Резюме
Мета. Виявлення поширеності метаболічного синдрому (МС) у пацієнтів із артеріальною гіпертензією (АГ) і визначення способів корекції за допомогою антигіпертензивної терапії. Матеріали та методи. Обстежені 223 пацієнти з м’якою та помірною АГ і МС згідно з критеріями ATP III, серед них — 105 (47,1 %) чоловіків та 118 (52,9 %) жінок. Середній вік пацієнтів становив 50,29 ± 0,96 року. Середня тривалість АГ — 5,01 ± 0,26 року. Середній індекс маси тіла дорівнював 32,92 ± 0,38 кг/м2. 70,16 % пацієнтів мали обтяжену спадковість щодо АГ, 24,19 % — щодо ЦД. Надмірна маса тіла спостерігалась у всіх пацієнтів, зокрема, власне надмірна маса тіла — у 21,77 % обстежених, ожиріння I ступеня — у 58,06 %, II ступеня — у 12,90 %, III ступеня — у 7,26 %. Середні цифри офісного систолічного (САТ) та діастолічного артеріального тиску (ДАТ) становили 157,03 ± 0,79 мм рт.ст. і 92,17 ± 0,32 мм рт.ст. відповідно. Середня частота серцевих скорочень (ЧСС) — 75,02 ± 0,69 уд/хв. Середні цифри АТ при добовому моніторуванні для САТ — 135,90 ± 1,13 мм рт.ст., для ДАТ — 80,38 ± 0,81 мм рт.ст. Середня добова ЧСС — 71,49 ± 0,89 уд/хв. У дослідження не включали хворих на цукровий діабет 1-го та 2-го типу, із верифікованою симптоматичною АГ, клінічними ознаками ішемічної хвороби серця, серцевою недостатністю, рівнем офісного АТ ≥ 180/110 мм рт.ст., декомпенсованими захворюваннями печінки (рівень аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази вище за норму в 3 рази), гострою або хронічною нирковою недостатністю (рівень швидкості клубочкової фільтрації < 60 мл/хв), інфарктом міокарда чи гострим порушенням мозкового кровообігу в анамнезі, вагітністю та лактацією. У першу контрольну групу ввійшли 10 практично здорових осіб. Другу контрольну групу становили 24 пацієнти з м’якою та помірною АГ без ознак МС. Середній вік пацієнтів — 49,88 ± 1,52 року. Середній індекс маси тіла — 25,56 ± 0,31 кг/м2. Визначення вуглеводного обміну з проведенням пер-орального глюкозотолерантного тесту (ПГТТ) за стандартною методикою. Нормальну глюкозну толерантність визначали при рівні глюкози натще < 6,1 ммоль/л та через 2 години < 7,8 ммоль/л. Порушення вмісту глюкози натще — при рівні натще ≥ 6,1, але < 7,0 ммоль/л та через 2 години < 7,8 ммоль/л. Порушення толерантності до глюкози — при рівні натще < 7,0 ммоль/л та через 2 години > 7,8 ммоль/л, але < 11,1 ммоль/л. Критеріями діагнозу цукрового діабету були: рівень глюкози натще ≥ 7,0 ммоль/л та/або через 2 години ≥ 11,1 ммоль/л. Наявність інсулінорезистентності визначали при рівні НОМА ≥ 3,0 ум.од. Результати. Частота виявлення компонентів МС у нашому дослідженні: 3 компоненти (АГ та окружність талії > 88 см у жінок і 102 см у чоловіків — обов’язкові 2 критерії та інший будь-який з п’яти) — 100 %, 4 компоненти — 61 %, 5 компонентів — 22 % пацієнтів. На першому етапі дослідження ми порівняли групи пацієнтів з АГ та клінічними проявами МС і з АГ без МС. Пацієнти з АГ та клінічними проявами МС достовірно частіше мали порушення глюкози натще, порушення толерантності до глюкози, показник НОМА також був вищим проти групи пацієнтів з АГ без МС. Вони частіше мали нормальну глюкозну толерантність, і в них не було виявлено випадків цукрового діабету. У пацієнтів з АГ і МС більш вираженою була гіперінсулінемія як натще, так і на всіх етапах ПГТТ. Так, рівень інсуліну натще вище 11 мкОд/мл був виявлений у 35,5 % хворих на АГ і МС та лише у 12,5 % пацієнтів з АГ без МС (р < 0,05). Інсулінорезистентність за показником НОМА > 3 виявлена у 29 % пацієнтів з м’якою та помірною АГ і клінічними ознаками МС без цукрового діабету. Отже, в нашому дослідженні порушення глюкози натще, порушення толерантності до глюкози та вперше виявлений цукровий діабет у пацієнтів з АГ і МС зустрічались у 51,61 % хворих, що набагато частіше порівняно з пацієнтами без МС (16,66 %; р = 0,002), що може свідчити про наявність у них додаткового ризику розвитку серцево-судинних захворювань. АТ знизився через 6 місяців однаково в усіх групах пацієнтів. Вивчення впливу препаратів на рівень глюкози показало, що на фоні прийому атенололу через 6 місяців спостерігалося підвищення рівня глюкози натще на 5,61 % (р < 0,001). За даними ПГТТ було зафіксовано 6 (18,7 %) випадків виникнення цукрового діабету при прийомі атенололу. Площа під кривою глюкози зросла на 9,75 % (р < 0,001). Прийом фозиноприлу супроводжувався протилежною динамікою: зменшенням рівня глюкози натще на 1,44 % (р = 0,003), площі під кривою глюкози на 5,63 % (р < 0,001). В групі фозиноприлу було 2 пацієнти, у яких протягом періоду спостереження виник цукровий діабет (6,3 %). На фоні лікування телмісартаном відбувалося найбільш виражене та достовірне зменшення як рівня глюкози натще на 2,91 % (р < 0,001), так і площі під кривою глюкози на 7,67 % (р < 0,001). На фоні прийому карведилолу рівень глюкози натще достовірно не змінився, при прийомі бісопрололу зменшився на 9 % — з 5,5 ± 0,1 до 5,0 ± 0,1 (р < 0,001), під впливом лікування небівололом зменшився на 7,4 % — з 5,4 ± 0,1 до 5,0 ± 0,1 (р < 0,001). В групі карведилолу було 2 пацієнти, у яких протягом періоду спостереження виник цукровий діабет (6,3 %). В групі бісопрололу протягом періоду спостереження був зафіксований один випадок виникнення цукрового діабету (3,2 %). Тобто найбільший позитивний вплив на рівень глюкози мала терапія телмісартаном і небівололом. Вивчення впливу препаратів на рівень інсуліну показало, що прийом атенололу сприяв значному підвищенню рівня інсуліну, особливо натще — на 65,43 % (р < 0,001), площа під кривою інсуліну зросла на 19,53 % (р < 0,001). Прийом фозиноприлу супроводжувався зменшенням рівня інсуліну натще на 1,44 % (р = 0,003), площі під кривою інсуліну на 21,05 % (р < 0,001). На фоні лікування телмісартаном відбувалося найбільш виражене та достовірне зменшення рівня інсуліну. Так, рівень інсуліну натще зменшився на 28,19 % (р < 0,001), площа під кривою інсуліну зменшилася на 30,09 % (р < 0,001), що було достовірно більш вираженим проти групи фозиноприлу (р < 0,05). Терапія карведилолом сприяла зниженню рівня інсуліну натще на 22,8 % (р < 0,001), при прийомі бісопрололу рівень інсуліну натще зменшився на 10,7 % (р < 0,001), а при прийомі небівололу — на 16 % (р < 0,001). Тобто найбільш виражений позитивний вплив на рівень інсуліну мала терапія телмісартаном. При оцінці впливу препаратів на стан інсулінорезистентності було виявлено, що атенолол на відміну від фозиноприлу та телмісартану значною мірою погіршував інсулінорезистентність, що проявилось у збільшенні рівня НОМА майже в 2 рази — на 78,18 % (р < 0,001). У той же час на фоні лікування фозиноприлом інсулінорезистентність поліпшувалася — показник НОМА зменшився на 12,5 % (р < 0,001). Однак ще більш виражене покращення інсулінорезистентності спостерігалося при лікуванні телмісарта-ном, на фоні прийому якого рівень НОМА зменшився на 31,64 % (р < 0,001). Різниця між групою телмісартану та фо-зиноприлу достовірна (р < 0,05). Терапія карведилолом сприяла достовірному зменшенню НОМА на 21,7 % (р < 0,001).
На фоні лікування бісопрололом НОМА зменшився на 17,4 % (р < 0,001), в групі небівололу НОМА зменшився на 23 % (р < 0,001). Таким чином, найбільший позитивний вплив на інсулінорезистентність мали телмісартан і небіволол.
Висновки. Призначення телмісартану та небівололу як монотерапії може бути раціональним у пацієнтів з м’якою та помірною АГ і клінічними ознаками МС без цукрового діабету з проявами інсулінорезистентності.
