как средством, приводящим к нормализации рСКФ [10];
— при СКФ в пределах 60–90 мл/мин/м2 для более выраженного антиальбуминурического эффекта возможно рассматривать комбинацию ИАПФ + БРА либо прямого ингибитора ренина (алискирен в дозе 300 мг) с целью торможения прогрессирования ХБП [11]*;
*Примечание: при сниженном функциональном резерве почек комбинированная терапия ИАПФ + БРА может быть потенциально небезопасной.
— при СКФ 30–60 мл/мин/м2 показана монотерапия блокатором РАС, возможно, приоритетным является назначение сартана [7] с препаратом выбора — олмесартаном как наиболее сильным в снижении АД [12] и альбуминурии и обладающим одновременно эффектом стимуляции выработки ангиотензина 1–7;
— при снижении СКФ менее 30 мл/мин/м2 (или 15 мл/мин/м2 [13]), вероятно, следует отказаться от назначения блокаторов РАС ввиду негативного влияния на рСКФ. В этом случае применяемая в нефрологической практике формула –БРИМОНЕЛ + (альдактон/эплеренон и торасемид/ксипамид) — БР(А)И(АПФ)МО(ксонидин)НЕ(биволол)Л(еркани–дипин) заменяется на МОНЕЛ + урапидил/миноксидил [12].
Назначение альдактона/эплеренона ограниченно при рСКФ менее 30 мл/мин/м2 [14]. Возможно, решение будет найдено при более активном использовании калиевых биндеров [15].
Остается открытым вопрос, как такая тактика влияет на кардиоваскулярные исходы. Анализ сердечно-сосудистых исходов у пациентов с высоким риском по результатам исследований ONTARGET и TRANSCEND свидетельствует, что снижение систолического АД менее 120 мм рт.ст. увеличивало кардиоваскулярную смертность и смертность от всех причин, но не смертность от инсульта и инфаркта [16].
Исследование SPRINT [17] указывает на увеличение сердечно-сосудистых рисков с уровня систолического АД более 115 мм рт.ст. При систолическом артериальном давлении менее 120 мм рт.ст. по сравнению с менее чем 140 мм рт.ст. у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий, но без диабета были получены более низкие показатели смертельных и нефатальных основных сердечно-сосудистых событий и смерти от любых причин. Однако некоторые неблагоприятные события происходили значительно чаще [17].
Возвращение в рекомендациях АСС/АНА (2017) [18] к целевому АД менее 130 мм рт.ст. нам кажется правильным и разумным. Контроль целевого коридора систолического АД в пределах 115–130 мм рт.ст., на наш взгляд, позволит избежать неблагоприятного влияния блокаторов РАС на рСКФ и улучшит кардиоваскулярную выживаемость людей [19, 20].
Список литературы
1. Vejakama P., Ingsathi A., McKay G.J., Maxwell A.P., McEvoyet M. et al. Treatment effects of renin-angiotensin aldosterone system blockade on kidney failure and mortality in chronic kidney disease patients // BMC Nephrology. — 2017. — 18. — 342 р.
2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease // Kidney Inter. Suppl. — 2013. — 3. — Р. 1-150. — doi: 10.1186/s12882-017-0753-9.
3. https://www.nice.org.uk/guidance/cg182/chapter/1-re–commendations
4. Ivanov D.D., Kushnirenko S.V. BRA II1 + ACEI vs BRA II1 + ACEI + COX-2 inhibitor vs BRA II1 + ACEI + moxonidin in patients with diabetic nephropathy (DN) // Nephrol. Dial. Transplant. — 2005. — 20. — 240 р.
5. Maione A., Navaneethan S.D., Graziano G., Mitchell R., Johnson D. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers and combined therapy in patients with micro- and macroalbuminuria and other cardiovascular risk factors: a systematic review of randomized controlled trials // Nephrol. Dial. Transplant. — 2011 Sep. — 26(9). — Р. 2827-47. — doi: 10.1093/ndt/gfq792. Epub 2011, Mar 3.
