Журнал «» 5 (55) 2017
Вернуться к номеру
Перспективы широкого применения небиволола в лечении больных артериальной гипертензией в сочетании с различной коморбидной патологией
Авторы: Коваль С.Н., Божко В.В., Снегурская И.А., Милославский Д.К.
ГУ «Национальный институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков, Украина
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Небіволол має низку принципових відмінностей і істотних переваг перед іншими бета-блокаторами. Препарат має позитивні гемодинамічні ефекти у вигляді підвищення серцевого викиду, зниження периферичного опору судин, зменшення центрального аортального тиску. Небіволол має властивості кардіо-, церебро-, нефро- і вазопротекції. Як антигіпертензивний препарат, небіволол може використовуватися при широкому спектрі коморбідної патології у хворих з метаболічним синдромом і цукровим діабетом, хронічною серцевою недостатністю, захворюваннями периферичних артерій, хронічними обструктивними захворюваннями легень, у чоловіків з еректильною дисфункцією, у літніх хворих.
Небиволол имеет ряд принципиальных отличий и существенных преимуществ перед другими бета-блокаторами. Препарат оказывает позитивные гемодинамические эффекты в виде повышения сердечного выброса, снижения периферического сопротивления сосудов, уменьшения центрального аортального давления. Небиволол обладает свойствами кардио-, церебро-, нефро- и вазопротекции. Как антигипертензивный препарат, небиволол может использоваться при широком спектре коморбидной патологии у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом, хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями периферических артерий, хронической обструктивной болезнью легких, у мужчин с эректильной дисфункцией, у пожилых больных.
Nebivolol has a number of fundamental differences and significant advantages over other beta-blockers. The drug provides positive hemodynamic effects in the form of increased cardiac output, reduction of peripheral vascular resistance, reduction of central aortic pressure. Nebivolol has the properties of cardio-, cerebro-, nephro- and vasoprotection. As an antihypertensive drug, nebivolol can be used with a wide spectrum of comorbid pathology: in patients with metabolic syndrome and diabetes mellitus; chronic heart failure; peripheral arteries diseases; with chronic obstructive pulmonary disease; in men with erectile dysfunction; in elderly patients.
Ключевые слова
небіволол; артеріальна гіпертензія; коморбідна патологія
небиволол; артериальная гипертензия; коморбидная патология
nebivolol; arterial hypertension; comorbid patho-logy
В настоящее время препаратами первого выбора для лечения в виде монотерапии или комбинированной терапии больных артериальной гипертензией (АГ) являются следующие группы антигипертензивных средств: диуретики, бета-блокаторы (ББ), антагонисты кальция (АК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) [1].
Таким образом, ББ относятся к одним из ключевых антигипертензивных препаратов. Однако в связи со значительной неоднородностью как группы ББ, так и самой АГ проблема наиболее эффективного и безопасного применения ББ при отдельных клинико-патогенетических вариантах АГ и при сочетании АГ с различными коморбидными заболеваниями и состояниями остается чрезвычайно актуальной и в полной мере не решенной.
В настоящее время ББ классифицируются прежде всего в зависимости от степени селективности препаратов на кардиоселективные и некардиоселективные, далее — на ББ, которые имеют внутреннюю симпатомиметическую активность (ВСА) и не имеют ее. Также выделяются ББ с α-блокирующей способностью (табл. 1).
/21-1.jpg)
Согласно современным данным, наиболее важное клиническое значение имеют кардиоселективность, отсутствие внутренней симпатомиметической активности и наличие вазодилатационного действия.
Однако кроме приведенных в табл. 1 классификационных признаков очень важной отличительной фармакокинетической характеристикой ряда ББ является наличие у них вазодилатационной активности.
Именно ББ с вазодилатирующими свойствами (целипролол, карведилол и небиволол) выделяются в Европейских рекомендациях по АГ [1] как препараты, отличающиеся от других ББ своей метаболической нейтральностью: они не вызывают неблагоприятных изменений углеводного и липидного обмена и не приводят к повышению массы тела при длительном приеме.
Особое место среди ББ с вазодилатирующей активностью занимает небиволол.
Небиволол (препарат Небилет, «Берлин-Хеми АГ (Менарини Груп)») — это высокоселективный ББ с вазодилатирующими свойствами без внутренней симпатомиметической активности.
