Международный неврологический журнал 6 (92) 2017
Вернуться к номеру
Нейротропные эффекты магния в лечении патологии нервной системы
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
У статті наведені дані експериментальних і клінічних досліджень, присвячених ролі дефіциту магнію в патогенезі неврологічних і психіатричних захворювань. Позначені шляхи вирішення проблем, пов’язаних зі своєчасною діагностикою й адекватною корекцією вмісту в організмі цього макроелемента.
В статье приведены данные экспериментальных и клинических исследований, посвященных роли дефицита магния в патогенезе неврологических и психиатрических заболеваний. Обозначены пути решения проблем, связанных со своевременной диагностикой и адекватной коррекцией содержания в организме этого макроэлемента.
The article presents the data of experimental and clinical studies on the role of magnesium deficiency in the pathogenesis of neurological and psychiatric diseases. The ways to solve the problems associated with timely diagnosis and adequate correction of the content of this macroelement in the body are designated.
Ключевые слова
дефіцит магнію; захворювання нервової системи; нейропротекція; депресія; когнітивна дисфункція
дефицит магния; заболевания нервной системы; нейропротекция; депрессия; когнитивная дисфункция
magnesium deficiency; diseases of the nervous system; neuroprotection; depression; cognitive dysfunction
Начало изучению нейротропных свойств магния было положено более века назад, когда в 1916 г. американский исследователь P.G. Weston использовал для проведения анестезии седативное действие этого вещества [1]. Пять лет спустя, в 1921 г., был опубликован первый отчет об успешном опыте применения подкожных инъекций сульфата магния для лечения пациентов с ажитированной депрессией [2]. Не прошло и столетия, как в 2016 г. группа финских ученых под руководством T. Yary обнародовала результаты 20-летнего исследования с участием 2320 мужчин в возрасте 42–61 года, свидетельствующие о том, что низкий уровень потребления магния с пищей повышает риск развития униполярного депрессивного расстройства [3]. Эта работа пополнила число сотен публикаций, посвященных изучению биологических свойств магния и перспектив его применения для профилактики и лечения патологии нервной системы. Следует отметить, что объединению усилий ученых немало способствовало создание специализированных региональных и международных некоммерческих организаций, среди которых Nutritional Magnesium Association (NMA) [4] и Society for the Development of Research on Magnesium (SDRM), издающих официальный журнал «Magnesium Research» [5]. На XIV Международном симпозиуме «Магний и здоровье» (2016 г., Рим, Италия) было уделено особое внимание роли магния в патологии ЦНС, при этом наряду с седативным, противосудорожным, спазмолитическим и другими хорошо изученными эффектами подробно обсуждались новые экспериментальные и клинические подтверждения его нейропротекторного действия, участие в процессах реализации нейрогенного воспаления, эксайтотоксичности и синаптической пластичности [6]. По словам известного австралийского нейрофизиолога Роберта Винка, разработка современных неинвазивных методик измерения концентрации свободного внутриклеточного магния, а также выяснение его ключевой роли в регуляции рецепторов нейротрансмиттеров открыли «новую эру магния в нейронауке» [7].
Причины развития дефицита магния
Дефицит магния выявляется у половины населения промышленно развитых стран и имеет тенденцию к увеличению в старших возрастных группах [4, 8, 9]. Анализ данных проведенного в США Национального исследования состояния здоровья и питания (NHANES) за 2005–2006 гг. показал, что в отличие от избыточного потребления кальция и витамина D потребление магния с пищей и питьевой водой значительно ниже рекомендованных норм у более половины американцев всех возрастных групп, особенно низкие уровни выявлены у 2/3 подростков в возрасте 14–18 лет и более 80 % мужчин в возрасте старше 71 года [10, 11]. Среди возможных причин возникновения дефицита магния в организме, помимо недостаточного поступления в организм (снижение содержания в кипяченой воде и рафинированных продуктах питания, отсутствие в инфузионнных растворах при необходимости парентерального питания) и избытка в рационе кальцийсодержащих продуктов и медпрепаратов, также называют: нарушение абсорбции (хроническая диарея, мальабсорбция, резекция кишечника), повышенное расходование (реконвалесценция после тяжелых заболеваний, стрессы, беременность, длительные физические нагрузки, алкоголизм, пребывание в условиях высоких температур), повышенную экскрецию (мочегонные препараты, сахарный диабет, прием кофеина, алкоголя, почечные тубулопатии, гиперкальциемия, чрезмерная лактация, гипертиреоз, гиперальдостеронизм) [12–14].
Обширный массив обсервационных исследований подтвердил значительную распространенность магниевого дефицита при многих психоневрологических нарушениях, в том числе инсульте, депрессивных и тревожных расстройствах, судорожных синдромах и крампи, синдроме вегетативной дисфункции и синдроме хронической усталости, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, острой травме головного мозга, мигрени, инсомнии, алкогольной и наркотической интоксикации [6, 15]. Предполагают, что дефицит магния часто выступает в качестве одного из этиологических факторов неврологической патологии и усугубляется по мере ее прогрессирования.