Цель. Выявление распространенности метаболического синдрома (МС) у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и определение способов коррекции с помощью антигипертензивной терапии. Материалы и методы. Обследованы 223 пациента с мягкой и умеренной АГ и МС согласно критериям ATP III, среди них — 105 (47,1 %) мужчин и 118 (52,9 %) женщин. Средний возраст пациентов составил 50,29 ± 0,96 года. Средняя продолжительность АГ — 5,01 ± 0,26 года. Средний индекс массы тела равнялся 32,92 ± 0,38 кг/м2. 70,16 % пациентов имели отягощенную наследственность по АГ, 24,19 % — по СД. Избыточная масса тела наблюдалась у всех пациентов, в частности, собственно избыточная масса тела — у 21,77 % обследованных, ожирение I степени — у 58,06 %, II степени — у 12,90 %, III степени — у 7,26 %. Средние цифры офисного систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) составили 157,03 ± 0,79 мм рт.ст. и 92,17 ± 0,32 мм рт.ст. соответственно. Средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) — 75,02 ± 0,69 уд/мин. Средние цифры АД при суточном мониторировании: для САД — 135,90 ± 1,13 мм рт.ст., для ДАД — 80,38 ± 0,81 мм рт.ст. Средняя суточная ЧСС — 71,49 ± 0,89 уд/мин. В исследование не включали больных сахарным диабетом 1-го и 2-го типа, с верифицированной симптоматической АГ, клиническими признаками ишемической болезни сердца, сердечной недостаточностью, уровнем офисного АД ≥ 180/110 мм рт.ст., декомпенсированными заболеваниями печени (уровень аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы выше нормы в 3 раза), острой или хронической почечной недостаточностью (уровень скорости клубочковой фильтрации < 60 мл/мин), инфарктом миокарда или острым нарушением мозгового кровообращения в анамнезе, беременностью и лактацией. В первую контрольную группу вошли 10 практически здоровых человек. Вторую контрольную группу составили 24 пациента с мягкой и умеренной АГ без признаков МС. Средний возраст пациентов — 49,88 ± 1,52 года. Средний индекс массы тела — 25,56 ± 0,31 кг/м2. Определение углеводного обмена с проведением перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) — по стандартной методике. Нормальную глюкозную толерантность определяли при уровне глюкозы натощак < 6,1 ммоль/л и через 2 часа < 7,8 ммоль/л. Нарушение содержания глюкозы натощак — при уровне натощак ≥ 6,1, но < 7,0 ммоль/л и через 2 часа < 7,8 ммоль/л. Нарушение толерантности к глюкозе — при уровне натощак < 7,0 ммоль/л и через 2 часа > 7,8 ммоль/л, но < 11,1 ммоль/л. Критериями диагноза сахарного диабета были: уровень глюкозы натощак ≥ 7,0 ммоль/л и/или через 2 часа ≥ 11,1 ммоль/л. Наличие инсулинорезистентности определяли при уровне НОМА ≥ 3,0 усл.ед. Результаты. Частота выявления компонентов МС в нашем исследовании: 3 компонента (АГ и окружность талии > 88 см у женщин и 102 см у мужчин — обязательные 2 критерия и другой любой из пяти) — 100 %, 4 компонента — 61 %, 5 компонентов — 22 % пациентов. На первом этапе исследования мы сравнили группы пациентов с АГ и клиническими проявлениями МС, а также АГ без МС. Пациенты с АГ и клиническими проявлениями МС достоверно чаще имели нарушение уровня глюкозы натощак, нарушение толерантности к глюкозе, показатель НОМА был выше по сравнению с группой пациентов с АГ без МС. Они чаще имели нормальную глюкозную толерантность, и у них не было выявлено случаев сахарного диабета. У пациентов с АГ и МС более выраженной была гиперинсулинемия как натощак, так и на всех этапах ПГТТ. Так, уровень инсулина натощак выше 11 мкЕд/мл был выявлен у 35,5 % больных АГ и МС и только у 12,5 % пациентов с АГ без МС (р < 0,05). Инсулинорезистентность по показателю НОМА > 3 выявлена у 29 % пациентов с мягкой и умеренной АГ и клиническими признаками МС без сахарного диабета. Итак, в нашем исследовании нарушение уровня глюкозы натощак, толерантности к глюкозе и впервые выявленный сахарный диабет у пациентов с АГ и МС встречались у 51,61 % больных, что гораздо чаще по сравнению с пациентами без МС (16,66 %; р = 0,002), что может свидетельствовать о наличии у них дополнительного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. АД снизилось через 6 месяцев одинаково во всех группах пациентов. Изучение влияния препаратов на уровень глюкозы показало, что на фоне приема атенолола через 6 месяцев наблюдалось повышение уровня глюкозы натощак на 5,61 % (р < 0,001). По данным ПГТТ было зафиксировано 6 (18,7 %) случаев возникновения сахарного диабета при приеме атенолола. Площадь под кривой глюкозы выросла на 9,75 % (р < 0,001). Прием фозиноприла сопровождался противоположной динамикой: уменьшением уровня глюкозы натощак на 1,44 % (р = 0,003), площади под кривой глюкозы на 5,63 % (р < 0,001). В группе фозиноприла было 2 пациента, у которых в течение периода наблюдения возник сахарный диабет (6,3 %). На фоне лечения телмисартаном происходило наиболее выраженное и достоверное снижение как уровня глюкозы натощак на 2,91 % (р < 0,001), так и площади под кривой глюкозы на 7,67 % (р < 0,001). На фоне приема карведилола уровень глюкозы натощак достоверно не изменился, при приеме бисопролола уменьшился на 9 % — с 5,5 ± 0,1 до 5,0 ± 0,1 (р < 0,001), под влиянием лечения небивололом уменьшился на 7,4 % — с 5,4 ± 0,1 до 5,0 ± 0,1 (р < 0,001). В группе карведилола было 2 пациента, у которых в течение периода наблюдения возник сахарный диабет (6,3 %). В группе бисопролола в течение периода наблюдения был зафиксирован один случай возникновения сахарного диабета (3,2 %). То есть наибольшее положительное влияние на уровень глюкозы оказала терапия телмисартаном и небивололом. Изучение влияния препаратов на уровень инсулина показало, что прием атенолола способствовал значительному повышению уровня инсулина, особенно натощак — на 65,43 % (р < 0,001), площадь под кривой инсулина выросла на 19,53 % (р < 0,001). Прием фозиноприла сопровождался уменьшением уровня инсулина натощак на 1,44 % (р = 0,003), площади под кривой инсулина на 21,05 % (р < 0,001). На фоне лечения телмисартаном происходило наиболее выраженное и достоверное уменьшение уровня инсулина. Так, уровень инсулина натощак снизился на 28,19 % (р < 0,001), площадь под кривой инсулина уменьшилась на 30,09 % (р < 0,001), что было достоверно более выраженным по сравнению с группой фозиноприла (р < 0,05). Терапия карведилолом способствовала снижению уровня инсулина натощак на 22,8 % (р < 0,001), при приеме бисопролола уровень инсулина натощак уменьшился на 10,7 % (р < 0,001), а при приеме небиволола — на 16 % (р < 0,001). То есть наиболее выраженное положительное влияние на уровень инсулина имела терапия телмисартаном. При оценке влияния препаратов на состояние инсулинорезистентности было выявлено, что атенолол в отличие от фозиноприла и телмисартана в значительной степени ухудшал инсулинорезистентность, что про-явилось в увеличении уровня НОМА почти в 2 раза — на 78,18 % (р < 0,001). В то же время на фоне лечения фозиноприлом инсулинорезистентность улучшалась — показатель НОМА уменьшился на 12,5 % (р < 0,001). Однако еще более выраженное улучшение инсулинорезистентности наблюдалось при лечении телмисартаном, на фоне приема которого уровень НОМА снижался на 31,64 % (р < 0,001). Разница между группой телмисартана и фозиноприла достоверная (р < 0,05). Терапия карведилолом способствовала достоверному уменьшению НОМА на 21,7 % (р < 0,001). На фоне лечения бисопрололом НОМА уменьшился на 17,4 % (р < 0,001), в группе небиволола НОМА снизился на 23 % (р < 0,001). Таким образом, наибольшее положительное влияние на инсулинорезистентность имели телмисартан и небиволол. Выводы. Назначение телмисартана и небиволола в качестве монотерапии может быть рациональным у пациентов с мягкой и умеренной АГ и клиническими признаками МС без сахарного диабета с проявлениями инсулинорезистентности.
Background. The purpose was to reveal the prevalence of metabolic syndrome in patients with hypertension and methods of correction with antihypertensive therapy. Materials and methods. 223 patients with mild to moderate hypertension and metabolic syndrome (MS) were examined according to ATP III criteria, of which 105 (47.1 %) were males and 118 (52.9 %) — females. The average age of patients was 50.29 ± 0.96 years. The average duration of hypertension is 5.01 ± 0.26 years. The average body mass index (BMI) was 32.92 ± 0.38 kg/m2. 70.16 % of the patients had hereditary hypertension complications and 24.19 % — diabetes. Excessive body mass was observed in all patients, including overweight itself in 21.77 % of the subjects, degree I obesity — in 58.06 %, degree II obesity — in 12.90 %, degree III obesity — in 7.26 %. The average levels of office systolic (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) amounted to 157.03 ± 0.79 and 92.17 ± 0.32 mmHg, respectively. Average heart rate — 75.02 ± 0.69 bpm. Average figures for blood pressure with daily blood pressure monitoring were: for SBP — 135.90 ± 1.13 mmHg, for DBP — 80.38 ± 0.81 mmHg. Average daily heart rate — 71.49 ± ± 0.89 bpm. The study did not include patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus, verified symptomatic arterial hypertension, clinical signs of coronary heart disease, heart failure, level of office blood pressure ≥ 180/110 mmHg, decompensated liver disease (alanine aminotransferase, aspartete aminotransferase 3 times above norm), acute or chronic renal insufficiency (glomerular filtration rate < 60 ml/min), myocardial infarction or acute cerebrovascular accident in the past medical history, pregnancy, and lactation. The first control group consisted of 10 apparently healthy individuals. The se-cond control group included 24 patients with mild and moderate arterial hypertension without signs of a metabolic syndrome. The average age of patients was 49.88 ± 1.52 years. The average BMI is 25.56 ± ± 0.31 kg/m2. Carbohydrate metabolism was evaluated by oral glucose tolerance test (OGTT) according to the standard method. Normal glucose tolerance (NGT) was determined with glucose level < 6.1 mmol/l and after 2 hours < 7.8 mmol/l. Impaired fasting glucose — at a level ≥ 6.1 but < 7.0 mmol/L on an empty stomach, and < 7.8 mmol/l in 2 hours. Impaired glucose tolerance — at the level < 7.0 mmol/l on an empty stomach, and > 7.8 mmol/l but < 11.1 mmol/l in 2 hours. The criteria for the diagnosis of diabetes mellitus were: fasting glucose level ≥ 7.0 mmol/l and/or ≥ 11.1 mmol/l in 2 hours. The presence of insulin resistance was determined at HOMA level ≥ 3.0 c.u. Results. The frequency of MS components detection in our study was: 3 components (arterial hypertension and waist circumference > 88 cm in women and 102 cm in men, 2 mandatory criteria and any other of the 5 criteria) — 100 %, 4 components — 61 %, 5 components — 22 % of patients. At the first stage of the study, we compared the groups of patients with hypertension and clinical manifestations of MS and with hypertension without MS. Patients with hypertension and clinical manifestations of MS were significantly more likely to have impaired fasting glucose, impaired glucose intolerance, and HOMA was also higher as compared to the group of hypertensive patients without MS. They were more likely to have normal glucose tolerance and no cases of diabetes. In patients with hypertension and MS, hyperinsulinemia was more pronounced both on an empty stomach and at all stages of OGTT. Thus, insulin levels above 11 μU/ml were detected in 35.5 % of patients with hypertension and MS and only in 12.5 % of hypertensive patients without MS (p < 0.05). Insulin resistance by the HOMA > 3 was found in 29 % of patients with mild to moderate arterial hypertension and clinical signs of metabolic syndrome without diabetes mellitus. Thus, in our study, impaired fasting glucose, impaired glucose intolerance and newly diagnosed diabetes mellitus in patients with hypertension and MS were found in 51.61 % of cases that is much more often than in patients without MS (16.66 %) (p = 0.002), which may indicate an additional risk of developing cardiovascular diseases. After 6 months, blood pressure decreased equally in all groups of patients. The study of the drugs’ effect on glucose level showed that at the background of atenolol, an increase in glucose level by 5.61 % (p < 0.001) was observed in 6 months. According to OGTT, 6 (18.7 %) cases of diabetes mellitus when receiving atenolol were detected. The area under the glucose curve increased by 9.75 % (p < 0.001). The administration of fosinopril was accompanied by the opposite dynamics: a decrease in glucose level by 1.44 % (p = 0.003), in area under the glucose curve — by 5.63 % (p < 0.001). In the fosinopril group, there were 2 patients who were diagnosed diabetes mellitus during the observation period (6.3 %). On the background of telmisartan treatment, there was the most pronounced and significant reduction in glucose level, both fasting by 2.91 % (p < 0.001), and the area under the glucose curve by 7.67 % (p < 0.001). Following carvedilol administration, fasting glucose levels did not change significantly, and during bisoprolol treatment — decreased by 9 %, from 5.5 ± 0.1 to 5.0 ± 0.1 (p < 0.001), under the influence of nebivolol — decreased by 7.4 %, from 5.4 ± 0.1 to 5.0 ± 0.1 (p < 0.001). In the carvedilol group, there were 2 patients who had diabetes mellitus during the observation period (6.3 %). In the bisoprolol group, one case of diabetes mellitus (3.2 %) was detected during the follow-up. That is, therapy with telmisartan and nebivolol had the most positive effect on the glucose level. The study of the effect of drugs on the insulin level showed that the use of atenolol contributed to a significant increase in insulin levels, especially on an empty stomach — by 65.43 % (p < 0.001), the area under the insulin curve increased by 19.53 % (p < 0.001). Administration of fosinopril was accompanied by a decrease in insulin levels by 1.44 % (p = 0.003), the area under the insulin curve — by 21.05 % (p < 0.001). On the background of telmisartan treatment, the most pronounced and reliable decrease in insulin levels was observed. Thus, fasting insulin levels decreased by 28.19 % (p < 0.001), the area under the insulin curve — by 30.09 % (p < 0.001), which was significantly more significant compared to fosinopril group (p < 0.05). Carvedilol therapy contributed to 22.8 % (p < 0.001) decrease in fasting insulin levels; when using bisoprolol, fasting insulin decreased by 10.7 % (p < 0.001), when using nebivolol — by 16 % (p < 0.001). That is, telmisartan treatment had the most pronounced positive effect on the level of insulin. Evaluating the effect of drugs on the state of insulin resistance, it was found that atenolol, in contrast to fosinopril and telmisartan, significantly impaired IR, which was manifested in an increase in HOMA level by 78.18 %, p < 0.001. At the same time, against the background of fosinopril treatment, IR was improved — the HOMA index decreased by 12.5 % (p < 0.001). However, even more pronounced IR improvement was observed during telmisartan treatment, when HOMA level decreased by 31.64 % (p < 0.001). The difference between the telmisartan and fosinopril group is significant (p < 0.05). Therapy with carvedilol contributed to a significant HOMA decrease by 21.7 % (p < 0.001). On the background of treatment with bisoprolol, HOMA decreased by 17.4 % (p < 0.001), in nebivolol group, HOMA reduced by 23 % (p < 0.001). Thus, telmisartan and nebivolol had the highest positive effect on IR. Conclusions. The use of telmisartan and nebivolol as monotherapy can be rational in patients with mild to moderate arterial hypertension and the clinical signs of metabolic syndrome without diabetes with manifestations of insulin resistance.