Небиволол отличает высокая антигипертензивная эффективность как при монотерапии (до 70–80 %), так и в составе комбинированной терапии [2]. У больных с мягкой и умеренной АГ антигипертензивный эффект небиволола в дозе 5 мг был сопоставим с таковым у эналаприла в дозе 10 мг, амлодипина в дозе 5–10 мг, лозартана в дозе 50 мг [3].
Примечательно, что дополнительное применение небиволола позволило адекватно конт-ролировать АД даже в случаях рефрактерности к предшествующей антигипертензивной терапии [4]. Хорошая переносимость небиволола способствует повышению приверженности к проводимой терапии. При анализе большой популяции больных, принимавших ББ, оказалось, что через 1 месяц терапии частота отказов от приема небиволола (около 8 %) была достоверно меньшей, чем при лечении метопрололом, карведилолом и атенололом [5].
Небивололу присуще плавное снижение систолического артериального давления (САД), диастолического артериального давления (ДАД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС), отсутствие синдрома отмены и ортостатической гипотензии [6]. При этом достаточно длительный период полувыведения (12–19 часов) обеспечивает возможность однократного приема в сутки и достаточную продолжительность антигипертензивного эффекта. При приеме 1 раз в сутки небиволол равномерно снижает АД на протяжении суток, не изменяя физиологического суточного ритма АД и предотвращая подъем АД в ранние утренние часы. Индекс «пиковый/остаточный эффект» при применении небиволола приближается к 90 %. Среднее значение отношения остаточного (конечного) эффекта (через 24 часа приема препарата 1 раз в сутки) к наибольшему эффекту (степени снижения АД на максимуме действия препарата) для ДАД у небиволола в дозе 5 мг/сут составило 84–89 % [7]. Это означает, что через 24 ч после приема небиволола сохраняется до 90 % его антигипертензивной эффективности. Причем при длительном применении препарата толерантность к нему не развивается, поэтому не требуется титрование дозы.
Небивололу присущи следующие благоприятные гемодинамические эффекты:
— повышение сердечного выброса;
— снижение периферического сопротивления сосудов;
— снижение конечного ДАД и напряжения стенки левого желудочка;
— улучшение показателя диастолического наполнения (скорости и объема наполнения).
Показано, что небиволол может способствовать уменьшению гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). В рандомизированном исследовании сравнили влияние рамиприла и небиволола на ГЛЖ у больных АГ. Для достижения целевых уровней АД в данных группах допускалось применение тиазидового диуретика. Через 39 недель лечения в обеих группах было достигнуто уменьшение индекса массы миокарда ЛЖ, однако при лечении небивололом оно было существенно более выраженным [8].
Небиволол представляет собой рацемическую смесь двух стереоизомеров D и L с разным механизмом действия. D-небиволол обеспечивает высокую β1-селективность и длительность действия препарата. Вазодилатационные свойства небиволола обусловлены влиянием L-небиволола на синтез и высвобождение оксида азота (NO). Небиволол воздействует на NO путем опосредуемой эндотелием экспрессии NO, а также путем влияния на оксидативный стресс, что ведет к снижению деградации NO. Показано, что небиволол увеличивает экспрессию гена, ответственного за синтез нитрооксидсинтетазы, что ведет к увеличению образования и высвобождения NO из эндотелиальных клеток [9]. В активации небивололом системы «L-аргинин — оксид азота» участвуют несколько механизмов: во-первых, это стимуляция β2- или β3-адренорецепторов сосудов; во-вторых, это стимуляция серотониновых рецепторов; и в-третьих — взаимодействие с механизмами, опосредуемыми эстрогеновыми рецепторами [10].
Эндотелиальный NO считается одним из ведущих факторов сохранения нормальной структуры сосудистой стенки благодаря не только его мощному вазодилататорному действию, но и антипролиферативному действию, ингибированию агрегации тромбоцитов и адгезии лейкоцитов к эндотелию. Поэтому стимулирование эндотелиальной NO-синтетазы небивололом может предупредить патологическое ремоделирование сосудов [11].