Роль магния в регуляции функций нервной системы
Большая часть магния, являющегося вторым после калия наиболее распространенным внутриклеточным катионом, сосредоточена в тканях организма (в костной ткани, дентине и эмали зубов, скелетных мышцах, миокарде, почках, мозге и печени), менее 1 % содержится в крови, из них 0,5 % — в эритроцитах и 0,3 % — в плазме [16]. Более 90 % внутриклеточного пула этого макроэлемента аккумулировано в ядре, митохондриях и аппарате Гольджи в виде связанных с нуклеотидами комплексов Mg-АТФ2– и Mg-АДФ–, для небольшой части Mg2+ лигандами являются молекулы фосфора и креатинфосфата, и лишь около 0,18 ммоль/л находится в свободном состоянии [17]. В головном мозге концентрация магния в два раза ниже, чем в мышечной ткани, что объясняется меньшим относительным содержанием АТФ; в спинномозговой жидкости его концентрация на 15–20 % превышает сывороточный уровень. Особенности внутриклеточного распределения магния определены его высокой метаболической активностью: участием в процессах энергообеспечения клеток, метаболизме белков, нуклеиновых кислот, липопротеидов, в обмене электролитов, участием в качестве кофактора в более 300 ферментативных реакциях. Благодаря малому ионному радиусу и высокой (большей, чем у кальция) энергии ионизации Mg2+ способен «сшивать» между собой отдельные участки молекул и усиливать межмолекулярные взаимодействия [16]. Образуя хелатные соединения, он участвует в пространственной организации третичных и четвертичных структур белков и нуклеиновых кислот; формировании активных центров ферментов и взаимодействиях ферментов с субстратами (в том числе холинэстеразы, глутаминсинтетазы, γ-глутаминцистеинсинтетазы); в активации нуклеотидов — АТФ, АДФ и цАМФ (внутриклеточного мессенджера для ряда гормонов, в т.ч. глюкагона и адреналина), активации молекул аминокислот и усилении связи нуклеиновых кислот с тРНК и иРНК, в стабилизации структур мембран митохондрий и рибосом [12, 18, 19].
Будучи задействованным в активном трансмембранном транспорте ионов (Ca2+, Na+, K+), в регуляции синтеза и опосредовании эффектов нейротрансмиттеров (ГАМК, глицина, серотонина, допамина, субстанции Р, сигнальных G-белков), магний влияет на процессы возбуждения и торможения в ЦНС, межнейрональной и нервно-мышечной передачи, регулирует силу мышечного сокращения. Одним из ключевых механизмов является его способность блокировать ионные каналы NMDA-рецепторов (N-метил-D-аспартат-рецепторы) [6, 17]. Деполяризация постсинаптической мембраны нейрона в условиях взаимодействия глутамата с NMDA-рецептором «выталкивает» ионы Mg2+ из канала, открывая доступ в клетку ионам Ca2+, активирующим кальмодулин-протеинкиназу II (CaMK-II) с последующим фосфорилированием ряда нейрональных белков. Этот процесс лежит в основе реализации синаптической пластичности — способности нейронов ЦНС адаптироваться к физиологическим и патологическим воздействиям с помощью регуляции интенсивности транссинаптической передачи: синаптическая пластичность определенных зон головного мозга (гиппокампа, коры больших полушарий, миндалины и стриатума) является основой процессов памяти и обучения.
В то же время гиперактивация синаптических и экстрасинаптических NMDA-рецепторов в условиях дефицита магния может приводить к катастрофическому увеличению интранейрональной концентрации Ca2+, стимулирующего активность протеаз, протеинкиназ, NO-синтаз, кальциневрина и эндонуклеаз, нарушение синтеза АТФ. Тем самым внеклеточный дефицит Mg2+ участвует в развитии эксайтотоксичности — одного из механизмов некротической или апоптотической нейрональной смерти при различных патологических состояниях, в том числе при ишемии, травмах головного мозга, нейродегенеративных заболеваниях [7, 20, 21]. К основным составляющим плейотропного нейропротекторного действия магния причисляют такие эффекты [6, 22–25]:
— неконкурентную блокаду NMDA-рецепторов, препятствие притоку кальция через вольтаж-зависимые мембранные каналы (N-, P- и L-типа) и внутриклеточный антагонизм с кальцием;
— поддержание трансмембранного потенциала за счет обеспечения АТФ-зависимой функции K+/Na+-насоса;
— стабилизацию мембран митохондрий, восстановление клеточного энергетического и пластического обмена;
— ингибирование высвобождения глутамата;
— антиоксидантное действие;
— улучшение мозгового кровотока, связанное с улучшением микроциркуляции (путем ингибирования активности эндотелина-1, нейропептида Y и ангиотензина II, кальциевых каналов L-типа гладких мышц, увеличения синтеза простациклина) и системными гемодинамическими эффектами (за счет увеличения сердечного выброса, антиаритмического действия);
— антитоксическое действие — образование хелатных соединений с токсинами и тяжелыми металлами и выведение их из организма;
— усиление эффектов факторов роста: большинство факторов роста реализуют свое действие через клеточные рецепторы к тирозинкиназе (RTK), для максимальной активности которой, как и для антиапоптотической киназы Akt, необходимо присоединение ионов экстрацеллюлярного магния;
— восстановление целостности гематоэнцефалического барьера и уменьшение отека мозга.
С блокадой NMDA-рецепторов также ассоциируют антиноцицептивное действие Mg, кроме того, предполагается, что определенную роль в уменьшении интенсивности боли играет антагонизм с внутриклеточным кальцием, уменьшение синтеза, депонирования в нейронах и выброса в синаптическую щель катехоламинов [24]. Противосудорожное действие, по всей вероятности, также обусловлено антикальциевыми эффектами, приводящими к снижению активности очага возбуждения и усилению процессов торможения в ЦНС, а также уменьшением высвобождения ацетилхолина из нервно-мышечных синапсов [18]. Антидепрессивный эффект магния наряду с влиянием на NMDA-рецепторы и нормализацией баланса возбуждающих и тормозящих нейротрансмиттеров (серотонина, допамина, ГАМК) может осуществляться еще и благодаря воздействию на активность ряда гормонов и ферментов, восстановлению чувствительности к инсулину с нормализацией уровня глюкозы в крови [26, 27]. Кроме того, магний необходим для функционирования широко экспрессируемых в головном мозге рецепторов, связанных с mGluRs-G-белком, которые играют ключевую модуляторную роль в глутаматергической активности и вовлечены в реализацию таких реакций, как страх, тревожность и паника [28].
