Резюме
Мета. Вивчити вплив терапії метопрололом пролонгованої дії на показники ранкового підвищення артеріального тиску при його добовому моніторуванні (ДМАТ) у хворих з м’якою і помірною артеріальною гіпертензією. Матеріали та методи. Дані ДМАТ були отримані у 118 пацієнтів. Крім даних за 24 години, активний і пасивний період, розраховували середні показники за спеціальний період (6:00–12:00), показники рівня підвищення САТ в ранкові години і швидкості максимального підвищення САТ в ранкові години. Визначали рівень максимального підвищення САТ в ранкові години. Середній вік хворих становив 56,20 ± 0,76 року, індекс маси тіла — 28,90 ± 0,35 кг/м2. Вихідний рівень офісного середнього САТ і ДАТ в цілому по групі становив 164,2 ± 0,9 мм рт.ст. і 96,8 ± 0,7 мм рт.ст. Результати. Встановлено, що на фоні терапії відбувалося вірогідне зниження середньодобового САТ і ДАТ на 21 і 13 мм рт.ст., середньоденних показників САТ і ДАТ — на 23 і 12 мм рт.ст. і середньонічного САТ і ДАТ — на 21 і 12 мм рт.ст. відповідно. Зменшення середньодобової частоти серцевих скорочень (ЧСС) на 7 уд/хв, а також середньоденної і середньонічної ЧСС на 7,4 і 5,5 уд/хв відповідно. Цільовий АТ за даними ДМАТ (< 125/80) був досягнутий в 64,4 % випадків. Відзначено вірогідне зниження середнього САТ, ДАТ, пульсового АТ за спецперіод на 20, 11 і 8 мм рт.ст. відповідно, зниження тимчасового індексу для САТ і ДАТ (з 85,10 ± 1,35 і 67,1 ± 2,2 % до 56,80 ± 2,84 і 43,10 ± 2,72 %; р < 0,005) та індексу навантаження тиском для САТ і ДАТ (з 499,5 ± 28,4 і 243,10 ± 17,27 до 247,30 ± 24,01 і 103,10 ± 10,53 мм рт.ст. × год; р < 0,003). Середнє зниження максимального САТ в ранкові години становило 29 мм рт.ст. (р < 0,001). Рівень підвищення САТ в ранкові години вірогідно знизився з 60,9 ± 1,9 до 50,5 ± 1,7 мм рт.ст. (р < 0,05). Динаміка зниження швидкості максимального підвищення САТ в ранкові години була невірогідною. Висновки. У хворих з м’якою та помірною артеріальною гіпертензією прийом метопрололу пролонгованої дії в дозі 100–300 мг 1 раз на день сприяв вірогідному зниженню максимального рівня систолічного артеріального тиску і ступеня його підвищення в ранкові години.
Цель. Изучить влияние терапии метопрололом пролонгированного действия на показатели утреннего повышения артериального давления при его суточном мониторировании (СМАД) у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией. Материалы и методы. Данные СМАД были получены у 118 пациентов. Кроме данных за 24 часа, активный и пассивный период, рассчитывали средние показатели за специальный период (6:00–12:00), показатели уровня повышения САД в утренние часы и скорости максимального повышения САД в утренние часы. Определяли уровень максимального повышения САД в утренние часы. Средний возраст больных составил 56,20 ± 0,76 года, индекс массы тела — 28,90 ± 0,35 кг/м2. Исходный уровень офисного среднего САД и ДАД в целом по группе составил 164,2 ± 0,9 мм рт.ст. и 96,8 ± 0,7 мм рт.ст. Результаты. Установлено, что на фоне проводимой терапии происходило достоверное снижение среднесуточного САД и ДАД на 21 и 13 мм рт.ст., среднедневных показателей САД и ДАД — на 23 и 12 мм рт.ст. и средненочных САД и ДАД — на 21 и 12 мм рт.ст. соответственно. Уменьшение среднесуточной частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 7 уд/мин, а также среднедневной и средненочной ЧСС на 7,4 и 5,5 уд/мин соответственно. Целевое АД по данным СМАД (< 125/80) было достигнуто в 64,4 % случаев. Отмечено достоверное снижение средних САД, ДАД, пульсового АД за спецпериод на 20, 11 и 8 мм рт.ст. соответственно, снижение временного индекса для САД и ДАД (с 85,10 ± 1,35 и 67,1 ± 2,2 % до 56,80 ± 2,84 и 43,10 ± 2,72 %; р < 0,005) и индекса нагрузки давлением для САД и ДАД (с 499,5 ± 28,4 и 243,10 ± 17,27 до 247,30 ± 24,01 и 103,10 ± 10,53 мм рт.ст. × ч; р < 0,003). Среднее снижение максимального САД в утренние часы составило 29 мм рт.ст. (р < 0,001). Уровень повышения САД в утренние часы достоверно снизился с 60,9 ± 1,9 до 50,5 ± 1,7 мм рт.ст. (p < 0,05). Динамика снижения скорости максимального повышения САД в утренние часы была недостоверной. Выводы. У больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией прием метопролола пролонгированного действия в дозе 100–300 мг 1 раз в день способствовал достоверному снижению максимального уровня систолического артериального давления и степени его повышения в утренние часы.