Вступ
Уперше припущення про наявність взаємозв’язку між підвищенням артеріального тиску (АТ) і порушенням метаболізму глюкози було виказано S.G. Major (1929). Ця ідея знайшла своє підтвердження в дослідах 40–50-х років минулого століття. Harris et. аl. (1949) документально підтвердили високу поширеність порушень толерантності до глюкози серед хворих на артеріальну гіпертензію (АГ), що для хворих з есенціальною гіпертензією поряд із порушенням толерантності до глюкози характерна резистентність до інсуліну, яка проявляється сповільненням утилізації глюкози при введенні інсуліну.
Комплекс метаболічних, гормональних і клінічних порушень, які є факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань, в основі яких лежить інсулінорезистентність (ІР), у літературі описаний різними термінами: поліметаболічний синдром (Grepaldi G., 1965); синдром надлишку (Mehnert H., 1968); синдром Х (Reaven G., 1988); смертельний квартет (Kaplan N., 1989); гормональний метаболічний синдром (МС) (Bjorntorp, 1991); синдром ІР (Haffner M., 1992); смертельний секс-тет (Enzi G.1994); метаболічний судинний синдром (Hanefeld M., 1997); метаболічна петля (Волкова Е.Г., 1998). Частіше за інші використовуються назви «метаболічний синдром» і «синдром інсулінорезистентності».
За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), чисельність хворих на цукровий діабет (ЦД) у всьому світі в 1990 році дорівнювала 80 млн людей, в 2000 р. — 160 млн, а до 2025 року прогнозують, що їх число зросте до 300 млн людей. Приблизно 90 % від усієї популяції хворих на ЦД становлять хворі з ЦД 2-го типу, 70–80 % яких мають АГ. Поєднання цих двох взаємопов’язаних патологій загрожує передчасною інвалідизацією та смертю хворих від серцево-судинних ускладнень. При ЦД 2-го типу без супутньої АГ ризик розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) та інсульту підвищується в 2–3 рази, ниркової недостатності — у 15–20 разів, повної втрати зору — у 10–20 разів, гангрени — у 20 разів [3, 4, 35]. При поєднанні АГ і ЦД ризик цих ускладнень підвищується ще в 2–3 рази навіть при задовільному контролі метаболічних показників. Поширеність АГ серед хворих на ЦД у 1,5 раза вище, ніж серед осіб того ж віку, які не страждають від ЦД [29, 44].
Частота виявлення МС за відповідними критеріями в популяції дорослих — 25–40 % населення [2, 3, 39]. В індустріально розвинених країнах серед населення віком понад 30 років поширеність МС становить 10–20 % [39]. МС частіше зустрічається в чоловіків, у жінок його частота зростає в постменопаузальному періоді [2, 46, 61]. Серед зовнішніх факторів, що несприятливо впливають на чутливість тканин до інсуліну, мають значення гіподинамія та надмірне вживання жирів [38]. За оцінками більшості експертів, основним фактором у формуванні симптомокомплексу при МС є резистентність тканин до інсуліну, що призводить до компенсаторної гіперінсулінемії [4, 40, 45, 50].
Серцево-судинні захворювання (ССЗ) є безпосередньою причиною смерті у 65–75 % хворих на ЦД 2-го типу [4, 39, 40]. Сьогодні не викликає сумнівів, що МС є одним з основних факторів ризику розвитку ССЗ: інсульту, ІХС, інфаркту міокарда (ІМ), серцевої недостатності (СН) [39, 40, 48, 50, 51]. Збільшення рівня глюкози натще на 10 % у віці 50 років асоціюється зі збільшенням ризику ІМ на 21,7 % після 60 років [39, 40].
Зважаючи на поширеність МС у популяції, а також прогностичне значення для спрощення діагностики в 2001 році експертами з національного здоров’я США (Adult Treatment Panel III, АТР III) були запропоновані досить прості критерії, на основі яких можна діагностувати МС [44]. Відповідно до цих рекомендацій діагноз МС можна встановлювати при наявності трьох із п’яти перерахованих факторів: 1) абдомінальне ожиріння: окружність талії (ОТ) у чоловіків > 102 см, у жінок > 88 см; 2) рівень тригліцеридів плазми крові ≥ 150 мг/дл (1,7 ммоль/л); 3) рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ) для чоловіків < 40 мг/дл (< 1,04 ммоль/л), для жінок < 50 мг/дл (< 1,29 ммоль/л); 4) рівень офісного АТ ≥ 130/85 мм рт.ст.; 5) рівень глюкози натще ≥ 110 мг/дл (6,1 ммоль/л).
При метааналізі багатьох проспективних досліджень було виявлено, що частота всіх п’яти компонентів МС, що зустрічаються в популяції, становила 2,4 % у чоловіків та 3,1 % у жінок. Комбінація трьох компонентів зустрічалась набагато частіше — 10,6 % у чоловіків та 10,5 % у жінок. Два компоненти зустрічались у 22 % чоловіків та жінок. ССЗ є безпосередньою причиною смерті у 65–75 % хворих на ЦД 2-го типу. Результати 9-річного спостереження пацієнтів із ЦД 2-го типу показали, що випадки смерті від серцево-судинних катастроф спостерігались у 70 разів частіше, ніж від діабетичної мікроангіопатії (Turner et al., 1996). В дослідженні Botnia Study оцінювали поширеність та ризик розвитку ССЗ у пацієнтів із МС (за критеріями ВООЗ). Ризик розвитку ІХС та інсульту був підвищеним у 3 рази серед пацієнтів з МС. Значно підвищена смертність від ССЗ серед пацієнтів з МС — 12 % та 2,2 % — без МС (Isomaa B. et al., 2001; Tripathy D. et al., 2003). В дослідженні Verona Diabetes Complications Study показник ІР (ІР-НОМА) виявився незалежним пре-диктором розвитку ССЗ у пацієнтів з ЦД 2-го типу. Підвищення показника ІР-НОМА на одиницю асоціювалося з підвищенням ризику розвитку ССЗ в 1,56 раза [9, 38].
У дослідженні Bruneck Study оцінювали зміни сонних артерій та ризик розвитку ССЗ у пацієнтів з МС (303 пацієнти з критеріями ВООЗ та 158 пацієнтів з критеріями АТР III) через 5 років. У пацієнтів з МС (за критеріями ВООЗ) підвищений 5-річний ризик розвитку та прогресування атеросклерозу (51 проти 35 % розвитку нових випадків ССЗ та 34 проти 19 % розвитку коронарного стенозу понад 40 %) [10, 27, 28]. В дослідженні San Antonio Heart Study вивчали зв’язок між рівнем інсуліну та ризиком розвитку ССЗ у 2569 пацієнтів. Після проведення регресійного аналізу ризик розвитку ССЗ підвищувався при збільшенні показника НОМА. Однак не було значного зв’язку між НОМА та статтю, АГ чи ожирінням [36].
N. Pannacciullini зі співавт. (2003) оцінювали вплив обтяженої спадковості щодо ЦД 2-го типу на товщину інтими-медії загальної сонної артерії у 188 пацієнтів із порушеною толерантністю до вуглеводів віком 18–45 років. Товщина інтими-медії та рівень глюкози крові через 1 та 2 години перорального глюкозотолерантного тесту (ПГТТ) були значно вищими у пацієнтів з обтяженою спадковістю. Після проведення багатофакторного аналізу виявлено значний зв’язок товщини інтими-медії з обтяженою спадковістю щодо ЦД 2-го типу, індексу маси тіла (ІМТ), відношенням ОТ/окружність стегон (ОС), діастолічним АТ (ДАТ) і рівнем глюкози натще [45]. Отже, спадкова схильність до ЦД 2-го типу в поєднанні з підвищеним рівнем глюкози крові можуть сприяти розвитку атеросклерозу та підвищувати ризик розвитку ССЗ.
Метою дослідження Strong Heart Study було вивчення ролі ІР та МС як незалежних факторів ризику розвитку ССЗ (2283 американських індіанці без ЦД 2-го типу та ІХС). Автори роблять висновок, що ІР та МС у американських індіанців виступають в ролі предикторів ССЗ, але не є незалежними від ЦД та інших факторів ризику ССЗ [27, 36, 37].
Таким чином, ІР та гіперінсулінемія при МС самостійно чи опосередковано через супутні метаболічні порушення прискорюють розвиток атеросклеротичних судинних захворювань. Отже, впливаючи на ІР та гіперінсулінемію при МС можна сповільнити розвиток атеросклеротичних уражень судин та їх наслідки.
Наявність АГ у хворих на МС обумовлює певні особливості застосування антигіпертензивної терапії, яка забезпечує не тільки корекцію АТ, але і впливає на вуглеводний та ліпідний обмін, що сприятиме поліпшенню перебігу АГ і прогнозу захворювання.
Різні АГ-препарати можуть по-різному впливати на ризик розвитку ССЗ та ускладнень. Доведено, що на фоні терапії різними АГ-препаратами частота розвитку ЦД може значно відрізнятися. Останніми роками з’явились дані, що ставлять під сумнів прямий антидіабетогенний ефект інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) (результати дослідження DREAM). Метааналіз досліджень з використанням блокаторів рецепторів ангіотензину II (АТ II) показав, що частота розвитку нових випадків ЦД порівняно з використанням інших АГ-препаратів була в середньому на 20 % нижчою [18, 19]. В дослідженні VALUE використання блокатора АТ II порівняно з антагоністом кальцію зменшувало розвиток ЦД на 23 % (Elliott W.G., 2007). Вважається, що крім блокади ренін-ангіотензинової системи (РАС) додаткову роль в запобіганні розвитку ЦД може відігравати часткова активація РРАR-γ рецепторів деякими блокаторами рецепторів АТ II. Експериментальні дані доводять, що найбільший ступінь активації рецептора виявлено у телмісартану (Benson S.C. et al., 2004) [7, 8].
Маючи високу спорідненість до рецептора АТ II (тип АТ1), через який реалізується дія телмісартану, препарат витісняє АТ II із зв’язку з рецептором. У дослідженні відзначено тривалий характер зв’язування. Сприяючи зниженню рівня альдостерону в крові, телмісартан, проте, не впливає на рівень реніну та іонні канали, не пригнічує АПФ, який інактивує брадикінін [12, 15]. У пацієнтів з АГ телмісартан знижує систолічний АТ (САТ) і ДАТ, не впливаючи на частоту серцевих скорочень (ЧСС) [16]. З іншого боку, внаслідок активації PPAR-γ препарат знижує рівень ІР, дисліпідемії, системного запалення, проліферації клітин, а можливо, і оксидативного стресу. Реалізацією зазначених шляхів впливу телмісартану є гальмування процесу атерогенезу [5, 14, 26]. Отже, використання такого лікарського препарату з подвійним механізмом дії, як у телмісартану, з позицій теорії буде особливо ефективним у хворих із високим ризиком ССЗ і метаболічних порушень [22, 53, 54].