В настоящее время известны следующие механизмы влияния небиволола на функцию эндотелия:
— увеличение экспрессии эндотелиальной NO-синтетазы;
— замедление снижения NO супероксидными радикалами;
— активация β3-адренорецепторов в коронарных микрососудах, опосредуя увеличение ионов кальция, необходимого для активации эндотелиальной NO-синтетазы;
— взаимодействие с рецепторами к эстрадиолу, расположенными на эндотелиальных клетках, активация простагландинового пути за счет индукции простагландина I2;
— стимуляция пуриновых рецепторов, ведущая к высвобождению NO из эпителия микрососудов почечных клубочков;
— устранение оксидативного стресса, повышение содержания адипонектина и снижение Р-селектина [11–13].
Преимущества периферической вазодилатации — снижение сердечной пред- и постнагрузки, а также возможное обратное развитие ремоделирования артерий [14]. Артериальное ремоделирование (жесткость сосуда) увеличивает дистальное отражение волны обратно в аорту, она суммируется с исходящей из сердца пульсовой волной, увеличивая таким образом центральное аортальное давление. Обратное развитие ремоделирования может снизить центральное аортальное давление. Снижая АД более физиологичным способом, вазодилатирующие ББ больше подходят для лечения АГ, чем традиционные [15].
Важными являются и ангиопротективные свойства небиволола. Оказалось, что препарат не только достоверно снижает АД на плечевой артерии, но и вызывает достоверное уменьшение центрального давления в аорте, индекса аугментации и скорости пульсовой волны [16, 17]. Показано, что терапия небивололом по сравнению с бисопрололом при одинаковом снижении офисного АД и показателей АД при суточном мониторировании достоверно больше снижала центральное АД. Терапия небивололом улучшала упруго-эластические свойства артерий по сравнению с группой бисопролола, достоверно уменьшая скорость распространения пульсовой волны по артериям эластического типа [18].
Имеются также данные о хорошей эффективности и изученном профиле безопасности небиволола при лечении больных с метаболическим синдромом (МС). Сравнивая эффективность использования метопролола и небиволола у больных с МС, выявили, что снижение АД и уменьшение ЧСС были одинаковыми в обеих группах. При этом метопролол снижал чувствительность тканей к инсулину, а также обладал прооксидантным и прокоагулянтным действием. Эффекты небиволола были противоположными [19].
В ряде работ приводятся данные об эффективности применения небиволола у больных АГ в сочетании с сахарным диабетом (СД) [20]. Длительное время применение ББ у больных СД было ограниченно вследствие их неблагоприятного влияния на углеводный и липидный обмен. Высокоселективные ББ, к числу которых относится небиволол, способны блокировать только β1-адренорецепторы и не проявлять антагонизма в отношении β2-адренорецепторов в поджелудочной железе. Раньше, при использовании недостаточно селективных ББ, блокада этих рецепторов приводила к замедлению высвобождения инсулина и к усугублению гипергликемии. Наличие у небиволола дополнительных уникальных вазодилатирующих свойств и его ангиопротективная активность обосновывают возможность применения препарата у больных АГ с СД. Терапия небивололом больных АГ и СД 2-го типа приводила к достоверному снижению САД и ДАД, уменьшению гликемии, показателей общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности [20]. У больных АГ с СД добавление к базисной терапии метопролола сукцината приводило к достоверному увеличению уровня гликозилированного гемоглобина, а при использовании небиволола данный показатель не изменялся [21].
Небиволол показал свою эффективность у больных ИБС. Препарат оказывает антиангинальное действие благодаря тому, что препятствует ишемическому повреждению кардиомиоцитов, индуцируя NO-зависимую дилатацию коронарных сосудов. Кардиопротективная и ангиопротективная активность небиволола представлена в ряде экспериментальных и клинических исследований [8, 22]. Так, показано, что в условиях ишемического повреждения препарат оказывает и антифибрилляторное действие. В группе применения небиволола по сравнению с группой, в которой использовался атенолол, достоверно снижались параметры оксидативного стресса. Благодаря коррекции образования NO продемонстрирована способность небиволола тормозить агрегацию тромбоцитов [23], уменьшать пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток [24], повышать чувствительность клеток к инсулину [25]. Эти свойства небиволола не связаны с его β-блокирующим действием и отличают его от других представителей этого класса препаратов.