Background. The evaluation of the effect of prolonged-effect metoprolol therapy on morning blood pressure elevation with ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) in patients with mild to moderate arterial hypertension was the purpose of our study. Materials and methods. 118 patients were included in the study. We have evaluated systolic (SBP) and diastolic blood pressure (DBP), heart rate, patient’s compliance, adverse reactions, efficacy of therapy at baseline and on weeks 2, 4, 8 of treatment. Ambulatory blood pressure monitoring was performed in all patients before and on 2nd month of therapy. Metoprolol was administered in initial daily dose 25 mg per day, and then the dose was up titrated every 10 days to 300 mg daily. If monotherapy was ineffective, hydrochlorothiazide was added (25 mg per day). Data of ABPM were obtained in 118 patients. In addition to the 24-hour active and passive periods, average parameters for a special period (6:00–12:00) were calculated, as well as indicators of the level of SBP increase in the morning hours and the rate of maximum SBP increase in the mor-ning hours. The level of the maximum SBP surge in the mor-ning was determined. The mean age of patients was 56.20 ± 0.76 years, the body mass index — 28.90 ± 0.35 kg/m2. The baseline level of office mean SBP and DBP as a whole for the group was 164.2 ± 0.9 mmHg and 96.8 ± 0.7 mmHg, respectively. Results. It was established that in mild and moderate hypertensive patients, metoprolol retard (alone or in combination with hydrochlorothiazide) decreased the office SBP and DBP by 32 and 18 mmHg, respectively, heart rate — by 18 beats per min (p < 0.001). Also, average daily SBP and DBP decreased by 21 and 13 mmHg (p < 0.05), average daytime SBP and DBP — by 23 and 12 mmHg (p < 0.05), and nighttime SBP and DBP — by 21 and 12 mmHg (p < 0.05). The average daily heart rate reduced by 7 bpm (p < 0.05), the average daytime heart rate — by 7.4 (p < 0.05), and nighttime — by 5.5 beats per minute (p < 0.05), respectively. Target BP according to ABPM (< 125/80 mmHg) was achieved in 64.4 % of patients. The target office blood pressure (< 140/90 mmHg) was reached in 93.6 % of patients. There was a significant decrease in mean SBP, DBP, pulse pressure for a special period by 20, 11 and 8 mmHg, respectively, a decrease in the temporal index for SBP and DBP (from 85.10 ± ± 1.35 and 67.1 ± 2.2 % to 56.80 ± 2.84 % and 43.10 ± 2.72 %, p < 0.05) and pressure load index for SBP and DBP (from 499.5 ± 28.4 and 243.10 ± 17.27 mmHg to 247.30 ± 24.01 and 103.10 ± 10.53 mmHg, p < 0.05). The mean decrease of the maximum SBP in the morning was 29 mmHg (р < 0.001). The level of SBP surge in the morning hours significantly decreased from 60.9 ± 1.9 to 50.5 ± 1.7 mmHg (p < 0.05). The dyna-mics of the decrease in the rate of the maximum SBP increase in the morning hours was not significant. We did not register any negative biochemical changes. Only 16 (12.1 %) adverse events were noted. Conclusions. In patients with mild to mode-rate arterial hypertension, taking metoprolol retard at a dose of 100–300 mg once a day contributed to a significant decrease in the maximum level of systolic blood pressure and the degree of its increase in the morning.