Численні клінічні дослідження доводять позитивні метаболічні ефекти телмісартану. Так, телмісартан 80 мг позитивно впливав на інсулінову чутливість порівняно з валсартаном 160 мг у пацієнтів з ожирінням, АГ та порушеною толерантністю до глюкози протягом 19 тижнів спостереження, при цьому маса тіла та показники ліпідного спектра не змінилися наприкінці спостереження [32]. Однорічне дослідження у пацієнтів із ЦД 2-го типу, які лікувалися телмісартаном або епросартаном, показало, що телмісартан поліпшував ліпідний профіль крові, не впливаючи на рівень глікемії та інсулінову чутливість [33]. В указаному дослідженні використовувалась доза телмісартану 40 мг/добу, тому препарат як частковий агоніст PPAR-γ рецепторів не виявив повної дії на показники інсулінової чутливості. Телмісартан виявив позитивний вплив на рівень загального ХС та ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) порівняно з ніфедипіном GITS у пацієнтів з ЦД 2-го типу та м’якою АГ протягом 12 місяців лікування [43]. Крім того, в німецькому дослідженні у пацієнтів з АГ та ЦД 2-го типу під впливом телмісартану зменшилася концентрація глюкози та тригліцеридів плазми крові після 6 місяців лікування [52]. Такі дані сприяють новій основі у виборі лікування ІР та АГ і можуть вплинути на початок нових досліджень у вивченні терапевтичного ефекту телмісартану у пацієнтів з ІР і пов’язаними метаболічними та ССЗ.
Починаючи з середини 80-х pоків проведено велику кількість досліджень з вивчення метаболічних ефектів ІАПФ у пацієнтів з АГ. У більшості з них не встановлено негативних ефектів монотерапії каптоприлом, еналаприлом, периндоприлом, лізиноприлом і фозиноприлом на метаболізм глюкози на відміну від діуретиків і бета-адреноблокаторів. Після лікування ІАПФ у пацієнтів з АГ і ЦД спостерігали підвищення чутливості периферійних тканин до інсуліну. Проведено велику кількість досліджень впливу ІАПФ на співвідношення рівнів інсуліну та глюкози в крові у пацієнтів із м’якою та помірною АГ. У 9 з 20 досліджень продемонстровано значне збільшення індексу інсуліночутливості (11–61 %), тоді як в інших 9 дослідженнях не виявлено такого значного поліпшення. І лише в 2 дослідженнях показано незначне погіршення згаданого показника на 6–11 % [52].
У дослідженні PHYLLIS був показаний гальмівний ефект терапії фозиноприлом на прогресування атеросклерозу сонних артерій у хворих на АГ за рахунок зменшення товщини комплексу інтими-медіа сонних артерій. Таким чином, показано що фозиноприл має антиатерогенний ефект у хворих на АГ [41]. В дослідженні PREVEND-IT доведено, що терапія фозиноприлом у хворих на АГ та мікроальбумінурію запобігає її прогресуванню, а також розвиток серцево-судинних ускладнень [41]. Нефропротекторний ефект був показаний у прямому порівняльному дослідженні ефективності з ніфедипіном GITS. У дослідженні взяв участь 241 пацієнт із первинним прогресуючим ураженням нирок та АГ. Тривалість спостереження становила 3 роки. Первинною кінцевою точкою було подвоєння рівня креатиніну в сироватці крові або необхідність проведення гемодіалізу. Частота розвитку кінцевих точок була на 53 % нижчою в групі фозиноприлу, а також меншою була кількість летальних випадків. Зменшення протеїнурії спостерігалось у 57 % пацієнтів при лікуванні фозиноприлом та у 7 % — ніфедипіном GITS [41, 57].
У дослідженнях CAPPP, ALLHAT, INVEST частота розвитку нових випадків ЦД була достовірно нижчою, ніж у групах порівняння [58]. У низці досліджень відзначено поліпшення показників ліпідного профілю під впливом тривалої терапії ІАПФ [53, 57]. За даними Р.І. Стрюк зі співавт. [4], у хворих на АГ і метаболічними порушеннями фозиноприл виявляв не тільки позитивний антигіпертензивний ефект, але і призводив до зниження ІР.
Тимчасове або постійне використання ІАПФ асоціюється зі збільшенням ІР. Гемодинамічні ефекти ІАПФ сприяють поліпшенню метаболічного конт-ролю шляхом зменшення впливу АТ II на судинну резистентність, що збільшує перфузію в скелетних м’язах і бета-клітинах підшлункової залози [14].
Протягом тривалого часу застосування бета-адреноблокаторів у хворих на МС було обмеженим (Маколкин В.И., 2005) [1], що пов’язано з негативним впливом неселективних бета-адреноблокаторів на вуглеводний та ліпідний обмін. Деякі селективні бета-1-адреноблокатори, які застосовувались раніше, також втрачали свою селективність при вживанні клінічно ефективних доз. У низці досліджень було показано, що бета-адреноблокатори можуть викликати або посилювати ІР. Крім того, при застосуванні бета-адреноблокаторів частіше, ніж при використанні інших антигіпертензивних препаратів, спостерігається збільшення маси тіла пацієнтів, що також несприятливо впливає на стан метаболізму (Мітченко О.І., 2006) [2].
Крім того, в деяких дослідженнях було показано, що бета-адреноблокатори без внутрішньої симпатоміметичної активності можуть підвищувати рівень тригліцеридів і знижувати рівень ЛПВЩ.
Проте було доведено, що призначення бета-адреноблокаторів у пацієнтів із ЦД зменшує ризик виникнення серцево-судинних ускладнень та смерті (результати дослідження UKPDS) [29].
Розробка нових препаратів групи бета-адреноблокаторів (препарати ІІІ покоління) привела до створення неселективного бета-адреноблокатора карведилолу, який має вазодилатуючі якості та, можливо, у зв’язку з цим по-іншому впливає на метаболізм глюкози та ліпідів. В деяких роботах показано, що карведилол збільшує чутливість тканин до інсуліну, тобто знижує ІР. Цю здатність карведилолу пов’язують з його альфа-1-адреноблокуючою активністю, що може бути особливо вираженим у поєднанні з блокадою бета-2-адренорецепторів.
Показано, що всі несприятливі метаболічні ефекти в основному були пов’язані із застосуванням неселективних і низькоселективних бета-адреноблокаторів. Протягом останніх років створені селективні бета-адреноблокатори, що практично не повинні мати цих несприятливих ефектів. Так, показано, що високоселективний бета-адреноблокатор бісопролол може позитивно впливати на чутливість тканин до інсуліну та знижувати ІР.
Одним із нових високоселективних бета-адреноблокаторів є небіволол, його селективність виражена майже на порядок порівняно з іншими засобами (1 : 293). Крім того, цей бета-адреноблокатор має вазодилатуючі властивості завдяки впливу на продукцію NO, одного з основних ендогенних вазодилататорів, вироблення якого може бути знижене у даної категорії пацієнтів. Ці властивості забезпечують принципово нові його особливості щодо впливу на метаболічні показники.
Poirier et al. порівнювали ефективність терапії атенололом і небівололом протягом 16 тижнів на стан інсуліночутливості за допомогою клемп-тесту у 25 пацієнтів з АГ. АТ знижувався еквівалентно в обох групах. Стан інсуліночутливості практично не змінився на фоні вживання небівололу та значно знизився (на 20 %) при прийомі атенололу [47].
Fogari et al. не виявили у пацієнтів з ЦД 2-го типу негативного впливу на стан інсуліночутливості, глюкозний та ліпідний метаболізм як у небівололу, так і у атенололу протягом 6 місяців [19, 20].
У дослідженні GEMINI була поставлена мета: провести пряме порівняння двох бета-блокаторів в лікуванні АГ у хворих на ЦД 2-го типу: метопрололу — β1-селективного бета-блокатора та карведилолу — неселективного бета-блокатора, який має додаткову властивість блокувати α1-адренорецептори. При цьому всі хворі продовжували отримувати раніше призначену терапію. При порівнянні показників контролю глікемії було зареєстровано, що протягом лікування в групі карведилолу середнє значення глікованого гемоглобіну (HbA1c) не змінилося, а в групі метопрололу збільшилося на 0,15 %; чутливість до інсуліну (що визначалась за індексом НОМА) покращилась на фоні прийому карведилолу, але не метопрололу (індекс НОМА знизився на 9,1 та 2,0 % відповідно). Ризик розвитку мікроальбумінурії був значно нижче при прийомі карведилолу, ніж метопрололу (6,4 та 10,3 % відповідно). Отже, дане дослідження розвіяло міф про шкідливість застосування бета-адреноблокаторів при ЦД та довело, що карведилол не тільки не погіршує метаболічний контроль при ЦД 2-го типу, але навіть покращує чутливість тканин до інсуліну [6].
Вплив бісопрололу на рівень глюкози крові у хворих на ЦД 2-го типу досліджено у роботі H.U. Janka та співавт. Після 2 тижнів терапії бісопрололом оцінювали концентрацію глюкози крові через 2 години після прийому препарату або плацебо, при цьому достовірної різниці в зміні рівня глюкози в групі бісопрололу та плацебо не отримано. Отримані дані дозволили авторам зробити висновок про те, що на фоні лікування бісопрололом у хворих на ЦД не спостерігається гіпоглікемії та не потребує корекції доза пероральних антидіабетичних препаратів [17].
Бета-адреноблокатори як представники одного класу антигіпертензивних препаратів потенційно мають різний ефект щодо метаболічних показників, що особливо важливо у пацієнтів із МС. Телмісартан серед усіх представників АГ-препаратів має подвійний механізм дії. В той же час можливості його використання для попередження нових випадків ЦД не вивчені. Невідома ефективність антигіпертензивної терапії залежно від ступеня метаболічних порушень. У зв’язку з цим актуальним є порівняльне дослідження впливу різних класів антигіпертензивних препаратів на стан ІР з метою вдосконалення лікування даного клінічного контингенту хворих.
Матеріали та методи
Робота базується на результатах обстеження 223 пацієнтів з м’якою та помірною АГ та МС згідно з критеріями ATP III, які перебували на лікуванні у відділенні симптоматичних артеріальних гіпертензій ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» (м. Київ) у 2003–2007 роках. Серед них — 105 (47,1 %) чоловіків та 118 (52,9 %) жінок. Середній вік пацієнтів становив 50,29 ± 0,96 року. Середня тривалість АГ — 5,01 ± 0,26 року. Середній індекс маси тіла — 32,92 ± 0,38 кг/м2. Відношення ОТ/ОС становило 0,93 ± 0,01 ум.од. 70,16 % пацієнтів мали обтяжену спадковість щодо АГ і 24,19 % — щодо ЦД. Надмірна маса тіла спостерігалась у всіх пацієнтів, зокрема власне надмірна маса тіла — у 21,77 % обстежених, ожиріння I ступеня — у 58,06 %, II ступеня — у 12,90 %, III ступеня — у 7,26 %. Середні цифри офісного САТ і ДАТ — 157,03 ± 0,79 мм рт.ст. і 92,17 ± 0,32 мм рт.ст. відповідно. Середня ЧСС — 75,02 ± 0,69 уд/хв. Середні цифри АТ при добовому моніторуванні АТ становили: для САТ — 135,90 ± 1,13 мм рт.ст., для ДАТ — 80,38 ± 0,81 мм рт.ст. Середня добова ЧСС — 71,49 ± 0,89 уд/хв.
У дослідження не включали хворих на ЦД 1-го та 2-го типу, із верифікованою симптоматичною АГ, клінічними ознаками ІХС, СН, рівнем офісного АТ ≥ 180/110 мм рт.ст., декомпенсованими захворюваннями печінки (рівень аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази вище від норми в 3 рази), гострою або хронічною нирковою недостатністю (рівень швидкості клубочкової фільтрації < 60 мл/хв), ІМ або гострим порушенням мозкового кровообігу в анамнезі, вагітністю та лактацією.
Першу контрольну групу становили 10 практично здорових осіб, другу контрольну групу — 24 пацієнти з м’якою та помірною АГ без ознак МС. Середній вік пацієнтів — 49,88 ± 1,52 року. Середній ІМТ — 25,56 ± 0,31 кг/м2. Відношення ОТ/ОС — 0,86 ± 0,01 ум.од.