В отличие от других ББ после приема небиволола улучшается мозговой кровоток [26].
Не менее значимой является проблема возможности применения ББ для лечения АГ у пациентов с заболеваниями периферических артерий. И здесь также необходимо отметить значительные преимущества небиволола перед другими ББ. Так, при сравнении эффективности метопролола и небиволола у больных АГ с перемежающейся хромотой выявлены в равной мере выраженное снижение АД и хорошая переносимость обоих препаратов на протяжении всего периода лечения — 1 год. А вот увеличение дистанции ходьбы достоверно возрастало на 33,9 % у больных, принимавших небиволол, и только на 16,6 % в группе метопролола [27].
Есть данные и о наличии у небиволола нефропротективных свойств. В отличие от других ББ небиволол способен расширять как приносящую, так и выносящую артериолу почечного клубочка, что создает предпосылки для нефропротекторного действия препарата. Этот эффект связан со стимуляцией синтеза оксида азота. Доказано, что совместное применение небиволола и ингибитора NO-синтетазы нивелирует воздействие препарата на тонус почечных сосудов [28].
Одной из актуальных проблем остается лечение АГ у пожилых пациентов. АГ у лиц пожилого возраста является ведущим фактором развития нарушений мозгового кровообращения, коронарной патологии, хронической сердечной недостаточности (ХСН), хронической почечной недостаточности (ХПН) [29]. Также в старших возрастных группах трудно подобрать адекватную антигипертензивную терапию из-за наличия сопутствующей патологии — СД 2-го типа, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей и др.
Исследование NEHIS показало, что у пожилых пациентов в отношении снижения САД комбинация небиволола и гидрохлортиазида оказалась более эффективной, нежели комбинация ирбесартана с гидрохлортиазидом. Степень снижения ДАД на протяжении 24 часов, в дневное и ночное время, была практически одинаковой в обеих группах. При этом снижение ЧСС было достоверно большим в группе небиволола. Комбинация небиволола и гидрохлортиазида обусловила достоверно большее снижение 24-часовой вариабельности АД, чем комбинация ирбесартана с гидрохлортиазидом [30].
В исследовании SENIORS у 2128 пациентов старше 70 лет с АГ и установленной ХСН (или документированной фракцией выброса левого желудочка (ФВ) ≤ 35 %) было продемонстрировано благоприятное влияние небиволола (средняя доза — 7,7 мг/сутки на фоне стандартной терапии диуретиками и ИАПФ/БРА) на основные клинические исходы у данной категории больных [31]. В дальнейшем был предпринят более детальный анализ влияния небиволола на конечные исходы у пациентов со сниженной ФВ (≤ 35 %) и ФВ > 35 %. В результате исследования было установлено, что эффект небиволола на упомянутую первичную точку был сходным в обеих группах [32].
В динамике лечения больных АГ небивололом было отмечено достоверное снижение САД в легочной артерии [33].
Одной из очень частых причин отказа от применения ББ у мужчин является негативное влияние этих препаратов на эректильную функцию, которое наблюдается при длительном применении целого ряда ББ, особенно недостаточно селективных [34]. В отличие от других ББ терапия небивололом оказывает благоприятное влияние на эректильную функцию у больных АГ. Подобное преимущество небиволола, вероятно, связано с его вазодилатирующим эффектом, что способствует релаксации гладкомышечных элементов кавернозной ткани [35].
В литературе последних лет появляются данные об антиульцерогенном действии небиволола. Авторы связывают это с антивоспалительными, антиоксидантными и антиапоптотическими свойствами препарата [36, 37].
Появились данные о кардиопротекторном действии небиволола у больных, получавших противораковую терапию [38]. Все это расширяет возможности применения небиволола у больных с различной сочетанной патологией.
Клинические преимущества применения небиволола у больных АГ с различными коморбидными заболеваниями были достаточно четко подтверждены и результатами собственных исследований авторов. Так, была показана высокая антигипертензивная эффективность монотерапии небивололом у больных АГ 1-й степени (90 %) и достаточно высокая эффективность (до 60–72 %) двухкомпонентной комбинированной терапии небивололом с БРА ІІ олмесартаном, антагонистом кальция лерканидипином и с тиазидоподобным диуретиком индапамидом (нефиксированные комбинации) у больных АГ 2-й и 3-й степени. Также была обнаружена высокая антигипертензивная эффективность (до 80 %) 3-компонентной нефиксированной комбинированной терапии больных АГ 3-й степени небивололом в сочетании с олмесартаном, лерканидипином [39].