В последние годы все больше внимания уделяют роли нейрогенного воспаления в патогенезе болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний [4, 6]. Было показано, что гипомагниемия увеличивает выброс субстанции Р, инициируя таким образом нейрогенное и последующее классическое воспаление [29], тогда как применение антагониста этого нейропептида после травматического повреждения головного мозга повышало концентрацию свободного внутриклеточного Mg2+ [30]. Более того, в экспериментах с трансгенными животными обнаружилось, что магний способен снижать экспрессию BACE1 — ключевого фермента амилоидогенного пути, расщепляющего белок-предшественник амилоида (APP) до нейротоксичного бета-амилоида, тем самым предупреждая прогрессирование болезни Альцгеймера [31, 32].
Клинические и экспериментальные предпосылки применения магния при патологии нервной системы
Выявленное много лет назад позитивное действие магния при депрессии, несмотря на значительный прогресс в терапии этого заболевания, сегодня вновь обретает актуальность. В современном мире от депрессии страдает более 350 млн человек, и это число ежегодно возрастает параллельно с увеличением резистентности к терапии: с помощью традиционных антидепрессантов удовлетворительного эффекта удается достичь лишь у половины пациентов, при этом не следует забывать про высокую частоту побочных эффектов и развитие лекарственной зависимости [33]. Нефармакологические подходы, такие как когнитивная терапия и коррекция образа жизни, не дают быстрого результата и требуют наличия высококвалифицированных специалистов. Поэтому не удивительно, что внимание клиницистов вновь обращается к магнию [26, 34, 35]. К сегодняшнему дню накоплен огромный статистический материал, подтверждающий связь дефицита этого макроэлемента с частотой развития депрессии, в том числе и вышеупомянутое 20-летнее исследование, проведенное в Финляндии [3], и результаты обследования 5708 жителей Норвегии [36], и перекрестное исследование J.H. Huang и соавт. (2012), выявившее корреляцию между обеспеченностью магнием, метаболическими нарушениями и депрессией у пожилых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [37]. При использовании метода ядерной магнитно-резонансной спектроскопии снижение уровня магния в спинномозговой жидкости было обнаружено у пациентов с сочетанием резистентной к терапии депрессии и суицидального поведения [27]. С дефицитом магния связывают развитие депрессивных нарушений и других пограничных состояний, миопатии, нейропатии и абстинентного синдрома, возникающих вследствие алкогольной интоксикации [38].
В одной из недавних работ Tarleton и соавт. (2017) продемонстрировали, что 6-недельный прием перорального препарата магния 126 пациентами с легкой или умеренной депрессией приводит к клинически значимому улучшению симптомов заболевания на 6 баллов по результатам PHQ-9 (Patient Depression Questionnaire-9), снижению на 4,5 балла выраженности проявлений генерализованных тревожных расстройств по шкале Generalized Anxiety Disorders-7, а полученный эффект сохраняется в течение 2 недель после окончания приема препарата [33]. Авторы отметили эффективность и хорошую переносимость магния, который в отличие от традиционных антидепрессантов не нуждался в проведении тщательного мониторинга токсичности.
При лечении депрессии у пациентов пожилого возраста (средний возраст 66,4 ± 6,1 года) с сахарным диабетом 2-го типа и гипомагниемией (уровень магния в сыворотке < 1,8 мг/дл) эффективность магния была сопоставима с трициклическим антидепрессантом имипрамином, но без каких-либо побочных эффектов, присущих этой группе препаратов [39].
Исследование G.A. Eby и K.L. Eby (2006) показало, что недостаточное потребление магния с пищей и питьевой водой в сочетании с избытком кальция и стрессом может являться причиной депрессивных состояний и связанных с ними проблем психического здоровья, а назначение органических солей магния позволяет добиться быстрого купирования (менее чем за 7 дней) симптомов депрессии [40]. При этом наблюдалась положительная динамика таких проявлений, как головные боли, суицидальные мысли, беспокойство, раздражительность, бессонница, делирий, галлюцинации, гипервозбудимость, послеродовая депрессия, алкогольная, никотиновая и наркотическая зависимость, гиперчувствительность к кальцию, кратковременная потеря памяти и снижение IQ.
В последние годы все большую популярность приобретает теория роли кишечной микробиоты в функционировании ЦНС, так называемая ось «кишечник — мозг», при этом выдвинуто и экспериментально доказано предположение, что одним из механизмов положительного воздействия магния при поведенческих расстройствах является его способность влиять на кишечный биоценоз [41]. Выявленная при этом динамика микробиоты коррелировала с содержанием интерлейкина-6 в гиппокампе и выраженностью у подопытных лабораторных животных поведенческих нарушений, определяемых в тесте с принудительным плаванием.
Клиническим подтверждением этих экспериментальных данных служит исследование Bambling и соавт. (2017), изучавших возможность преодоления резистентности к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина у пациентов с тяжелой депрессией при помощи включения в терапию оротата магния и пробиотика [42]. Через 8 недель комплексной терапии у 2/3 обследованных наблюдалась четкая позитивная динамика показателей шкалы депрессии и качества жизни пациентов, что позволило авторам предположить наличие связи между интестинальным противовоспалительным эффектом оротата магния и повышением эффективности традиционных антидепрессантов.
Значительное увеличение терапевтического эффекта антидепрессантов на фоне применения магния в сочетании с предотвращением развития депрессии, суицидального поведения, посттравматического стрессового расстройства у пациентов из групп риска еще раз подтвердил анализ накопленных данных, представленный в совместной работе китайских и американских исследователей [43].
Применение органической соли магния у 62 пациентов с пограничными психическими расстройствами, увеличивая уровень магния в плазме и эритроцитах, позволило добиться компенсации тревожной и депрессивной симптоматики, способствовало улучшению сна и общего состояния пациентов, а также на 30 % снижало потребность в антидепрессантах [44].
Проведенный Boyle и соавт. (2016) анализ 18 исследований, касающихся применения магния при различной патологии, сопровождающейся хроническим стрессом и субъективным ощущением тревоги, свидетельствует об эффекте этого препарата при тревожных расстройствах и предменструальном синдроме [45].