6. Schmidt M., Mansfield K.E., Bhaskaran K., Nitsch D., Sørensen H.T. et al. Serum Creatinine Elevation After Renin-angiotensin System Blockade and Long Term Cardiorenal Risks // BMJ. — 2017. — 356(791).
7. Lin C.-C., Wu Y.-T., Yang W.-C., Tsai M.-J., Liu J. S., Yang C.-Y. et al. Angiotensin receptor blockers are associated with lower mortality than ACE inhibitors in predialytic stage 5 chronic kidney disease: A nationwide study of therapy with reninangiotensinsystem blockade // PLoS ONE. — 2017. — 12(12). — e0189126. — https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189126.
8. The ONTARGET Investigators Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events // N. Engl. J. Med. — 2008, April 10. — 358. — Р. 1547-1559. — doi: 10.1056/NEJMoa0801317.
9. Standards of Medical Care in Diabetes — 2018 // Diabetes Care. — 2018 Jan. — 41(Suppl. 1). — 1-2. — https://doi.org/10.2337/dc18-Sint01.
10. Ivanov D.D. When Should We Start Using Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors/Angiotensin Receptor Blockers in Diabetic Kidney Disease? // Кidneys. — 2017. — 6(1). — P. 46-50.
11. Ivanov D. Next Step in Chronic Kidney Disease Therapy // Кidneys. — 2016. — 5(2). — Р. 10-13.
12. Shin-ichiro Miura, Sadashiva S. Karnik, Keijiro Saku. Angiotensin II type 1 receptor blockers: Class effects vs. Molecular effects // J. of the Renin-Angiotensin-Aldosterone Syst. — 2011 Mar. — 12(1). — Р. 1-7. — doi: 10.1177/1470320310370852.
13. Ahmed A.K., Kamath N.S., El Kossi M., El Nahas A.M. The impact of stopping inhibitors of the renin-angiotensin system in patients with advanced chronic kidney disease // Nephrol. Dial. Transplant. — 2009. — doi: 10.1093/ndt/gfp511.
14. Gant C.M., Laverman G.D., Vogt L., Slagman M.C.J., Heerspink H.J.L., Waanders F. et al Renoprotective RAAS inhibition does not affect the association between worse renal function and higher plasma aldosterone levels Journal // BMC Nephro–logy. — 2017. — 18. —370. — doi: 10.1186/s12882-017-0789-x.
15. Panagiotis I., Georgianos P.I., Rajiv Agarwal R. Revisiting RAAS blockade in CKD with newer potassium-binding drugs // Kidney International. — 2017, December 21.
16. Böhm M., Schumacher H., Teo K.K., Lonn E.M., Mahfoud F. et al Achieved blood pressure and cardiovascular outcomes in high-risk patients: results from ONTARGET and TRANSCEND trials // Lancet. — 2017, Jun 3. — 389(10085). — Р. 2226-2237. — doi: 10.1016/S0140-6736(17)30754-7. Epub 2017, Apr 5.
17. The SPRINT Research Group A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control // N. Engl. J. Med. — 2015, Nov 26. — 373. — Р. 2103-2116. — doi: 10.1056/NEJMoa1511939.
18. Whelton P.K., Carey R.M., Aronow W.S. et al. ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol. — 2017, Nov 13.
19. Basy S., Sussman J.B., Hayward R.A. Detecting Heterogeneous Treatment Effects to Guide Personalized Blood Pressure Treatment: A Modeling Study of Randomized Clinical Trials // Annals of Internal. Medicine. — 2017, March 7. — 166(5). — Р. 354-360.
20. Mark P.B. Strategies to manage cardiovascular risk in chronic kidney disease // Nephrology, Dialysis, Transplantation. — 2017, Nov 9. — PMID: 29237023.