В результате лечения больных АГ 2–3-й степени в сочетании с абдоминальным ожирением І–ІІ степени нами обнаружено достоверное повышение частоты достижения целевых уровней АД при добавлении небиволола к 2-компонентной нефиксированной комбинации БРА ІІ и антагониста кальция с 57 до 83 % [40].
При лечении больных резистентной АГ 4-компонентная терапия нефиксированной комбинацией небиволола, лерканидипина, олмесартана и индапамида позволила добиться снижения АД до целевых уровней в 58 % случаев [41].
Применение небиволола у больных с МС, СД 2-го типа, ХОБЛ, заболеваниями периферических артерий не сопровождалось ухудшением показателей течения данных заболеваний.
Резюмируя приведенные данные, следует отметить, что небиволол имеет ряд принципиальных отличий и существенных преимуществ перед другими ББ. Это связано прежде всего с его способностью стимулировать синтез NO, что позитивно влияет на функцию эндотелия сосудов и создает условия для кардио-, церебро- и нефропротекции. Небиволол в виде как моно-, так и комбинированной терапии способен эффективно контролировать уровень АД на протяжении суток. Препарат оказывает благоприятные гемодинамические эффекты в виде повышения сердечного выброса, снижения периферического сопротивления сосудов, уменьшения центрального аортального давления. Необходимо особо отметить целесообразность и перспективность использования небиволола у следующих категорий пациентов с АГ: больных с МС и СД, ХСН, заболеваниями периферических артерий, ХОБЛ, мужчин с эректильной дисфункцией, пожилых больных.
Таким образом, небиволол является уникальным ББ, более широкое применение которого, несомненно, повысит эффективность лечения больных АГ, прежде всего с различной коморбидной патологией, будет способствовать предупреждению частоты развития у них тяжелых сердечно-сосудистых и почечных осложнений и улучшению качества и прогноза жизни.
Конфликт интересов. Не заявлен.
Список литературы
1. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. — 2013 Jul. — 34 (28). — 2159-219.
2. Cleophas T., Agrawal R., Lichtenthal A. еt al. Nationwide efficacy study of nebivolol in mildly hypertensive patients // Am. J. Ther. — 2006. — 13. — 192-197.
3. Van Bortel L., Fici F., Mascagni F. Efficacy and tolerability of nebivolol compared with other antihypertensive drugs: a meta-analysis // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2008. — 8. — 35-44.
4. Van Bortel L.M. Efficacy, tolerability and safety of nebivolol in patients with hypertension and diabetes: a post-marketing surveillance study // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. — 2010 Sep. — 14 (9). — 749-58.
5. Signorovitch J.E., Samuelson T.M., Ramakrishnan K. et al. Persistence with nebivolol in the treatment of hypertension: a retrospective claims analysis // Curr. Med. Res. Opin. — 2012 Apr. — 28 (4). — 591-9.
6. Verkata C., Ram S. Beta-Blockers in Hypertension // Am. J. Cardiol. — 2010. — 106. — 1819-1825.
7. Van Nueten L., Dupont A.G., Vertommen C. et al. A dose-response trial of nebivolol in essential hypertension // J. Hum. Hypertension. — 1997. — 11. — 139-144.
8. Caрlar N., Dincer I. Comparison between nebivolol and ramipril in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: a randomized open blinded end-point (PROBE) trial // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. — 2011 Dec. — 15 (12). — 1359-68.
9. Kuroedov A., Cosentino F., Luscher T.F. Pharmacologic mechanisms of clinically favorable properties of a selective b1-adrenoceptor antagonist, nebivolol // Cardiovasc. Drug. Rev. — 2004. — 22, 3. — 155-168.
10. Prisant L.M. Nebivolol: pharmacologic profile of an ultraselectivr, vasodilating bв1-blocker // J. Clin. Pharmacol. — 2008. — 478. — 225-239.