Коррекция дефицита магния оказалась эффективным средством борьбы с инсомнией как одним из симптомов депрессии или самостоятельным нарушением, выявляемым у более 50 % людей пожилого возраста. По данным двойного слепого рандомизированного клинического исследования (РКИ), прием препарата магния в дозе 500 мг/сут течение 8 недель 46 пациентами в возрасте старше 75 лет приводил к статистически значимому увеличению продолжительности и эффективности сна, повышению концентрации ренина и мелатонина в сыворотке крови, а также к существенному снижению индекса тяжести инсомнии (по данным опросника Insomnia Severity Indeх — ISI), укорочению времени засыпания и к снижению сывороточной концентрации кортизола [46]. В то же время проведенное в экспериментальных условиях изучение корреляции данных электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и содержания магния в эритроцитах позволило Chollet и соавт. (2001) констатировать, что для полноценного восстановления не только продолжительности, но и структуры сна необходимо поддержание оптимальной физиологической концентрации этого макроэлемента [47].
Повышение способности к обучению, улучшение рабочей памяти, краткосрочной и долгосрочной памяти — такого эффекта у лабораторных животных удалось добиться при помощи обогащения рациона треонатом магния. Следует отметить, что на нейрохимическом уровне было отмечено улучшение синаптической пластичности за счет реконфигурации синапсов с выборочным усилением синаптической передачи в сочетании с одновременной активацией NR2B-содержащих NMDA-рецепторов [9].
Низкий сывороточный уровень магния выявлен во время приступов и между атаками мигрени, что является независимым фактором риска возникновения кластерных головных болей и классической мигрени, в особенности менструальной мигрени, при этом терапия с включением магния была эффективна для купирования острых приступов и в качестве адъювантной терапии ассоциированных симптомов у пациентов без ауры, а также позволяла добиться статистически значимого уменьшения выраженности всех симптомов у пациентов с аурой [48–50]. Согласно результатам работы Shahrami и соавт. (2015), сульфат магния при внутривенном введении оказался более эффективным и быстродействующим препаратом в сравнении с комбинацией дексаметазон/метоклопрамид для лечения пациентов, обратившихся в отделение неотложной помощи с тяжелыми острыми приступами мигрени: интенсивность боли, определенная в соответствии с числовой рейтинговой шкалой, через 20 мин и через 1- и 2-часовой интервал составила 7,4 ± 1,4; 6,0 ± 2,4 и 2,5 ± 2,9 (p < 0,0001) в группе дексаметазона/метоклопрамида и соответственно 5,2 ± 1,7; 2,3 ± 1,9 и 1,30 ± 0,66 в группе сульфата магния [51].
Клиническое подтверждение гипотезы о способности магния купировать проявления синдрома хронической усталости (СХУ) было представлено более четверти века назад Cox и соавт. (1991): анализ результатов нескольких исследований «случай — контроль» и двойного слепого РКИ выявил, что пациенты с СХУ имеют более низкие в сравнении со здоровыми участниками уровни магния в эритроцитах (различие 0,1 ммоль/л, 95% ДИ 0,05–0,15), а у пациентов, прошедших 6-недельный курс внутримышечных инъекций сульфата магния, отмечены более высокие уровни энергичности и эмоционального статуса, меньшая выраженность болевого синдрома в соответствии с показателями Ноттингемского профиля здоровья (Nottingham Health Profile — NHP) на фоне нормализации содержания Mg2+ в эритроцитах [52]. Согласно рекомендациям недавно опубликованного обширного обзора современных стратегий терапии СХУ [53], целесообразным признано назначение магния у пациентов с наличием его лабораторно подтвержденного дефицита. Однако следует отметить, что достоверность результатов РКИ, послуживших основой для этого исследования, по мнению самих его авторов, ограничивает отсутствие четких представлений об этиологии и патогенезе СХУ, а также диагностических тестов, позволяющих подтвердить этот диагноз.
Профилактическое и лечебное действие магния было продемонстрировано в экспериментах с крысиными моделями болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза (БАС), болезни Альцгеймера [7, 54, 55]. И хотя анализ пяти больших когортных исследований не предоставил убедительных доказательств протективного действия магния при БАС, было выдвинуто предположение о возможности существования особых генетических вариантов этого заболевания, ассоциированных с нарушением кишечной абсорбции магния, и потенциальной эффективности применения магния при БАС, ассоциированном с экспозицией тяжелых металлов [7, 56]. Эти выводы отчасти подтверждают данные, полученные большой группой японских ученых (2011): изучив минеральный статус 249 пациентов с болезнью Паркинсона, исследователи пришли к выводу, что более высокое потребление магния связано с уменьшением риска этой патологии и может быть использовано для ее профилактики [57]. Barbagallo и соавт. (2011), определив уровень общего сывороточного и ионизированного магния у 101 пациента преклонного возраста (средний возраст 73,4 ± 0,8 года) с болезнью Альцгеймера легкой и умеренной степени тяжести, обнаружили корреляцию сывороточного содержания ионизированного магния с большей выраженностью когнитивной дисфункции (по MMSE) [58].
Многообещающим свидетельством нейропротекторного эффекта магния стали результаты масштабного проспективного исследования с участием более 1000 родившихся с низким весом детей (менее 1500 г): выявлено, что антенатальное введение их матерям сульфата магния (по акушерским или терапевтическим показаниям) привело к 10-кратному снижению частоты детского церебрального паралича (ДЦП) и 3-кратному снижению риска развития умственной отсталости в сравнении с младенцами, рожденными от матерей, не получавших этот препарат [59]. Высокая эффективность в сочетании с минимальной частотой развития побочных эффектов позволили авторам работы предложить применение препаратов магния в качестве одного из компонентов стратегии снижения распространенности ДЦП. Примечательно, что проведенный Wolf и соавт. (2012) метаанализ обсервационных исследований за период 2010–2012 гг. установил связь антенатального назначения магния не только с уменьшением на 36 % риска ДЦП (ОР 0,64, 95% ДИ 0,47–0,89), но и со значительным снижением смертности новорожденных (ОР 0,73, 95% ДИ 0,61–0,89) [60].