Всім пацієнтам було проведено анкетування, антропометричне вимірювання, загальноклінічне обстеження — біохімічний аналіз крові, пероральний глюкозотолерантний тест із визначення рівнів глюкози та інсуліну в плазмі крові, вимірювання офісного АТ, добове моніторування АТ на початку та наприкінці періоду спостереження.
Всім пацієнтам проводилося вимірювання росту та маси тіла, ІМТ за формулою: вага(кг)/зріст(м2). Діагноз надлишкової ваги тіла або ожиріння встановлювали відповідно до критеріїв ВООЗ (1997): надлишкову вагу тіла встановлювали при значенні ІМТ від 25 до 29,9 кг/м2, ожиріння I ступеня — ІМТ від 30 до 34,9 кг/м2, II ступеня — ІМТ від 35 до 39,9 кг/м2, III ступеня — ІМТ ≥ 40,0 кг/м2.
Виявлення вуглеводного обміну з проведенням ПГТТ за стандартною методикою, рекомендованою ВООЗ та National Diabetes Data Group (1979) з визначенням вмісту глюкози та інсуліну у венозній крові. Нормальну глюкозну толерантність визначали при рівні глюкози натще < 6,1 ммоль/л та через 2 години < 7,8 ммоль/л. Порушення вмісту глюкози натще — при рівні натще ≥ 6,1, але < 7,0 ммоль/л та через 2 години < 7,8 ммоль/л. Порушення толерантності до глюкози — при рівні натще < 7,0 ммоль/л та через 2 години > 7,8 ммоль/л, але < 11,1 ммоль/л. Критеріями діагнозу ЦД були: рівень глюкози натще ≥ 7,0 ммоль/л та/або через 2 години ≥ 11,1 ммоль/л.
Для визначення рівня інсуліну використані ІРМА-набори фірми IMMUNOTECH (Чехія). Вміст інсуліну в пробах вимірювали в мкОД/мл. ІР визначали за величиною індексу НОМА, який обчислювали за формулою:
Глюкоза натще (ммоль/л) ∙ Інсулін натще (мкОд/мл)/22,5.
Наявність ІР визначали при рівні НОМА ≥ 3,0. Показник НОМА визначався в умовних одиницях, розраховували площу під кривою глюкози та інсуліну.
Дослідження ліпідного обміну включало визначення вмісту загального ХС, тригліцеридів, ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ, холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ), індексу атерогенності (ІА). Рівні загального ХС, ТГ, ЛПВЩ визначали на апараті Bayer (Германія) з використанням реактивів PLIVA-Lachema (Хорватія) за стандартною методикою. Вміст загального ХС, ТГ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ визначали в ммоль/л, ІА — в умовних одиницях. Фракції ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ та ІА розраховували за формулою W. Friedwald:
ХС ЛПНЩ = ЗХ – (ХС ЛПВЩ + ТГ/2,2), ммоль/л,
ХС ЛПДНЩ = ТГ/2,2, ммоль/л,
ІА = (ЗХ – ХС ЛПВЩ)/ХС ЛПВЩ, ум.од.
Добове моніторування АТ (ДМАТ) проводили за допомогою апаратів АВРМ-04М (фірма «Медітек», Угорщина) в такому режимі: у денний час — кожні 15 хвилин, уночі (з 22:00 до 6:00) — кожні 30 хвилин. Хворі вели звичайний спосіб життя, виконуючи побутові фізичні та психоемоційні навантаження. При цьому вивчали такі показники: середньодобовий, денний, нічний САТ, середньодобовий, денний, нічний ДАТ, ЧСС. При комп’ютерному аналізі даних ДМАТ розраховували індекс часу (ІЧ) для САТ і ДАТ відповідно до існуючих рекомендацій (Кобалава Ж.Д., 1999). Також визначали індекс навантаження тиском, індекс варіабельності (СВ), добовий індекс (ДІ). Ступінь нічного зниження САТ та ДАТ або ДІ розраховували за формулою (окремо для САТ і ДАТ):
ДІ = (серАТд – серАТн) ∙ 100 %/серАТд,
де серАТд — середньоденний АТ (САТ чи ДАТ);
серАТн — середньонічний АТ (САТ чи ДАТ).
Після семиденного періоду відміни антигіпертензивних засобів та початкового обстеження методом конвертів пацієнти були розподілені на 6 груп залежно від призначеної антигіпертензивної терапії:
— 1-ша група — пацієнтам призначався атенолол (тенолол, виробництво компанії IРCA, Індія) в дозі 50–100 мг/день у два прийоми.
— 2-га група — пацієнтам призначався фозиноприл (моноприл, виробництво компанії Bristol-Myers Squibb, США) в дозі 20–40 мг один раз на добу.
— 3-тя група — пацієнтам призначався телмісартан (мікардис, виробництво фірми Boehringer Ingelheim, Німеччина) в дозі 40–80 мг один раз на добу.
— 4-та група — пацієнтам призначався карведилол (талітон, виробництво компанії Egis, Угорщина) в дозі 25–50 мг/день за два прийоми.
— 5-та група — пацієнтам призначався бісопролол (бісопролол-ратіофарм, виробництво компанії Ratiopharm, Німеччина) в дозі 5–10 мг один раз на добу.
— 6-та група — пацієнтам призначався небіволол (небілет, виробництво компанії «Берлін-Хемі», Німеччина) в дозі 5–10 мг один раз на добу.
При недосягненні протягом першого місяця лікування цільових цифр офісного АТ (< 140/90 мм рт.ст.) додавався гідрохлортіазид (ГХТ) (виробництво Борщагівського ХФЗ, Україна) в дозі 12,5 мг один раз на добу.
На підставі отриманих результатів була створена база даних у системі Microsoft Exсel. Статистичну обробку результатів проводили за допомогою пакета аналізу в системі Microsoft Exсel та пакета комп’ютерних програм Statistica for Windows 5.0 (StatSoft, США) з обрахунком таких показників: середньої арифметичної величини — М; стандартного відхилення від середньої арифметичної величини — m; коефіцієнта достовірності — р. Відмінність вважали достовірною при р < 0,05. Достовірність отриманих даних вираховували методом парного двовибіркового тесту з використанням t-критерію Стьюдента. Для оцінки кореляційних зв’язків кількісних показників використовувалися методи рангової кореляції Спірмена, тау Кендалла.
Результати
Частота виявлення компонентів МС у нашому дослідженні становила: 3 компоненти (АГ та ОТ > 88 см у жінок і 102 см у чоловіків — обов’язкові 2 критерії та інший будь-який з п’яти) — 100 %, 4 компоненти — 61 %, 5 компонентів — 22 % пацієнтів. На першому етапі дослідження ми порівняли групи пацієнтів з АГ і клінічними проявами МС та з АГ без МС. Пацієнти з АГ і клінічними проявами МС достовірно частіше мали порушення рівня глюкози натще, толерантності до глюкози, показник НОМА також був вищим проти групи пацієнтів з АГ без МС. Вони частіше мали нормальну глюкозну толерантність, і в них не було виявлено випадків ЦД. У пацієнтів з АГ і МС більш вираженою була гіперінсулінемія як натще, так і на всіх етапах ПГТТ. Так, рівень інсуліну натще вище 11 мкОд/мл був виявлений у 35,5 % хворих на АГ і МС та лише у 12,5 % пацієнтів з АГ без МС (р < 0,05). ІР за показником НОМА > 3 виявлена у 29 % пацієнтів з м’якою та помірною АГ і клінічними ознаками МС без ЦД.
Отже, в нашому дослідженні порушення глюкози натще, порушення толерантності до глюкози та вперше виявлений ЦД у пацієнтів з АГ і МС зустрічались у 51,61 % пацієнтів, це набагато частіше порівняно з пацієнтами без МС (16,66 %; р = 0,002), що може свідчити про наявність у них додаткового ризику розвитку ССЗ.
Дані порівняння показників глюкози та інсуліну крові при проведенні ПГТТ у пацієнтів з АГ у поєднанні з МС та без такого подані в табл. 1, за результатами якої всі показники, що аналізувалися, достовірно відрізнялися між групами як натще, так і через 1 та 2 години ПГТТ.
При аналізі ліпідного спектра в групах, що аналізувалися, ми виявили достовірно вищі показники загального ХС, рівнів ТГ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ та ІА, а також достовірно нижчий рівень ХС ЛПВЩ в групі пацієнтів з АГ і клінічними ознаками МС порівняно з групою пацієнтів з АГ без МС та з конт-рольною групою практично здорових осіб. Дані подані в табл. 2.
При аналізі ДМАТ ми виявили, що пацієнти з АГ і МС мали вищу варіабельність САТ, ДАТ, пульсового АТ (р < 0,05 для всіх значень). ДІ як САТ, так і ДАТ залишався в межах нормальних значень, але був достовірно нижчим порівняно з групою пацієнтів з АГ без ознак МС (р < 0,05).
При проведенні кореляційного аналізу встановлено, що в групі пацієнтів з АГ і МС величина НОМА достовірно корелювала з ІМТ (r = 0,205, p = 0,022), ОТ (r = 0,18, p < 0,05), рівнем ТГ (r = 0,414, p < 0,0001) та ХС ЛПДНЩ (r = 0,401, p < 0,0001). Можна припустити, що підвищення значення цих показників є непрямим маркером наявності ІР, що може визначати тактику лікування таких пацієнтів. Ми не відмітили кореляційного зв’язку НОМА з рівнем як офісного АТ і ЧСС, так і АТ та ЧСС при ДМАТ. Під час проведення багатофакторного регресійного аналізу показано, що при ОТ > 110 см при стандартизації за сімейним анамнезом, статтю та віком в 2,74 раза (р = 0,025) (CI 1,13–6,66) частіше виявлялася інсулінорезистентність. Рівень ТГ > 1,3 ммоль/л зустрічався в 3,19 раза частіше (р < 0,05) (CI 1,00–10,32) у пацієнтів з величиною НОМА > 3.
На наступному етапі дослідження ми вивчали вплив антигіпертензивної терапії різними класами на показники вуглеводного та ліпідного обміну (табл. 3). В дослідження включено 209 хворих на АГ і МС (98 чоловіків, 111 жінок), що пройшли повне первинне та повторне обстеження на фоні терапії. В 1-шу групу увійшли 36 пацієнтів (23 жінки та 13 чоловіків), які отримували атенолол у дозі 50–100 мг/добу; в 2-гу — 38 пацієнтів (22 жінки, 16 чоловіків), які отримували фозиноприл у дозі 20–40 мг/добу; в 3-тю — 36 пацієнтів (20 жінок та 16 чоловіків), які отримували телмісартан у дозі 40–80 мг/добу; в 4-ту групу — 32 пацієнта (15 жінок, 17 чоловіків); які отримували карведилол у дозі 25–50 мг/добу; в 5-ту групу — 32 пацієнти (15 жінок та 17 чоловіків), які отримували бісопролол у дозі 5–10 мг/добу; в 6-ту групу — 35 пацієнтів (16 жінок та 19 чоловіків), які отримували небіволол в дозі 5–10 мг/добу. Всі групи початково були однорідними за основними клінічними, біохімічними показниками та даними ДМАТ.
/16-1.jpg)
Із дослідження виключено 14 пацієнтів (6,3 %). У 3 (1,3 %) з них внаслідок розвитку побічних реакцій виник головний біль та брадикардія на фоні прийому атенололу (n = 2; 1,0 %), в 1 (0,5 %) — сухий кашель при прийомі фозиноприлу.
У 6 (3 %) пацієнтів при початковому обстеженні вперше виявлений ЦД, 1 (0,5 %) пацієнт помер від гострого порушення мозкового кровообігу, 4 (2 %) пацієнти відмовилися через особисті причини. Середня доза атенололу в дослідженні становила 77,8 ± 4,2 мг, фозиноприлу — 31,0 ± 1,4 мг, телмісартану — 73,3 ± 2,5 мг, карведилолу — 43,0 ± 2,02 мг, бісопрололу — 8,6 ± 0,4 мг, небівололу — 8,14 ± 0,4 мг. Монотерапію атенололом, фозиноприлом, телмісартаном, карведилолом, бісопрололом та небівололом отримували 63,9, 68,42, 66,7, 67, 69 та 72 % пацієнтів відповідно (р > 0,05 між групами). Додавання ГХТ знадобилося в 36,1 % осіб в групі атенололу, у 31,6 % в групі фозиноприлу, у 33,3 % в групі телмісартану, у 33 % в групі карведилолу, у 31 % в групі бісопрололу та в 28 % в групі небівололу (р > 0,05 між групами). Таким чином, частка пацієнтів, які отримували моно- або комбіновану терапію, в групах спостереження була однаковою.