11. Воробьева Е., Воробьев Р., Шарлаева Е. и др. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях: факторы риска, методы диагностики и коррекции // Acta Biologica Sibirica. — 2016. — 2 (1). — С. 21-40.
12. Kalinowski L., Dobrucki L., Szczepanska-Konkel M. et al. Third-generation beta-blockers stimulate nitric oxide release from endothelial cells through ATP efflux: f novel mechanism for antihypertensive action // Circulation. — 2003. — 107 (21). — 2747-52.
13. Garban H., Buga G., Ignarro L. Estrogen — receptor mediated vascular responsiveness to nebivolol: a novel endothelium-related mechanism of therapeutic vasorelaxation // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2004. — 43. — 638-44.
14. Le Brocq M., Leslie S., Milliken P. еt al. Endothelial dysfunction: from molecular mechanism to measurement, clinical implications, the therapeutic opportunities // Antioxid. Redox Signal. — 2008. — 10. — 1631.
15. McEniery C., Schmitt M., Qaesem A. et al. Nebivolol Increased Distensibility in Vivo // Hypertension. — 2004. — 44. — 305-310.
16. Soanker R., Naidu M.U., Raju S.B. et al. Effect of beta-1-blocker, nebivolol, on central aortic pressure and arterial stiffness in patients with essential hypertension // Indian J. Pharmacol. — 2012 May. — 44 (3). — 407-11.
17. Borghi C., Acelajado M.C., Gupta Y., Jain S. Role of nebivolol in the control and management of central aortic blood pressure in hypertensive patients // J. Hum. Hypertens. — 2017 Oct. — 31 (10). — 605-610.
18. Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л., Кушнир С.Н. и др. Сравнительная эффективность небиволола и бисопролола в плане влияния на центральное артериальное давление и упруго-эластические свойства артерий у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией // Артериальная гипертензия. — 2013. — № 1 (27). — С. 9-19.
19. Ayers K., Byrne L.M., DeMatteo A., Brown N.J. Diffe-rential effects of nebivolol and metoprolol on insulin sensitivity and plasminogen activator inhibitor in the metabolic syndrome // Hypertension. — 2012 Apr. — 59 (4). — 893-8.
20. Agabiti Rosey E., Rizzoni D. Metabolic profile of nebivolol, a beta-adrenoceptor antagonist with unique characteristics // Drugs. — 2007. — 67. — 1097-1107.
21. Briasoulis A., Oliva R., Kalaitzidis R. et al. Effects of Nebivolol on Aortic Compliance in Patients with Diabetes and Maximal Renin Angiotensin System Blockade: The EFFORT Study // J. Clin. Hypertens (Greenwich). — 2013 Jul. — 15 (7). — 473-9.
22. Wang Y., Zhang M.S., Liu Y. Nebivolol treatment improves resistant arterial function and reduces ventricular hypertrophy and angiotensin II in spontaneously hypertension rats // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. — 2013 Jun. — 14 (2). — 146-55.
23. Falciani M., Rinaldi B., D’Agostino В. et al. Effects of nebivolol on human platelet aggregation // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2001. — 38 (6). — 922-929.
24. Brehm B.R., Wolf S.C., Bertsch D. et al. Effects of nebivolol on proliferation and apoptosis of human coronary artery smooth muscle and endothelial cells // Cardiovasc. Res. — 2001 Feb 1. — 49 (2). — 430-439.
25. Poirier L., Cleroux J., Nadeau A., Lacourciere Y. Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients // J. Hypertens. — 2001. — 19 (8). — 1429-1435.
26. Матвеева Л.А., Горбачева Ф.Е., Натяжкина Г.М. и др. Влияние небиволола на системную и мозговую гемодинамику у больных с поражением сосудов головного мозга и артериальной гипертензией // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2002. — № 6. — С. 52-56.
27. Espinola-Klein C., Weisser G., Jagodzinski A. et al. b-Blockers in patients with intermittent claudication and arterial hypertension: results from the nebivolol or metoprolol in arterial occlusive disease trial // Hypertension. — 2011. — 58 (2). — 148-54.
28. Feng M.G., Prieto M.C., Navar L.G. Nebivololinduced vasodilation of renal afferent arterioles involves b3-adrenergic receptor and nitric oxide synthase activation // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. — 2012 Sep. — 303 (5). — F775-82.