В настоящее время общепризнано, что при травмах головного мозга магний способен влиять на все первичные элементы посттравматического патофизиологического каскада, включая резкую деполяризацию нейронов, высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров, ионные сдвиги, изменения мозгового кровотока и метаболизма глюкозы, нарушение функции аксонов [61, 62]. Первые экспериментальные данные были получены еще в конце 80-х годов, когда Vink и соавт. (1988), изучая с помощью магнитно-резонансной спектроскопии внутримозговой уровень свободного магния при черепно-мозговой травме (ЧМТ), выявили его 2-кратное снижение в течение нескольких часов после травмы [63]. В последующем было показано, что уровень внутриклеточного магния падает сразу после травмы и остается низким на протяжении 3–5 дней, коррелируя с периодами повышенной посттравматической уязвимости головного мозга и нейроповеденческими аномалиями, в то время как медикаментозное восстановление нормального внутриклеточного содержания магния у подопытных животных в предтравматическом периоде сопровождается улучшением двигательных характеристик [7].
При ЧМТ наблюдается снижение сывороточного содержания магния с одновременным увеличением его концентрации в спинномозговой жидкости, что связывают с повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера и выходом этого макроэлемента из поврежденных клеток головного мозга [24]. Парентеральное введение сульфата магния в течение первых суток после тяжелой закрытой ЧМТ снижало степень отека мозга, смертность и улучшало прогноз пациентов [64]. Кроме того, было показано, что снижение уровня магния, спровоцированное употреблением алкоголя или лекарственными средствами, становится важным фактором, увеличивающим степень тяжести ЧМТ и частоту непропорциональных силе травматического воздействия катастрофических последствий при повторных повреждениях головного мозга в посттравматическом периоде [65].
Каскад изменений, происходящих в головном мозге при ЧМТ и инсультах, во многом сходен, что позволяет допустить наличие общих механизмов воздействия дефицита магния на патогенез этих состояний [7]. Проанализировав условия проживания 17 133 тайцев, умерших от инсульта в 1989–1993 гг., и сравнив их со смертельными исходами от других причин (17 133 человека — группа контроля), C. Yang (1998) установил, что при высоких уровнях магния в питьевой воде отмечается более низкая частота инсульта [66]. В масштабном 15-летнем исследовании с участием 14 221 жителя США (2009), оценившем влияние потребления магния и его сывороточного уровня на частоту ишемического инсульта, было показано, что уровень магния в крови обратно коррелирует с риском развития инсульта, при этом суточное потребление магния более 213, 271 и 362 мг сопровождалось снижением риска на 22, 30 и 25 % соответственно [67]. Обсуждая полученные результаты, исследователи предположили, что частота инсульта может повышаться параллельно увеличению риска гипертонии и сахарного диабета на фоне низких уровней магния. В ряде РКИ была продемонстрирована эффективность внутривенного введения сульфата магния при ишемических лакунарных инсультах, позволяющего уменьшить тяжесть проявлений и ограничить очаг поражения головного мозга [68, 69].
Магний зарекомендовал себя в качестве действенного препарата не только при патологии ЦНС, но и при заболеваниях периферической нервной системы, в том числе в лечении диабетической полинейропатии. Проспективное 5-летнее РКИ с участием 110 пациентов с явлениями полинейропатии на фоне сахарного диабета 1-го типа и дефицита внутриклеточного магния (Mg < 2,3 ммоль/л) продемонстрировало, что у 39 % обследованных при длительном приеме препаратов магния существенно снижается степень тяжести проявлений полинейропатии (8,31 % — в группе плацебо) на фоне достоверной нормализации содержания Mg2+ в эритроцитах [70].
В исследовании О.В. Новиковой (2009) отмечена высокая эффективность магния оротата при купировании ночных судорог в мышцах ног (крампи): у 23 из 25 пациентов (92 %) с различной неврологической патологией применение препарата Магнерот (магния оротат производства компании «Верваг») в составе комплексной терапии сопровождалось не только уменьшением болей и фасцикуляций, но и выраженности проявлений ирритативных мышечно-тонических синдромов у пациентов с вертеброгенной патологией, при этом наилучший эффект препарата отмечен при крампи на фоне дисметаболической полинейропатии [71]. Значительное уменьшение проявлений крампи наряду с улучшением сна и позитивной динамикой сердечно-сосудистой симптоматики отмечено и у большинства из 60 пациентов с манифестной дегенеративной патологией позвоночника, получавших магния оротат [72]. В то же время эффективность неорганических солей магния при крампи, по данным метаанализа, проведенного P. Sebo и соавт. (2014), была существенно ниже и оказалась достоверной лишь у беременных женщин [73].
Широкие перспективы применения магния оротата в неврологической практике открывают полученные рядом авторов убедительные доказательства его эффективности при лечении патологии вегетативной нервной системы [15, 74]. Так, масштабный метаанализ 19 РКИ с включением 603 пациентов, которые принимали оротат магния (Магнерот) в дозе 1878 ± 823 мг/сут в течение 4,2 ± 2,9 мес., позволил установить, что применение препарата позволяет снизить частоту развития синдрома вегетативной дистонии на 92 %, в том числе головных болей напряжения и утренних головных болей на 84 %, головокружений — на 72 % [75].
Таким образом, за последние годы накоплен большой массив данных о роли магния в патогенезе заболеваний нервной системы и возможностях его клинического применения при этой патологии.