Введение
Основной целью лечения больных артериальной гипертензией (АГ) остается снижение уровня артериального давления (АД). Результаты крупных многоцентровых исследований (HOT, CAPPP, STOP-2, ISIGHT, NORDIL, ALLHAT, INVEST) еще раз убедительно доказали, что самым простым объяснением эффекта антигипертензивной терапии является именно снижение изначально повышенного АД [14, 15]. Эффективный контроль АД в течение суток без избыточной гипотензии и дополнительных его подъемов обеспечивает наилучшие результаты терапии [3]. Общеизвестно, что сердечно-сосудистые осложнения АГ наиболее часто возникают в утренние часы [1]. Утреннее повышение АД является независимым фактором, который влияет на развитие поражения органов-мишеней, а также на возникновение серьезных осложнений [8, 11]. Так, частота мозговых сосудистых катастроф выше у пациентов с утренним повышением АД. Установлено, что утреннее повышение САД на 10 мм рт.ст. увеличивает риск инсульта на 25 % [16].
Развитие современной концепции лечения АГ «одна таблетка один раз в день» стимулировало создание препаратов с длительностью антигипертензивного эффекта 24 часа и более, в том числе новых ретардных форм хорошо известных активных субстанций, продолжительность действия которых в чистом виде менее 12 часов [12, 13, 26]. Такая схема лечения значительно увеличивает приверженность больных к длительной терапии, что позитивно отражается на конечном результате лечения [4, 6, 17]. Один из таких препаратов — пролонгированная форма метопролола тартрат [5, 7].
Целью нашей работы стало изучение влияния терапии пролонгированной формой метопролола тартрата на показатели утреннего повышения АД при его суточном мониторировании.
Материалы и методы
Критерии включения. В исследование вошли пациенты (как мужчины, так и женщины) в возрасте старше 18 лет с мягкой и умеренной гипертензией согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (1999) при условии, что в конце семидневного периода отмены всех антигипертензивных препаратов среднее значение артериального давления, измеренное в первой половине дня в положении сидя, было выше 140/90 мм рт.ст.
Критерии исключения. Не были включены в исследование больные с декомпенсированными заболеваниями печени (уровень аспартатаминотранс-феразы, аланинаминотрансферазы выше верхней границы нормы в 3 раза), почек (уровень креатинина в сыворотке крови ≥ 200 мкмоль/л), с сердечной недостаточностью выше II функционального класса (по Нью-Йоркской классификации), перенесенным инфарктом миокарда или острым нарушением мозгового кровообращения, декомпенсированным или плохо контролируемым сахарным диабетом, гиперкалиемией, после хирургических вмешательств, принимающие стероидные гормональные препараты и контрацептивы, больные с выраженными ментальными нарушениями. Больные с повышенной чувствительностью к препарату, AV-блокадой II–III степени, синусовой брадикардией (частота сердечных сокращений (ЧСС) < 50 уд/мин), синоатриальной блокадой, синдромом слабости синусового узла, острой сердечной недостаточностью, в период беременности или лактации, вторичной АГ, бронхиальной астмой, больные с уровнем офисного систолического (САД) ≥ 180 или диастолического давления (ДАД) ≥ 110 мм рт.ст., участвующие в другом исследовании.
Дизайн исследования. Двухмесячное многоцентровое открытое наблюдение включало 3 периода: скрининга, отмены всех антигипертензивных препаратов, приема метопролола ретард с постепенным увеличением дозы и/или добавлением гидрохлортиазида в зависимости от уровня достигнутого офисного АД [29].
В первый период проводилось определение соответствия пациента критериям включения по данным анамнеза, результатам объективного обследования, данным электрокардиографии.
Во второй период отменялись все антигипертензивные препараты и в конце проводился повторный анализ соответствия больного критериям включения, включая общий анализ крови, мочи, биохимическое исследование крови, измерение офисного АД, амбулаторное 24-часовое мониторирование АД.