Вплив атенололу, фозиноприлу, телмісартану, карведилолу, бісопрололу та небівололу на показники офісного АТ та ЧСС. Зниження як САТ, так і ДАТ було еквівалентним в усіх групах спостереження. Так, САТ знизився на 21,25, 21,21, 21,28, 21,5, 21,3 та 22,4 мм рт.ст. в групах відповідно (р < 0,05 порівняно з початком в усіх групах). ДАТ знизився на 10,94, 10,13, 10,5, 9,4 , 9,3 та 9,57 мм рт.ст. відповідно в групах (р < 0,05 для всіх значень порівняно з початком). В групі атенололу спостерігалося найбільш достовірне зменшення ЧСС на 10 %, що становило 8,89 уд/хв. В групах карведилолу, бісопрололу та небівололу зниження ЧСС було меншим — 3,5, 6,6 та 6,26 уд/хв, що становило 4,8, 9,2 та 8,7 % відповідно (р < 0,05 для всіх значень). В групах фозиноприлу та телмісартану зниження ЧСС було значно меншим — 2,22 та 2,03 уд/хв. Отже, антигіпертензивний ефект усіх препаратів був однаковим протягом періоду спостереження.
Вплив атенололу, фозиноприлу, телмісартану, карведилолу, бісопрололу та небівололу на показники АТ та ЧСС при добовому моніторуванні. На фоні лікування зниження АТ при добовому моніторуванні наприкінці періоду спостереження було достовірним і так само не відрізнялося в групах: зменшення середньодобового САТ становило 13,52, 12,75, 13,77, 13,9, 13,4 та 13,1 мм рт.ст. відповідно (р < 0,05 для всіх значень). Середньодобовий ДАТ знизився на 8,58, 7,75, 7,84, 9,8, 9,9 та 9,7 мм рт.ст. відповідно (р < 0,05 для всіх значень). На фоні лікування атенололом достовірно зменшилася середньодобова ЧСС на 5,1 уд/хв. Зменшення середньодобової ЧСС на фоні лікування карведилолом, бісопрололом та небівололом становило 3,3, 2,7 та 3,53 уд/хв. Отже, всі препарати однаково ефективно знижували АТ за даними добового моніторування.
Результати впливу атенололу, фозиноприлу, телмісартану, карведилолу, бісопрололу та небівололу на показники вуглеводного обміну та стан ІР у пацієнтів з АГ і МС. Вивчення впливу препаратів на рівень глюкози показало, що на фоні прийому атенололу при повторному обстеженні спостерігалося підвищення рівня глюкози натще на 5,61 % (р < 0,001). За даними ПГТТ було зафіксовано 6 (18,7 %) випадків виникнення ЦД при прийомі атенололу. Площа під кривою глюкози зросла на 9,75 % (р < 0,001). Прийом фозиноприлу супроводжувався протилежною динамікою: зменшенням рівня глюкози натще на 1,44 % (р = 0,003), площі під кривою глюкози на 5,63 % (р < 0,001). В групі фозиноприлу було 2 пацієнти, у яких протягом періоду спостереження виник ЦД (6,3 %). На фоні лікування телмісартаном відбувалося найбільш виражене та достовірне зменшення рівня глюкози як натще на 2,91 % (р < 0,001), так і площі під кривою глюкози на 7,67 % (р < 0,001). На фоні прийому карведилолу рівень глюкози натще достовірно не змінився, при прийомі бісопрололу зменшився на 9 % — з 5,5 ± 0,1 до 5,0 ± 0,1 (р < 0,001), під впливом лікування небівололом зменшився на 7,4 % — з 5,4 ± 0,1 до 5,0 ± 0,1 (р < 0,001). В групі карведилолу були 2 пацієнти, у яких протягом періоду спостереження виник ЦД (6,3 %). В групі бісопрололу протягом періоду спостереження був зафіксований один випадок виникнення ЦД (3,2 %). Тобто найбільший позитивний вплив на рівень глюкози мала терапія телмісартаном та небівололом.
Вивчення впливу препаратів на рівень інсуліну показало, що прийом атенололу сприяв значному підвищенню рівня інсуліну, особливо натще — на 65,43 % (р < 0,001), площа під кривою інсуліну зросла на 19,53 % (р < 0,001). Прийом фозиноприлу супроводжувався зменшенням рівня інсуліну натще на 1,44 % (р = 0,003), площі під кривою інсуліну — на 21,05 % (р < 0,001). На фоні лікування телмісартаном відбувалося найбільш виражене та достовірне зменшення рівня інсуліну. Так, рівень інсуліну натще зменшився на 28,19 % (р < 0,001), площа під кривою інсуліну зменшилася на 30,09 % (р < 0,001), що було достовірно більш вираженим порівняно з групою фозиноприлу (р < 0,05). Терапія карведилолом сприяла зниженню рівня інсуліну натще на 22,8 % (р < 0,001), при прийомі бісопрололу рівень інсуліну натще зменшився на 10,7 % (р < 0,001), а при прийомі небівололу — на 16 % (р < 0,001). Тобто найбільш виражений позитивний вплив на рівень інсуліну мала терапія телмісартаном.
Оцінюючи вплив препаратів на стан ІР, було виявлено, що атенолол на відміну від фозиноприлу та телмісартану значною мірою погіршував ІР, що проявилось у збільшенні рівня НОМА майже в 2 рази (на 78,18 %, р < 0,001). В той же час на фоні лікування фозиноприлом ІР поліпшувалася — показник НОМА зменшився на 12,5 % (р < 0,001). Однак ще більш виражене покращення ІР спостерігалося при лікуванні телмісартаном, на фоні прийому якого рівень НОМА зменшився на 31,64 % (р < 0,001). Різниця між групою телмісартану та фозиноприлу є достовірною (р < 0,05). Терапія карведилолом сприяла достовірному зменшенню НОМА на 21,7 % (р < 0,001). На фоні лікування бісопрололом НОМА зменшився на 17,4 % (р < 0,001), в групі небівололу — на 23 %, (р < 0,001). Отже, найбільший позитивний вплив на ІР мали телмісартан та небіволол.
При оцінці впливу додавання ГХТ у групах пацієнтів було виявлено, що в комбінації з атенололом відбувалося достовірно більш значне погіршення глікемічного профілю та поглиблення ІР порівняно з підгрупою без ГХТ. Навпаки, на фоні лікування телмісартаном додавання ГХТ не впливало негативно на стан ІР: різниця між підгрупами наприкінці лікування була недостовірною. На фоні лікування небівололом та карведилолом додавання ГХТ не впливало негативно на стан ІР, але якщо у випадку з карведилолом негативний метаболічний ефект додавання ГХТ тільки нейтралізувався позитивним впливом карведилолу (НОМА достовірно не змінився), то при призначенні небівололу як без ГХТ, так із таким спостерігалося зменшення індексу НОМА. Монотерапія бісопрололом достовірно позитивно впливала на показники вуглеводного обміну. Комбінована терапія з ГХТ, навпаки, негативно впливала на показники вуглеводного обміну. Був виявлений один випадок розвитку ЦД на фоні терапії бісопрололом при додаванні ГХТ. Тому застосування такої комбінації можна вважати недоцільним у пацієнтів з АГ та клінічними ознаками МС. При необхідності використання такої комбінації перевагу слід віддавати небівололу.
Вплив диференційованої антигіпертензивної терапії на стан ІР залежно від початкового рівня НОМА. На фоні прийому атенололу як у підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА > 3, так і в підгрупі з НОМА < 3 всі показники глікемічного профілю погіршувалися, однак більш вираженими ці зміни були в підгрупі пацієнтів з НОМА < 3. Так, рівень інсуліну натще виріс на 124,04 % (р < 0,001), у підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА < 3 та на 27,47 % (р < 0,01) — в підгрупі з НОМА > 3. Рівень НОМА збільшився на 132,82 % (р < 0,001) в підгрупі пацієнтів з початковим рівнем < 3 і на 44,71 % (р < 0,001) в підгрупі пацієнтів з початковим рівнем > 3. Отже, при терапії атенололом погіршення ІР за показником НОМА відбувалося головним чином за рахунок збільшення рівня інсуліну крові. Більш виражені такі зміни були в підгрупі пацієнтів з початковим рівнем НОМА < 3, тобто без початкової ІР.
На фоні лікування фозиноприлом в підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА > 3 зменшення рівня інсуліну натще становило 17,84 % (р < 0,001), НОМА — 21,38 % (р < 0,001).
У підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА < 3 зменшення вмісту глюкози, інсуліну натще та НОМА було недостовірним. Таким чином, поліпшення ІР за показником НОМА на фоні лікування фозиноприлом відбувалося головним чином за рахунок зменшення рівня інсуліну крові. Більш виражені такі зміни були в підгрупі пацієнтів з початковим рівнем НОМА > 3.
На фоні лікування телмісартаном покращення всіх показників глікемічного профілю спостерігалося в обох підгрупах пацієнтів. Покращення показників глікемічного профілю було більш вираженим у підгрупі пацієнтів з НОМА > 3. Так, рівень інсуліну натще зменшився на 33,88 % (р < 0,001) в групі пацієнтів з рівнем НОМА > 3, та на 22,87 % (р < 0,001) — в підгрупі з НОМА < 3. Рівень НОМА зменшився на 36,34 % (р < 0,001) в підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА > 3 та на 26,29 % (р < 0,001) — в підгрупі з НОМА < 3. Отже, покращення ІР за рівнем НОМА відбувалося головним чином через зменшення вмісту інсуліну в крові. Більш виражені такі зміни були в підгрупі пацієнтів з початковим рівнем НОМА > 3. Можна зробити висновок про те, що на фоні лікування телмісартаном порівняно з іншими препаратами найбільше покращуються показники чутливості до інсуліну, а особливо в підгрупі пацієнтів з ІР.
На фоні лікування карведилолом рівень НОМА збільшився на 5,9 % (р < 0,05) у підгрупі з НОМА > 3 та на 25,9 % (р < 0,05) у підгрупі з НОМА < 3.
На фоні прийому бісопрололу показники глікемічного профілю поліпшилися в підгрупі пацієнтів з НОМА > 3. Рівень НОМА зменшився на 45 % (р < 0,001) у підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА > 3, та збільшився на 23 % (р < 0,001) у підгрупі з НОМА < 3 (р < 0,05). Отже, на фоні лікування бісопрололом відбувалося зменшення ІР за показником НОМА переважно у пацієнтів з наявною ІР до початку лікування.
На фоні лікування небівололом відбувалося поліпшення практично всіх показників глікемічного профілю в підгрупі пацієнтів з початковим рівнем НОМА > 3. Так, рівень інсуліну натще зменшився на 50,7 % (р < 0,001) у підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА > 3. Рівень НОМА зменшився на 79,4 % (р < 0,001) у підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА > 3 та недостовірно збільшився на 1,3 % (р > 0,05) у підгрупі з НОМА < 3. Таким чином, на фоні лікування небівололом відбулося зменшення ІР за показником НОМА, але тільки в групі пацієнтів з наявною ІР до початку лікування.
Наявність ІР при нормальній толерантності до глюкози можна пояснити тим, що на початкових стадіях ІР секретується достатньо інсуліну для нормальної глюкорегуляторної функції. І лише при виснаженні бета-клітин підшлункової залози порушується толерантність до глюкози з подальшим розвитком гіперглікемії натще.