Проблемы диагностики дефицита магния и выбора препаратов для его коррекции
В последние годы с переходом на позиции доказательной медицины многие ученые сетуют на недостаточную достоверность данных, представленных в ряде РКИ, посвященных клиническому применению магния [22, 53, 76]. Повысить качество исследований возможно, решив проблемы диагностики и эффективной коррекции магниевого дефицита, среди которых [6, 77, 78]:
— гиподиагностика магниевого дефицита, связанная с неспецифичностью клинических проявлений, включающих потерю аппетита, тошноту, рвоту, усталость и слабость, тремор, судороги, нарушения ритма сердца, гипокалиемию и гипокальциемию. Повысить достоверность клинической оценки позволяет использование специальных опросников. Так, Громова и соавт. (2014) предлагают наряду с выявлением спе–цифических жалоб и признаков нарушений процессов возбуждения/торможения в ЦНС (в т.ч. крампи, синдром судорог и «беспокойных ног», «ком в горле», писчий спазм, плохая переносимость яркого света, гиперакузия) учитывать особенности стиля жизни (курение, прием алкоголя, интенсивные физические нагрузки, пребывание в сауне), диеты, фармакотерапию (глюкокортикоиды, циклоспорин и другие цитостатики, эстрогены, диуретики, антибиотики) [77];
— несовершенство лабораторной оценки обеспеченности организма магнием, которая зачастую ограничивается определением его концентрации в сыворотке крови или 24-часовой экскреции с мочой. При снижении плазменной концентрации магния менее 0,74 ммоль/л (в сыворотке крови несколько ниже — менее 0,66 ммоль/л) можно лишь предположить наличие дефицита, но не судить о степени гипомагнигистии. Для более точной оценки некоторые эксперты предлагают использовать тест на толерантность — измерение динамики экскреции магния с мочой после его парентеральной инфузии [14]. Наиболее информативным является исследование содержания магния в эритроцитах или непосредственно в тканях организма с помощью метода атомно-абсорбционной спектроскопии [7]. Гомеостаз магния регулируется при участии паратгормона, витамина D и инсулина и тесно связан с обменом кальция и калия, что требует параллельной оценки обеспеченности этими макроэлементами;
— недооценка времени для получения клинико-лабораторной динамики и недостаточная длительность терапии. Поскольку в организме отсутствуют специфические эндокринные механизмы, направленные на быструю мобилизацию магния из депо в костной ткани или повышение реабсорбции в почках и кишечнике, то возвращение к норме пониженного сывороточного уровня магния происходит достаточно медленно (в течение нескольких суток), а тканевый уровень в костном депо и в ЦНС восстанавливается в течение не менее 2 месяцев, что должно определять длительность курсов терапии;
— низкая биодоступность ряда пероральных магнийсодержащих лекарственных препаратов, обусловленная невысокой интестинальной абсорбцией и сниженной проницаемостью гематоэнцефалического барьера для ионов Mg2+. Легкодиссоциируемые органические соли магния вступают в реакцию с желудочной соляной кислотой, ускоряют моторику кишечника, что ограничивает их всасывание (не более 5 % магния) и возможность повышения дозы до максимально эффективной. Значительно большей биодоступностью обладают органические соли магния: к примеру, абсорбция оротата магния составляет 30–37 %.
Применение органических солей магния, в частности, оротовой кислоты — эндогенного метаболита, предшественника пиримидиновых оснований, необходимого для синтеза нуклеотидов, в том числе АТФ, и нуклеиновых кислот — позволяет не только снизить частоту побочных эффектов со стороны кишечника, но и усилить позитивные эффекты комбинации с магнием. Стимулируя синтез АТФ, оротовая кислота предоставляет дополнительные сайты для внутриклеточного связывания Mg2+, что позволило H.G. Classen назвать ее «агентом, фиксирующим магний» [80]. Кроме того, в ряде работ было показано, что оротовая кислота обладает анаболическим, нейропротекторным, дезинтоксикационным эффектами, улучшает процессы памяти и обучения [15, 71, 74]. Таким образом, магниевая соль оротовой кислоты (представленная на украинском рынке препаратом Магнерот производства немецкой компании «Верваг Фарма») характеризуется высокой биодоступностью, эффективностью и безопасностью, что делает ее препаратом выбора для коррекции дефицита магния при патологии нервной системы.
Выводы
Благодаря высокой метаболической активности, участию во всех основных функциях нервной системы, плейотропному нейропротекторному действию, в том числе способности предупреждать прогрессирование нейродегенеративных заболеваний, противодействуя процессам нейрогенного воспаления и эксайтотоксичности, магний играет важнейшую роль в профилактике и лечении неврологической патологии. Анализ данных экспериментальных и клинических исследований свидетельствует о том, что в условиях все возрастающей распространенности дефицита магния его своевременная диагностика и адекватная коррекция являются одними из ключевых компонентов успешной терапии большинства неврологических и психиатрических заболеваний, способствуют противодействию стрессовым факторам, позволяют предотвратить потерю когнитивных функций, помогают бороться с болью, тревожностью и депрессией, сопровождающей различную соматическую патологию, значительно улучшить качество жизни пациентов.
Подготовила к.м.н. В.Б. Николаенко
Список литературы
1. Weston P.G. Magnesium as a sedative // Am. J. Psychiatry. — 1922. — V. 78, Iss.4. — P. 637-638.
2. Peck C.H., Meltzer S.J. Anesthesia in human beings by intravenous injection of magnesium sulfate // JAMA. — 1916. — V. 67. — Р. 1131-1133.
3. Yary T., Lehto S.M., Tolmunen T., Tuomainen T.-P., Kauhanen J. et al. Dietary magnesium intake and the incidence of depression: a 20-year follow-up study // J. Affect. Disord. — 2016. — 193. — Р. 94-98 — doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.jad.2015.12.056.
4. https://ods.od.nih.gov/factsheets/Magnesium-HealthProfessional/
5. www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/journals/magnes-res/
6. Vink R. Magnesium in the CNS: recent advances and developments // Magnes. Res. — 2016. — 29(3). — P. 95-101. — doi:10.1684/mrh.2016.
7. Turner R.J., Vink R. Magnesium in the Central Nervous System // New perspectives in magnesium research / Nishizawa Y., Morii H., Durlach J., eds. — Springer, 2006. — Р. 338-353. — doi:10.1007/978-1-84628-483-0_28.