В третьем периоде назначался метопролол ретард в начальной пробной дозе 25 мг 1 раз в день на 3 дня с последующим увеличением дозы каждые 10 дней до достижения дозы 300 мг и при неэффективности монотерапии добавлялся гидрохлортиазид в дозе 25 мг/день.
На протяжении всего периода лечения осуществлялся контроль офисного АД и частоты сердечных сокращений, оценивалось сотрудничество больного с врачом, эффективность проводимой терапии, регистрировались случаи развития побочных реакций. В исходе и на 8-й неделе приема проводилось амбулаторное мониторирование АД, контроль био-химических показателей сыворотки крови, общий анализ крови и мочи.
Измерение офисного среднего САД и ДАД проходило согласно рекомендациям Американской ассоциации кардиологов: трехкратно с интервалом 2 мин в состоянии покоя и в положении сидя стандартным сфигмоманометром. ЧСС измерялась непосредственно после второго измерения АД [3, 28].
Суточное амбулаторное мониторирование АД проводилось с помощью аппарата АВРМ-04М (фирма «Медитек», Венгрия). Монитор активировался по стандартному протоколу каждые 15 мин в дневное время (06:00—22:00) и каждые 30 мин в ночное время (22:00–06:00). Анализ полученных данных с вычислением изучаемых показателей проходил с использованием программного обеспечения данного аппарата. Рассчитывались суточные показатели: среднесуточное, среднедневное и ночное САД, ДАД, среднее АД (СрАД), пульсовое АД (ПАД), ЧСС, индексы вариабельности САД, ДАД, СрАД, ЧСС, суточный индекс САД, ДАД, временной индекс САД, ДАД, СрАД, индекс нагрузки давлением САД, ДАД. Кроме данных за 24 часа, активный и пассивный период, рассчитывали средние показатели за специальный период (6:00–12:00), а также показатели уровня повышения САД в утренние часы и скорости максимального повышения САД в утренние часы по следующей методике: (max САД в утренние часы – min САД в ночное время) / t max САД – t min САД соответственно, где t — время, в которое регистрировалось САД. Определяли уровень максимального повышения САД в утренние часы. Нормальной считается величина разницы между максимальным утренним САД и минимальным ночным САД 34 ± 18 мм рт.ст. Показатели утреннего повышения АД определяются только для САД [16, 27, 29].
Терапия. Метопролол ретард назначался в начальной дозе 25 мг 1 раз в день на 3 дня, далее каждые 10 дней доза увеличивалась на 100 мг до достижения 300 мг к концу 4-й недели лечения, и при неэффективности монотерапии для контроля АД к лечению добавляли гидрохлортиазид в дозе 25 мг/день.
Оценка эффективности. Терапия считалась эффективной при достижении к концу наблюдения целевого офисного АД ниже 140 и 90 мм рт.ст. Вторичная эффективность оценивалась по доле пациентов, у которых было достигнуто целевое офисное АД и/или ДАД снизилось на 10 мм рт.ст. и более.
Кроме того, проводилось определение доли пациентов, у которых удалось снизить среднесуточное АД до 125/80 мм рт.ст., или среднедневное до 135/80 мм рт.ст., или среднесуточное САД и/или ДАД на 10 и 5 мм рт.ст. соответственно [10, 16, 25].
Статистическая обработка. На основании полученных данных была создана база данных в системе Microsoft Exсel. Обработка результатов осуществлялась с помощью пакета анализа в системе Microsoft Exсel и Microsoft Access. Достоверность полученных данных вычислялась методом парного двухвыборочного теста с использованием критерия t Стьюдента.
Результаты
Данные суточного мониторирования АД в полном объеме были получены у 118 пациентов, включенных в исследование. Исходная клинико-демографическая характеристика этих больных представлена в табл. 1.
Как видно из табл. 1, исходный уровень офисного среднего САД и ДАД в целом по группе составил 164,2 ± 0,9 и 96,8 ± 0,7 мм рт.ст., что соответствует пациентам с мягкой и умеренной АГ. Динамика изучаемых показателей за 24 часа, активный и пассивный периоды, представлена в табл. 2.