Отже, на фоні лікування атенололом значно зростає ризик розвитку ЦД 2-го типу, в той час як при лікуванні телмісартаном та небівололом значно поліпшується глікемічний профіль пацієнтів на фоні лікування, що може сприяти покращенню прогнозу в таких хворих. Телмісартан і небіволол можна рекомендувати як препарати вибору у пацієнтів з АГ і МС та ознаками порушеного вуглеводного обміну.
Обговорення
Дане дослідження показало, що при прийомі всіх чотирьох бета-адреноблокаторів, ІАПФ фозиноприлу та блокатора рецептора до АТ II телмісартану задовільно зменшувалися середні показники САТ, ДАТ при ДМАТ, але препарати мали досить різні метаболічні ефекти: значне поглиблення ІР на фоні прийому атенололу, нейтральні та позитивні метаболічні ефекти при прийомі бісопрололу, карведилолу, фозиноприлу та, особливо, телмісартану і небівололу: покращувалась інсулінова чутливість і меншою мірою глюкозна толерантність. В нашому дослідженні зменшення ІР за показником НОМА відбувалося головним чином внаслідок зменшення рівня інсуліну крові. Поглиблення ІР теж відбувалося за рахунок інсуліну крові в групі пацієнтів, які приймали атенолол.
Стосовно механізмів, завдяки яким терапія атенололом призводить до підвищення вмісту глюкози натще при тривалому застосуванні, можна припустити, що це пов’язано зі значним зменшенням чутливості до інсуліну на фоні лікування атенололом у зв’язку з його меншою селективністю щодо бета-2-адренорецепторів, через які відбувається регуляція вуглеводного обміну [14, 33]. В дослідженні LIFE довготривале застосування селективного бета-блокатора атенололу (понад 4 роки) у осіб з АГ призвело до розвитку ЦД 2-го типу de novo тільки у 8 % пацієнтів, що в 3,5 раза нижче, ніж у дослідженні ARIC (28 %), в якому застосовувались неселективні бета-блокатори першої генерації (пропранолол) без судинорозширюючої активності, оскільки дослідження починалось у 80-х роках, коли спектр селективних бета-блокаторів не був таким великим [14].
Вплив бісопрололу на рівень глюкози крові у хворих на ЦД 2-го типу досліджено у роботі L.J. Domininguez та співавт. Після 2 тижнів терапії бісопрололом оцінювали концентрацію глюкози крові через 2 години після прийому препарату або плацебо, при цьому достовірної різниці в зміні рівня глюкози в групі бісопрололу та плацебо не було [20]. Отримані дані дозволили авторам зробити висновок про те, що на фоні лікування бісопрололом у хворих на ЦД не спостерігається гіпоглікемії та не потребує корекції доза пероральних антидіабетичних препаратів.
Серед препаратів, які достовірно покращували чутливість тканин до інсуліну (що оцінювалася за індексом НОМА), виявились бета-блокатори, зокрема неселективні щодо β-адренорецепторів, але які мали виражену судинорозширюючу активність і властивість блокувати α1- та α2-адрено-рецептори (карведилол, целіпролол). Можливо, розширення судин та пов’язана з цим спрощена доставка інсуліну до тканин має велике значення в усуненні ІР, ніж β-селективність бета-блокаторів [17, 36].
В літературі є дані про те, що в клінічних дослідженнях показані позитивні метаболічні ефекти карведилолу. Так, карведилол в дозі 50 мг/добу мав позитивний ефект на рівень глюкози та інсуліну натще порівняно з атенололом 100 мг/добу у пацієнтів з ожирінням, АГ та ЦД 2-го типу протягом 24 тижнів спостереження, при цьому маса тіла пацієнтів не зменшувалась. Показники ліпідного спектра, а саме тригліцериди та ХС ЛПДВЩ, також покращувались наприкінці спостереження [25].
У дослідженні GEMINI (Bakris G. та співавт., 2004) [15] при проведенні прямого порівняння метопрололу та карведилолу в лікуванні пацієнтів з АГ в поєднанні з ЦД 2-го типу протягом 35 тижнів було зареєстровано, що упродовж лікування в групі карведилолу середнє значення HbA1c не змінилося, а в групі метопрололу збільшилося на 0,15 %; чутливість до інсуліну (що визначалась за індексом НОМА) покращилась на фоні лікування карведилолом, але не метопрололом (індекс знизився на 9,1 та 2,0 % відповідно). Ризик розвитку мікроальбумінурії був значно нижчий при прийомі карведилолу, ніж метопрололу (6,4 та 10,3 % відповідно). Отже, це дослідження розвіяло міф про шкідливість застосування бета-адреноблокаторів при ЦД та довело, що карведилол не тільки не погіршує метаболічний контроль при ЦД 2-го типу, але навіть покращує чутливість тканин до інсуліну. Безумовно, результати дослідження не можуть бути перенесені на всю групу бета-блокаторів, оскільки карведилол має додаткові властивості α1-блокатора, що й пояснює отримані метаболічні ефекти.
Численними клінічними дослідженнями доводено позитивні метаболічні ефекти небівололу [3]. Терапія небівололом практично не впливає на метаболізм глюкози. В плацебо-контрольованому дослідженні терапія 5 мг небівололу, що призначався протягом 4–8 тижнів, не призводила до змін рівня глюкози в плазмі у хворих на АГ та у пацієнтів без ЦД [27].
У пацієнтів із порушеною толерантністю до глюкози небіволол (2,5 і 5 мг) не змінював, а атенолол (50 і 100 мг) призводив до значного зниження чутливості до інсуліну порівняно з плацебо [35]. При цьому в групі атенололу достовірно знижувалась величина кліренса глюкози.
У 30 пацієнтів, які страждають від АГ та інсулінонезалежного ЦД, протягом 24 тижнів ані небіволол (5 мг), ані атенолол (50 мг) не впливали на утилізацію глюкози та чутливість до інсуліну [33].
В більшості досліджень, включаючи 6-місячне спостереження за пацієнтами з інсулінонезалежним ЦД, у хворих на АГ небіволол не впливав на рівень загального ХС, ХС ліпопротеїдів високої та низької щільності, ТГ [21]. Більше того, Y. Lacourciere із співавт. показали, що рівень ЗХ і ЛПНЩ через вплив небівололу навіть знижувався [28]. Отже, небіволол, має високу b1-селективність та властивість стимулювати вивільнення оксиду азоту ендотелієм, певні переваги перед іншими бета-блокаторами: він поєднує можливість ефективно конт-ролювати АТ з відсутністю виражених побічних ефектів.
Думка про те, що ІАПФ покращують інсулінову чутливість та зменшують ризик виникнення ЦД 2-го типу пов’язана з теорією, що РАС відіграє основну роль у патогенезі ІР [27]. Запобігання негативним метаболічним ефектам АТ II широко береться до уваги, коли йдеться про потенційний антидіабетичний ефект ІАПФ. Однак дані недавніх досліджень доводять, що позитивний метаболічний ефект ІАПФ не пов’язаний із впливом на РАС. ІАПФ, можливо, покращують глюкозний метаболізм через кінінову систему [31]. В той же час дані дослідження DREAM показали, що самі по собі ІАПФ (принаймні раміприл) не запобігають виникненню нових випадків ЦД у хворих із початковими порушеннями вуглеводного обміну та низького серцево-судинного ризику. При цьому застосування специфічного агоністу PPAR-γ рецепторів розиглітазону достовірно зменшувало ризик розвитку ЦД. Отже, за даними цього дослідження, саме активація PPAR-γ рецепторів, а не блокада РАС, забезпечує антидіабетогенний ефект терапії [15].
МС чітко пов’язаний з ІР [9]. АГ та дисліпідемія — фактори, що підвищують ризик ССЗ і ЦД 2-го типу. АГ зустрічається у пацієнтів з ЦД у 2 рази частіше, ніж у пацієнтів без ЦД. 75 % ССЗ у хворих на ЦД супроводжуються АГ. Раціональний початок лікування пацієнтів з АГ та ІР може запобігати виникненню ЦД 2-го типу та серцево-судинні події. Особливі властивості телмісартану як часткового агоніста PPAR-γ рецепторів можуть сприяти запобіганню виникненню ЦД та ССЗ у пацієнтів з АГ.
Аналізуючи дані нашого дослідження, можна зробити висновок, що представники як різних класів, так і одного класу антигіпертензивних препаратів потенційно мають різний ефект на глікемію у пацієнтів з МС, а також те, що телмісартан і небіволол мали найбільший серед досліджених препаратів позитивний вплив на ІР, рівень глюкози не тільки натще, але і протягом усього ПГТТ.
Висновки
1. ІР за показником НОМА > 3 виявлена у 29 % пацієнтів з м’якою та помірною АГ та клінічними ознаками МС без ЦД. Величина НОМА достовірно корелювала з ІМТ, рівнем ТГ та ХС ЛПДНЩ. Не виявлено кореляційного зв’язку величини НОМА з рівнем офісного та добового АТ.
2. На фоні еквівалентного ефективного конт-ролю АТ тривале лікування атенололом достовірно погіршувало ІР, що проявилось у збільшенні НОМА на 78,2 % (р < 0,001). В групі, яка приймала бісопролол, індекс НОМА зменшився на 17,4 % (р < 0,001). На фоні лікування фозиноприлом стан ІР дещо поліпшувався, індекс НОМА зменшився на 12,5 % (р < 0,05). На фоні лікування карведилолом НОМА зменшився на 21,7 % (р < 0,05). Небіволол мав значний достовірний позитивний вплив на стан ІР: рівень НОМА зменшився на 23 % (р < 0,001). Телмісартан мав найбільший позитивний вплив на стан ІР: рівень НОМА зменшився на 31,6 % (р < 0,001).
3. Найбільше підвищення індексу НОМА на фоні лікування атенололом спостерігалося в групі пацієнтів з початковим рівнем НОМА < 3 — на 132,8 % (р < 0,001). На фоні лікування фозиноприлом в групі пацієнтів з рівнем НОМА > 3 спостерігалося його зменшення на 21,4 % (р < 0,001). На фоні лікування карведилолом в групі пацієнтів з рівнем НОМА < 3 спостерігалося його зменшення на 25,9 % (р < 0,001). На фоні лікування бісопрололом у підгрупі хворих з рівнем НОМА > 3 спостерігалося його зменшення — на 20 % (р < 0,001), але в групі з початковим рівнем НОМА < 3 збільшився на 34 % (р < 0,001). Найбільше зменшення індексу НОМА на 79,4 % (р < 0,001) спостерігалося на фоні лікуванням небівололом, в групі з початковою ІР. На фоні лікування телмісартаном у цій підгрупі хворих рівень НОМА зменшився на 36,3 % (р < 0,001).
4. Карведилол та бісопролол можуть бути використані як метаболічно нейтральні препарати у пацієнтів з м’якою та помірною АГ і клінічними ознаками МС без ЦД із проявами ІР.
5. Фозиноприл може бути використаний як метаболічно нейтральний препарат у пацієнтів з м’якою та помірною АГ і клінічними ознаками МС без ЦД з проявами ІР.
6. Призначення телмісартану та небівололу як монотерапії може бути раціональним у пацієнтів з м’якою та помірною АГ і клінічними ознаками МС без ЦД із проявами ІР.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Список литературы
1. Маколкин В.И. Возможно ли применение бета-адреноблокаторов при артериальной гипертонии у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа? // Русский медицинский журнал. — 2005. — Т. 13, № 11. —
С. 1169-1172.
2. Смірнова І.П., Горбась І.М., Кваша О.О. Артеріальна гіпертензія: епідеміологія та статистика // Укр. кардіол. журн. — 1998. — № 6. — С. 3-8.
3. Целуйко В.И., Чернышов В.А., Малая Л.Т. Метаболический синдром. — Харьков, 2002. — С. 10-16.
4. Aleman G., Torres N., Tovar A.R. Peroxisome prolifera-tor-activated receptors (PPARs) in obesity and insulin resistance development // Rev. Invest. Clin. — 2004. — Vol. 56. — P. 351-367.