8. Schimatschek H.F., Rempis R. Prevalence of hypomagnesemia in an unselected German population of 16,000 individuals // Magnes. Res. — 2001 Dec. — 14, 4. — P. 283-290.
9. Slutsky I., Abumaria N., Wu L.J. et al. Enhancement of learning and memory by elevating brain magnesium // Neuron. — 2010 Jan 28. — 65(2). — P. 165-77. — doi: 10.1016/j.neuron.2009.12.026.
10. Moshfegh A., Goldman J., Ahuja J., Rhodes D., LaComb R. What We Eat in America, NHANES 2005-2006: Usual Nutrient Intakes from Food and Water Compared to 1997 Dietary Reference Intakes for Vitamin D, Calcium, Phosphorus, and Magnesium. U.S. Department of Agriculture, Agricultural Research Service, 2009.
11. www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/0506/usual_nutrient_intake_vitD_ca_phos_mg_2005-06.pdf
12. Elin R.J. Magnesium metabolism in health and disease // Dis. Mon. — 1988 Apr. — 34(4). — Р. 161-218.
13. Rude R.K. Magnesium // Modern Nutrition in Health and Disease / Ross A.C., Caballero B., Cousins R.J., Tucker K.L., Ziegler T.R. (eds). — 11th ed. — Baltimore, Mass: Lippincott Williams & Wilkins, 2012. — P. 159-175.
14. Volpe S.L. Magnesium // Рresent Knowledge in Nutrition / Erdman J.W., Macdonald I.A., Zeisel S.H. (eds). — 10th ed. — Ames, Iowa: John Wiley & Sons, 2012. — P. 459-474.
15. Ярош А.К. Магний и оротовая кислота — два из наиболее важных компонентов для регуляции функций нервной и мышечной систем организма // Международный эндокринологический журнал. — 2010. — 8 (32).
16. Биологическая функция химических элементов: справочное пособие / Н.К. Чертко [и др.]; под ред. Н.К. Чертко. —
Минск, 2012. — 36 с.
17. Magnesium in the Central Nervous System / R. Vink, M. Nechifor (eds). — University of Adelaide Press, 2011. — 356 р.; www.adelaide.edu.au/press
18. Guerrera M.P., Volpe S.L., Mao J.J. Therapeutic uses of magnesium // Am. Fam. Physician. — 2009 Jul 15. — 80(2). — Р. 157-162.
19. Биологическая химия / Савицкий И.В. — К.: Вища школа, 1982. — 214 с.
20. Leveille F., Gaamouch F., Gouix E., Lecocg M., Lobner D., Nicole O., Buisson A. Neuronal viability is controlled by afunctional relation between synaptic and extrasynaptic NMDA receptors // FASEB J. — 2008 Dec. — 22(12). — P. 4258-4271. — doi: 10.1096/fj.08-107268.
21. Szydlowska K., Tymianski M. Calcium, ischemia and excitotoxicity // Cell Calcium. — 2010 Feb. — 47(2). — P. 122-129. — doi: 10.1016/j.ceca.2010.01.003.
22. Chang J.J., Mack W.J., Saver J.L., Sanossian N. Magnesium: potential roles in neurovascular disease // Front Neurol. — 2014 Apr 15. — 5. — P. 52. — doi: 10.3389/fneur.2014.00052.
23. Акарачкова Е.С., Вершинина С.В. Роль магния в процессах нейропротекции и нейропластичности // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2013. — 113(2). — С. 80-83.
24. Herroeder S., Schönherr M., De Hert S.G., Hollmann M.W. Magnesium — essentials for anesthesiologists // Anesthesiology. — 2011 Apr. — 114(4). — P. 971-993. doi:10.1097/ALN.0b013e318210483d.
25. Громова О.А. Нейротрофическая система мозга: нейропептиды, макро- и микроэлементы, нейротрофические препараты // Международный неврологический журнал. — 2007. — 2(12).
26. Serefko A., Szopa A., Wlaź P., Nowak G., Radziwoń-Zales–ka M., Skalski M., Poleszak E. Magnesium in depression // Pharmacol. Rep. — 2013. — 65(3). — Р. 547-554. — PMID: 23950577.
27. Eby G.A., Eby K.L. Magnesium for treatment-resistant depression: a review and hypothesis // Med. Hypotheses. — 2010 Apr. — 74(4). — P. 649-660. doi: 10.1016/j.mehy.2009.10.051.
28. Niswender C.M., Conn P.J. Metabotropic glutamate receptors: Physiology, pharmacology, and disease // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 2010. — 50. — P. 295-322. — doi: 10.1146/annurev.pharmtox.011008.145533.
29. Weglicki W.B., Phillips T.M. Pathobiology of magnesium deficiency: A cytokine/neurogenic inflammation hypothesis // Am. J. Physiol. — 1992. — 263. — Р. 734-737.
30. Vink R., Donkin J.J., Cruz M.I., Nimmo A.J., Cernak I. A substance P antagonist increases brain intracellular free magnesium concentration after diffuse traumatic brain injury in rats // J. Am. Coll. Nutr. — 2004. — 23. — Р. 538-540.
31. Li W., Yu J., Liu Y. Elevation of brain magnesium prevents synaptic loss and reverses cognitive deficits in alzheimer’s disease mouse model // Mol. Brain. — 2014. — 7. — Р. 65.
32. Van Den Heuvel C., Finnie J.W., Blumbergs P.C. Upregulation of neuronal amyloid precursor protein (APP) and APP mRNA following magnesium sulphate (MgSO) therapy in traumatic brain injury // J. Neurotrauma. — 2000. — 17. — Р. 1041-1053.
33. Tarleton E.K., Littenberg B., MacLean C.D., Kennedy A.G., Daley C. Role of magnesium supplementation in the treatment of depression: A randomized clinical trial // PLoS One. — 2017 Jun 27. — 12(6). — e0180067. — doi: 10.1371/journal.pone.0180067.