/34-1.jpg)
Как видно из табл. 2, исходный среднесуточный уровень САД составил 145,4 ± 1,2 мм рт.ст., ДАД — 86,9 ± 1,1 мм рт.ст., ЧСС — 75,7 ± 0,9 уд/мин, что соответствует степени тяжести этих больных. На фоне проводимой терапии происходило достоверное уменьшение среднесуточного САД (с 145,4 ± 1,2 до 124,20 ± 1,04 мм рт.ст.; р < 0,002) и ДАД (с 86,9 ± 1,1 до 74,10 ± 0,82 мм рт.ст.; р < 0,001), что в среднем составило 21 и 13 мм рт.ст. соответственно. Отмечено также достоверное уменьшение среднедневных показателей САД и ДАД с 149,9 ± 1,2 и 90,2 ± 1,1 до 127,30 ± 1,12 и 78,10 ± 0,83 мм рт.ст. (р < 0,05) соответственно, что в среднем составило 23 и 12 мм рт.ст., и средненочных САД и ДАД — с 135,4 ± 1,5 и 77,4 ± 1,2 до 114,60 ± 1,17 и 65,80 ± 0,88 мм рт.ст. (р < 0,05) соответственно (21 и 12 мм рт.ст.).
Кроме того, отмечалось уменьшение среднесуточной ЧСС (с 75,7 ± 0,9 до 68,40 ± 0,76 уд/мин; р < 0,002), что в среднем составило 7 уд/мин, а также среднедневной и средненочной ЧСС на 7,4 и 5,5 уд/мин соответственно. Целевое АД по данным СМАД (< 125/80) было достигнуто в 64,4 % случаев. Таким образом, у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией изучаемый препарат метопролол ретард продемонстрировал достаточно высокий антигипертензивный эффект как при использовании в виде монотерапии, так и в комбинации с диуретиками.
Были проанализированы показатели динамики АД на протяжении специального периода с 6:00 до 12:00. Данные представлены в табл. 3.
Отмечено достоверное снижение средних САД, ДАД, ПАД на 20, 11 и 8 мм рт.ст. соответственно, а также снижение временного индекса для САД и ДАД (с 85,10 ± 1,35 и 67,1 ± 2,2 % до 56,80 ± 2,84 и 43,10 ± 2,72 %; р < 0,005) и индекса нагрузки давлением для САД и ДАД (с 499,5 ± 28,4 и 243,10 ± 17,27 до 247,30 ± 24,01 и 103,10 ± 10,53 мм рт.ст. × ч; р < 0,003). Динамика показателя максимальной величины САД и уровня повышения САД в утренние часы представлена на рис. 1.
Как видно из рис. 1, наблюдалось среднее снижение максимального САД с 173,6 ± 1,8 до 144,8 ± 1,5 мм рт.ст., что составило 29 мм рт.ст. (р < 0,001). Уровень повышения САД в утренние часы также достоверно снизился с 60,9 ± ± 1,9 до 50,5 ± 1,7 мм рт.ст. (p < 0,05). Динамика снижения скорости максимального повышения САД в утренние часы (11,21 ± 0,85 и 11,15 ± ± 1,02) была недостоверной (рис. 2). Отсутствие снижения скорости утреннего повышения АД в нашем исследовании объясняется тем, что исходно среднее значение этого показателя в группе было невысоким. Все это свидетельствовало об адекватности проводимой терапии и о том, что прием метопролола ретард 1 раз в день обеспечивает 24-часовой контроль АД пациентов.
Обсуждение
Известно, что контроль АД в утренние часы может дать дополнительные преимущества в лечении больных АГ: снизить дополнительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений [22]. Важно подчеркнуть, что чем длительнее продолжительность действия антигипертензивного препарата, тем лучше будет контролироваться уровень АД в утренние часы. Одним из механизмов, ответственных за утреннее повышение АД, является повышение активности симпатической нервной системы, поэтому использование бета-адреноблокаторов длительного действия для этого является патогенетически обоснованным [9, 18, 20].