5. Bakris G. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension // JAMA. — 2004. — Vol. 292. — P. 2227-2236.
6. Benson S.C., Pershadsingh H.A., Ho C.I. et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR-γ-modulating activity // Hypertension. — 2004. — Vol. 43. — P. 1-10.
7. Bloch M.J., Basile J.N. Analysis of recent papers in hypertension. Telmisartan: an angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR-γ activity // The Journal of Clinical Hypertension. — 2004. — Vol. 6. — P. 466-468.
8. Bonora E., Targher G., Alberiche M. et al. Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity // Diabetes Care. — 2000. — Vol. 23. — P. 57-63.
9. Bonora, E. et al. Prevalence of insulin resistance in me–tabolic disorders: the Bruneck Study // Diabetes. — 1998. — Vol. 47. — P. 1643-1649.
10. Celik T., Iyisoy A., Kursaklioglu H. et al. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients // J. Hypertens. — 2006. — Vol. 24. — P. 591-596.
11. Clasen R., Schupp M., Foryst-Ludwig A. et al. PPAR-γ-activating angiotensin type I receptor blockers induce adiponectin // Hypertension. — 2005. — Vol. 46. — P. 137.
12. Dekker J.M., Girman C., Rhodes T. et al. Metabolic Syndrome and 10-year cardiovascular disease risk in the Hoorn study // Circulation. — 2005. — Vol. 112. — P. 666-673.
13. Derosa G., Cicero A.F.G., Bertone G. et al. Comparison of the effects of telmisartan and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on blood preassure control, glucose metabolism, and the lipid profile in patients with 2 diabetes mellitus and mild hypertension: a 12-month, randomized, double-blind study // Clinic. Therapeutics. — 2004. — Vol. 26. — P. 1228-1236.
14. Derosa G., Ragonesi P.D., Mugellini A. et al. Effects of telmisartan compared with eprosartan on blood pressure control, glucose metabolism and lipid profile in hypertensive, type 2 diabetic patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled 12-month study // Hypertension Research. — 2004. — Vol. 27. — P. 457-464.
15. Doggrell S.A. Telmisartan — killing two birds with one stone // Expert Opinion in Pharmacotherapy. — 2004. — Vol. 5. — P. 2397-2400.
16. Dominguez L.J. et al. Bisoprolol and captopril effects on insulin receptor kinase activity in essential hypertension // Am. J. Hypertens. — 1997. — Vol. 10. — P. 1349.
17. DREAM Trial Investigators. Effect ramipril on the incidence of diabetes // Lancet. — 2006. — Vol. 368. — P. 1096-1105.
18. Fogari R. et al. Beta-blocker effects on plasma lipids du-ring prolonged treatment of hypertensive patients with hypercholesterinemia // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1999. — Vol. 33. — P. 534.
19. Fogari R., Zoppi A., Lazzari P. et al. Comparative effects of nebivolol and atenolol on blood pressure and insulin sensitivity in hypertensive subjects with type II diabetes // J. Hum. Hypertens. — 1997. — Vol. 11. — P. 753-757.
20. Ford E.S., Giles W.H., Dietz V.H. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey // JAMA. — 2002. — Vol. 287. — P. 356-359
21. Fujimoto M., Masuzaki H., Tanaca T. et al. An angiotensin II AT1 receptor antagonist, telmisartan augments glucose uptake and GLUT4 protein expression in 3T3-L1 adipocytes // FEBS Letters. — 2004. — Vol. 576. — P. 492-497.
22. Garcia M.J., McNamara P.M., Gordon T., Kannell W.B. Morbidity and mortality in diabetics in the Framingham population: sixteen year follow-up study // Diabetes. — 1974. — Vol. 23. — P. 105-111.
23. Haffner C.A., Horton R.C. et al. A metabolic assessment of the beta-selectivity of bisoprolol // J. Human Hypertens. — 1992. — Vol. 6. — P. 397-400.
24. Haffner S.M., Kennedy E., Gonzales C., Stem M.P., Miettienen H. A prospective analysis of the HOMA model: the Mexico City Diabetes Study // Diabetes Care. — 1996. — Vol. 19. — P. 1138-1141.
25. Honjo S., Nichi Y., Wada Y. et al. Possible beneficial effect of telmisartan on glycemic control in diabetic subjects // Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28. — P. 498.
26. Howard B.V., Welty T.K., Fabsitz R.R., Cowan L.D., Oopik A.J., Le N.A., Yeh J., Savage P.J., Lee E.T. Risk factors for co-ronary heart disease in diabetic and nondiabetic Native Americans: the Strong Heart Study // Diabetes. — 1992. — Vol. 41, Suppl. 2. — P. 4.
27. Howard G., O’Leary D.H., Zaccaro D., Haffner S., Re-
wers M., Hamman R., Selby J.V., Saad M.F., Savage P., Bergman R. Insulin sensitivity and atherosclerosis: the Insulin Resistance Atherosclerosis (IRAS) Investigators // Circulation. — 1996. — Vol. 93. — P. 1809-1817.
28. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 837-853.
29. Kaplan K.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension // Arch. Intern. Med. — 1989. — Vol. 149. — P. 1514-1520.
30. Kurtz T.W. Treating the metabolic syndrome: telmisartan as a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activator // Acta Diabetologica. — 2005. — Vol. 42. — S9-S16.
31. Kurtz T.W., Pravenec M. Antidiabetic mechanisms of ACE inhibitors and AII receptor antagonists: beyond the rennin-angiotensin system // Journal of Hypertension. — 2004. — Vol. 22. — P. 1-9.
32. Lacourciere Y., Lefebvre J., Poirier L. Treatment of ambulatory hypertensives with nebivolol or hydrochlorthiazide alone and in combination. A randomized, double-blind, placebo-controlled, factorial design trial // Am. J. Hypertens. — 1994. — Vol. 7. — P. 137-145.
33. Lawlor D.A., Smith G.D., Shah Ebrahim. Life course influences on insulin resistance (Findings from the British Women’s Heart and Health Study) // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 97-103.
34. Lee E.T., Howard B.V., Savage P.J. et al. Diabetes and impaired glucose tolerance in three American Indian populations aged 45–74 years: the Strong Heart Study // Diabetes Care. — 1995. — Vol. 18. — P. 599-610.
35. Lee E.T., Welty T.K., Fabsitz R. et al. The Strong Heart Study: a study of cardiovascular disease in American Indians: design and methods // Am. Epidemiol. — 1990. — Vol. 132. — P. 1141-1155.
36. Liese A.D., Mayer-Davis E.J., Chambless L.E., Folsom A.R., Sharrett A.R., Bancoti F.L., Heiss G. Elevated fasting insulin predicts incident hypertension: the ARIC study: Atherosclerosis Risk in Communities Study Investigators // J. Hypertens. — 1999. — Vol. 17. — P. 1169-1177.
37. Mancia G., Bombelli M., Corrao G. et al. Metabolic Syndrome in the Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) Study // Hypertension. — 2007. — Vol. 49. — P. 40.
38. Mancia G., Facchetti R., Bombelli M. et al. Relationship of Office, Home, and Ambulatory Blood Pressure to Blood Glucose and Lipid Variables in the PAMELA Population // Hypertension. — 2005. — Vol. 45. — P. 1072.
39. Marin R., Ruilope L.M., Aljama P., Aranda P., Segura J., Diez J. A random comparison of fosinopril and nifedipine GITS in patients with primary renal disease // J. Hypertens. — 2001. — Vol. 19. — P. 1871-1876.
40. McNeely W., Goa K.L. Nebivolol in the management of essential hypertension: a review // Drugs. — 1999. — Vol. 57. — P. 633-651.
41. Michel M.C., Bohner H., Koster J. et al. Safety of telmisartan in patients with arterial hypertension: an open-label observational study // Drug. Safety. — 2004. — Vol. 27. — P. 335-344.
42. Miura Y., Yamamoto N., Tsunekawa S. et al. Replacement of valsartan and candesartan by telmisartan in hypertensive patients with type 2 diabetes: Metabolic and antiatherogenic consequences // Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28. — P. 757-758.
43. National Institutes of Health: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). — Washington, DC, US Govt. Printing Office, 2001 (NIH publ. no. 01-3670)
44. Pannacciullini N., De Pergola G., Ciccone M. et al. Effect of family history of type 2 diabetes on the intima-media thickness of the common carotid artery in normal-weight, over-weight, and obese glucose-tolerant yung adults // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 1230-1234.
45. Pershadsingh H.A., Kurtz T.W. Insulin-sentizing effects of telmisartan: Implications for treatimg insulin-resistans hypertension and cardiovascular disease // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27. — P. 1015.
46. Poirier L., Cleroux J., Nadeau A. et al. Effects nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients // J. Hypertens. — 2001. — Vol. 19. — P. 1429-1435.
47. Raji A., Seely E.W., Bekins S.A. et al. Rosiglitazone improves insulin sensitivity and lowers blood pressure in hypertensive patients // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 172-178.
48. Reaven G. Metabolic Syndrome // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 286.
49. Reaven G.M., Hoffman B.B. A role for insulin in the aetiology and course of hypertension // Lancet. — 1987. — Vol. 2. — P. 435-437.
50. Reaven G.M., Lithell H., Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities: the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system // N. Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 334. — P. 374-381.
51. Rippin J., Bain S.C., Barnett A.H. Rationale and design of diabetics exposed to telmisartan and enalapril (DETAIL) study // J. Diabetes Complications. — 2002. — Vol. 16. — P. 195-200.
52. Rosano G.M., Vitale C., Castiglioni C. et al. Comparative effect of telmisartan and losartan on glucose metabolism in hypertensive patients with the metabolic syndrome // Circulation. — 2004. — Vol. 110. — Suppl. № 17. — P. 606. (abstr.2818).
53. Schupp M., Jance J., Clasen R. et al. Angiotensin type I receptor blockers induce proliferator-activated receptor-γ activity // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 2054-2057.
54. Stoschitzky K., Stoschitzky G., Brussee H., Bonelli C., Dobnig H. Comparing beta-blocking effects of bisoprolol, carvedilol and nebivolol // Cardiology. — 2006. — Vol. 106 — P. 199-206.
55. Stoschitzky K., Stoschitzky G., Brussee H. et al. Comparing beta blocking effects of bisoprolol, carvedilol and nebivolol // Cardiology. — 2006. — Vol. 106. — P. 199-206.
56. Tata P., Pahor M., Byington R.P. et al. Outcomes results of the Fosinipril versus Amlodipine Cardiovascular Event Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM // Diabetes Care. — 1998. — Vol. 21. — P. 597-603
57. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. // Br. Med. J. — 1998. — Vol. 317. — P. 713.
58. Unzueta Montoya A., Unzueta A.Jr., Ordonez Toquero G. et al. Comparative study between bisoprolol and metoprolol, combined with hydrochlorothiazide, as antihypertensive therapy // Arch. Inst. Cardiol. Mex. — 2000. — Vol. 70. — P. 589-595.
59. Van Nueten L., Taylor F.R., Robertson J.I. Nebivolol vs atenolol and placebo in essential hypertension: a double-blind randomized trial // J. Hum. Hypertens. — 1998. — Vol. 12. — P. 135-140.
60. van Zwieten P.A., Mancia G. The metabolic syndrome — a therapeutic challenge. — Amsterdam, the Netherlands, 2005. — P. 79.
61. Velliquette R.A., Ernsberger P. Contrasting metabolic effects of antihypertensive agents // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2003. — Vol. 307. — P. 1104-1111.
62. Vulpis V., Antonacci A., Prandi P., Bokor D., Pirrelli A. The effects of bisoprolol and atenolol on glucose metabolism in hypertensive patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus // Minerva Med. — 1991. — Vol. 82. — P. 189-193.
63. Wang T.D., Chen W.J., Lin J.W. et al. Effects of risiglitazone on endothelial function, C-reactive protein, and components of the metabolic syndrome in nondiabetic patients with the metabolic syndrome // Am. J. Cardiol. — 2004. — Vol. 93. — P. 362-365.
64. Yusuf S. et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342. —
P. 145-153.
/15-1.jpg)
/16-1.jpg)