29. Basile J. Hypertension in the elderly: a review of the importance of systolic blood pressure elevation // J. Clin. Hypertens (Greenwich). — 2002 Mar-Apr. — 4 (2). — 108-12, 119.
30. Grassi, G., Seravalle G.L., Brambilla G. et al. Multicenter Randomized Double-Blind Comparison of Nebivolol plus HCTZ and Irbesartan plus HCTZ in the Treatment of Isolated Systolic Hypertension in Elderly Patients: Results of the NEHIS Study // Advances in Therapy. — 2017 Jan. — 33 (12). — 1-15.
31. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J. et al.; SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) // Eur. Heart J. — 2005 Feb. — 26 (3). — 215-25.
32. Van Veldhuisen D.J., Cohen-Solal A., Böhm M.D. et al. Beta-Blockade with Nebivolol in Elderly Heart Failure Patients with Impaired and Preserved Left Ventricular Ejection Fraction // Journal of the American College of Cardiology. — 2009. — 9. — 2150-2158.
33. Martiniuc C., Branishte T. The use of b-blocker Nebivolol in patients with chronic obstructive pulmonary disease in association with arterial hypertension // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. — 2012. — 116 (1). — 218-21.
34. Krause T., Lovibond K., Caulfield M., McCormack T., Williams B. Guideline Development Group. Management of hypertension: summary of NICE guidance // BMJ. — 2011 Aug 25. — 343. — d4891.
35. Нурмамедова Г.С., Гумбатов Н.Б., Мустафаев И.И. Уровень гормонов гипофизарно-гонадной оси, пенильный кровоток и половая функция у мужчин с артериальной гипертонией при монотерапии бисопрололом и небивололом // Кардиология. — 2007. — 47 (6). — 50-3.
36. Aly Labiba D.A., Shakerb O.G., Elfaroukc L.O. Protective effects of nebivolol on acetic acid-induced ulcerative colitis in rats // Kasr. Al. Ainy Medical Journal. — 2016. — Vol. 22, № 3. — Р. 99-108.
37. El-Ashmawy N.E., Khedr E.G., El-Bahrawy H.A. et al. Nebivolol prevents indomethacin-induced gastric ulcer in rats // J. of immunotoxicology. — 2016. — Vol. 13, № 4. — Р. 580-589.
38. Hahn V.S., Lenihan D.J., Bonnie K. Cancer Therapy-Induced Cardiotoxicity: Basic Mechanisms and Potential Cardioprotective Therapies // J. Am. Heart Assoc. — 2014 Apr. — 3(2). — e000665.
39. Милославський Д.К., Коваль С.М., Снігурська І.О. та ін. Диференційоване призначення комбінацій антигіпертензивних препаратів першого ряду при гіпертонічній хворобі з метаболічним синдромом та гіперурікемією // Тринадцяті Данилевські читання «Досягнення та перспективи експериментальної і клінічної ендокринології»: Мат-ли науково-практ. конф. з міжнародною участю, Харкiв, 13–14 березня 2014 року. — Х., 2014. — С. 101-102.
40. Коваль С.Н., Снегурская И.А., Пенькова М.Ю. и др. Эффективность поэтапного назначения комбинированной антигипертензивной и гиполипидемической терапии у больных артериальной гипертензией очень высокого риска с абдоминальным ожирением // Проблемы кардиологии: от первичной профилактики до высоких технологий: Мат-лы республиканской научно-практич. конференции с международным участием, Ташкент, Узбекистан, 27–28 мая 2016 г. // Кардиология Узбекистана. — 2016. — № 1–2 (39–40). — С. 199.
41. Мисниченко О.В., Корнiйчук I.А., Циганков О.I. та ін. Порiвняльна ефективнiсть однорiчної комбiнованої антигiпертензивної терапiї з використанням бета-адреноблокатора небiволола та без нього у хворих на гiпертонiчну хворобу з абдомiнальним ожирiнням // Стратегії профілактики неінфекційних хвороб та шляхи їх реалізації: від постулатів минулого в майбутнє: Мат-ли науково-практичної конференції з міжнародною участю, 4 листопада 2016 р. / Під ред. Г.Д. Фадєєнко та ін. — Х., 2016. — С. 135.