Известно, что не все антигипертензивные препараты, запланированные производителями для однократного приема в сутки, обеспечивают оптимальный контроль АД в утренние часы. Полученные нами данные убедительно показывают, что использование исследуемого ретардного препарата метопролола тартрат 1 раз в сутки позволило снизить уровень АД в период с 6 до 12 часов (через сутки после приема препарата) на такой же уровень, как и в среднем в течение суток или же в активный и пассивный периоды [19, 23, 24]. Таким образом, подтверждается контроль АД на протяжении суток, в том числе и в утренние часы. Кроме того, снижение максимального пика САД в утренние часы в среднем на 29 мм рт.ст. позволило уменьшить этот показатель в среднем в группе до 144,8 мм рт.ст., что всего на 5 мм рт.ст. выше граничного уровня АД. Важным, с нашей точки зрения, является снижение уровня повышения САД в утренние часы более чем на 10 мм рт.ст., что также свидетельствует о достоверном влиянии изучаемого препарата на возможные патогенетические механизмы этого процесса — активацию симпатоадреналовой системы [21].
Таким образом, использование метопролола тартрата пролонгированного действия у больных с мягкой и умеренной АГ 1 раз в сутки по данным АМАД позволило эффективно снизить уровень АД в течение суток как в дневное и ночное время, так и в утренние часы. На фоне использования указанного режима терапии наблюдалось достоверное снижение уровня максимального уровня САД и степени его повышения в утренние часы.
Выводы
1. Использование препарата метопролол пролонгированного действия в дозе 100–300 мг 1 раз в день у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией обеспечивает достоверное равномерное снижение систолического и диастолического артериального давления на протяжении всех суток, включая утренние часы.
2. У больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией прием метопролола пролонгированного действия в дозе 100–300 мг 1 раз в день способствовал достоверному снижению максимального уровня систолического артериального давления и степени его повышения в утренние часы.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Список литературы
1. Сиренко Ю.Н. Медикаментозная первичная и вторичная профилактика ишемической болезни сердца у больных артериальной гипертензией // Ліки України. — 2005. — № 1. — С. 9-13.
2. Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л., Дзяк Г.В., Багрий А.Э., Поливода С.Н., Визир В.А., Андриевская С.А., Ханюков А.А., Черепок А.А., Приколота О.А., Березин А.Е., Говорова О.В. Антигипертензивная эффективность метопролола ретарда у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (результаты многоцентрового исследования ProlongER) // Український кардіологічний журнал. — 2005. — № 2. — С. 35-41.
3. 1999 WHO — ISH guidelines for the management of hypertension // J. Hypertension. — 1999. — Vol. 11. — P. 905-916.
4. Agrawal Y.K., Patel R.N. Chiral chromatographic separation of beta-blockers // J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. — 2005. — Vol. 1. — P. 23-31.
5. Al-Saidan S.M., Krishnaiah Y.S., Satyanarayana V. еt al. Pharmacokinetic evaluation of guar gum-based three-layer matrix tablets for oral controlled delivery of highly soluble metoprolol tartrate as a model drug // Eur. J. Pharm. Biopharm. — 2004. — Vol. 3. — P. 697-703.
6. Atar I., Korkmaz M.E., Demirkan S. еt al. Beta blocker effects on plasma homocysteine levels in patients with hypertension // Atherosclerosis. — 2005. — Vol. 2. — P. 399-402.
7. Coragem Briguenti A.C., Bonato P.S. Quantitative analysis of beta-blockers in pharmaceutical preparations by capillary electrophoresis // Drug Dev. Ind. Pharm. — 2005. — Vol. 2. — P. 209-214.
8. Elliott H.L. 24-hour control of cardiovascular disease. — London: Science Press, 1995. — P. 48.
9. Formes K.J., Wray D.W., O-Yurvati A.H., Weiss M.S., Shi X. Sympathetic cardiac influence and arterial blood pressure instability //Auton. Neurosci. — 2005. — Vol. 1–2. — P. 116-124.
10. Genova G., Rabbia F., Milan A. et al. Autonomic nervous pattern influence before treatment, on the response to antihypertensive therapy in never treated mild hypertensive patients // J. Hypertens. — 2001. — Vol. 19. — P. 128S.
11. Hansson L., Hedner T. Hypertension Manual 2000. — Layout Bohlin Production AB, 2000. — 128 p.
12. Hypertension Primer. The essentials of high blood pressure. From the council on high blood pressure research American Heart Association, 1999. — P. 471.
13. Ishikawa J., Kario K., Hoshide S. еt al. Determinants of exaggerated difference in morning and evening blood pressure measured by self-measured blood pressure monitoring in medicated hypertensive patients: Jichi Morning Hypertension Research (J-MORE) Study // Am. J. Hypertens. — 2005. — Vol. 7. — P. 958-965.
14. Johannesson M., Dahlof B., Lindholm L.H. et al. The cost-effectiveness of treating hypertension in elderly people — an analysis of the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension) // J. Intern. Med. — 1993. — Vol. 234. — P. 317-323.
15. Jonsson B., Hansson L., Stalhammar N.O. Health economics in the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study: costs and cost-effectiveness of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension // J. Intern. Med. — 2003. — Vol. 253. — P. 472-480.
16. Kario K. Early morning risk management in hypertension. — London: Science Рress, 2004. — P. 3-11.
17. Kasim N.A., Whitehouse M., Ramachandran C. еt al. Molecular properties of WHO essential drugs and provisional biopharmaceutical classification // Mol. Pharm. — 2004. — Vol. 1. — P. 85-96.
18. Koch H.J., Raschka C. Relation between pharmacodynamic and anthropometric parameters during ergometry at rest and after repeated intake of metoprolol in healthy volunteers: results of a pilot study // Acta. Physiol. Hung. — 2004. — Vol. 1. — P. 67-72.
19. Marfella R., Siniscalchi M., Nappo F. еt al. Regression of carotid atherosclerosis by control of morning blood pressure peak in newly diagnosed hypertensive patients // Am. J. Hypertens. — 2005. — Vol. 3. — P. 308-318.
20. Melenovsky V., Simek J., Sperl M. еt al. Relation between actual heart rate and autonomic effects of beta blockade in healthy men // Am. J. Cardiol. — 2005. — Vol. 8. — P. 999-1002.
21. Rahman N., Rahman H., Azmi S.N. Validated kinetic spectrophotometric method for the determination of metoprolol tartrate in pharmaceutical formulations // Chem. Pharm. Bull. — 2005. — Vol. 8. — P. 942-948.
22. Sakima A., Takishita S. Therapeutic strategy for mor-ning blood pressure elevation in elderly hypertensives // Nippon. Rinsho. — 2005. — Vol. 6. — P. 1086-1090.
23. Taguchi M., Nozawa T., Mizumaki K. еt al. Nonlinear mixed effects model analysis of the pharmacokinetics of metoprolol in routinely treated Japanese patients // Biol. Pharm. Bull. — 2004. — Vol. 10. — P. 1642-1648.
24. Van den Born B.J., Brewster L.M., Koopmans R.P.,
van Montfrans G.A. Atenolol or metoprolol as beta-blocker in the treatment of hypertension // Ned. Tijdschr. Geneeskd. — 2005. — Vol. 32. — P. 1808-1809.
25. Van der Steen M.S., Lenders J.W., Thien T. Side effects of ambulatory blood pressure monitoring // Blood Press. Monit. — 2005. — Vol. 3. — P. 151-155.
26. Van der Woude H.J., Zaagsma J., Postma D.S. еt al. Detrimental effects of beta-blockers in COPD: a concern for nonselective beta-blockers // Chest. — 2005. — Vol. 3. — P. 818-824.
27. Verdecchia P., Angeli F. How can we use the results of ambulatory blood pressure monitoring in clinical practice? // Hypertension. — 2005. — Vol. 1. — P. 25-26.
28. White W. Blood pressure monitoring in cardiovascular medicine and therapeutics. — New Jersey: Humana Press, 2001. — P. 308.
29. Wuerzner G., Chiolero A., Maillard M. еt al. Metoprolol prevents sodium retention induced by lower body negative pressure in healthy men // Kidney Int. — 2005. — Vol. 2. — P. 688-694.
/34-1.jpg)
/35-1.jpg)
/36-1.jpg)