34. Szewczyk B., Poleszak E., Sowa-Kucma M. et al. Antidepressant activity of zinc and magnesium in view of the current hypotheses of antidepressant action // Pharmacol. Rep. — 2008. — 60. — P. 588-589.
35. Wilson K., Brakoulias V. Magnesium intake and depression // Aust. N. Z. J. Psychiatry. — 2009. — 43. — P. 580.
36. Jacka F.N., Overland S., Stewart R., Tell G.S., Bjelland I., Mykletun A. Association between magnesium intake and depression and anxiety in community-dwelling adults: the Hordaland Health Study // Aust. N. Z. J. Psychiatry. — 2009. — 43(1). — P. 45-52. — doi: 10.1080/00048670802534408 .
37. Huang J.H., Lu Y.F., Cheng F.C., Lee J.N., Tsai L.C. Correlation of magnesium intake with metabolic parameters, depression and physical activity in elderly type 2 diabetes patients: a cross-sectional study // Nutrition J. — 2012. — 11(1). — P. 41. — doi: 10.1186/1475-2891-11-41.
38. Petroianu A., Barquete J., Plentz E.G. Acute effects of alcohol ingestion on the human serum concentrations of calcium and magnesium // J. Int. Med. Res. — 1991 Sep-Oct. — 19 (5). — P. 410-413.
39. Barragán-Rodríguez L., Rodríguez-Morán M., Guerrero-Romero F. Efficacy and safety of oral magnesium supplementation in the treatment of depression in the elderly with type 2 diabetes: a randomized, equivalent trial // Magnes. Res. — 2008 Dec. — 21(4). — P. 218-223.
40. Eby G.A., Eby K.L. Rapid recovery from major depression using magnesium treatment // Med. Hypotheses. — 2006. — 67(2). — P. 362-370. — http://dx.doi.org/10.1016/j.mehy.2006.01.047
41. Winther G., Pyndt Jørgensen B.M., Elfving B., Nielsen D.S., Kihl P., Lund S., Sørensen D.B., Wegener G. Dietary magnesium deficiency alters gut microbiota and leads to depressive-like behaviour // Acta Neuropsychiatr. — 2015. — Р. 1-9.
42. Bambling M., Edwards S.C., Hall S., Vitetta L. A combination of probiotics and magnesium orotate attenuate depression in a small SSRI resistant cohort: an intestinal anti-inflammatory response is suggested // Inflammopharmacology. — 2017 Apr. — 25(2). — P. 271-274. — doi: 10.1007/s10787-017-0311-x.
43. Du J., Zhu M., Bao H., Li B. et al. The Role of Nutrients in Protecting Mitochondrial Function and Neurotransmitter Signaling: Implications for the Treatment of Depression, PTSD, and Suicidal Behaviors // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. — 2016 Nov 17. — 56(15). — Р. 2560-2578.
44. Копицына У.Е., Гришина Т.Р., Торшин И.Ю., Калачева А.Г., Громова О.А. Сверхнизкий уровень магния в эритроцитах как значимый фактор патогенеза пограничных психических расстройств // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2015. — 115(11). — С. 85-96. — doi: 10.17116/jnevro201511511185-96.
45. Boyle N.B., Lawton C.L., Dye L. The effects of magnesium supplementation on subjective anxiety // Magnesium Research. — 2016. — 29(3). — P. 120-125. — doi:10.1684/mrh.2016.0411.
46. Abbasi B., Kimiagar M., Sadeghniiat K. et al. The effect of magnesium supplementation on primary insomnia in elderly: A double-blind placebo-controlled clinical trial // J. Res. Med. Sci. — 2012 Dec. — 17(12). — P. 1161-1169.
47. Chollet D., Franken P., Raffin Y. et al. Magnesium involvement in sleep: genetic and nutritional models // Behav. Genet. — 2001 Sep. — 31(5). — Р. 413-25.
48. Assarzadegan F., Asgarzadeh S., Hatamabadi H.R., Shahrami A., Tabatabaey A., Asgarzadeh M. Serum concentration of magnesium as an independent risk factor in migraine attacks: a matched case-control study and review of the literature // Int. Clin. Psychopharmacol. — 2016 May 2.
49. Pfaffenrath V., Wessely P., Meyer C. et al. Magnesium in the prophylaxis of migraine — a double-blind placebo-controlled study // Cephalalgia. — 1996. — 16(6). — P. 436-440.
50. Bigal M.E., Bordini C.A., Tepper S.J., Speciali J.G. Intravenous magnesium sulphate in the acute treatment of migraine without aura and migraine with aura. A randomized, double-blind, placebo-controlled study // Cephalalgia. — 2002. — 22(5). — P. 345-353.
51. Shahrami A., Assarzadegan F., Hatamabadi H.R., Asgarzadeh M., Sarehbandi B., Asgarzadeh S. Comparison of therapeutic effects of magnesium sulfate vs. dexamethasone/metoclopramide on alleviating acute migraine headache // J. Emerg. Med. — 2015 Jan. — 48(1). — 69-76. — doi: 10.1016/j.jemermed.2014.06.055.
52. Cox I.M., Campbell M.J., Dowson D. Red blood cell magnesium and chronic fatigue syndrome // Lancet. — 1991 Mar 30. — 337(8744). — P. 757-760.
53. Castro-Marrero J., Sáez-Francàs N., Santillo D., Alegre J. Treatment and management of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: all roads lead to Rome // Br. J. Pharmacol. — 2017 Mar. — 174(5). — P. 345-369. — doi: 10.1111/bph.13702.
54. Hashimoto T., Nishi K., Nagasao J., Tsuji S., Oyanagi K. Magnesium exerts both preventive and ameliorating effects in an in vitro rat Parkinson disease model involving 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+) toxicity in dopaminergic neurons // Brain. Res. — 2008 Mar 4. — 1197. — P. 143-151.
55. Nimmo A.J., Vink R. Recent patents in CNS drug discovery: The management of inflammation in the central nervous system // Recent Pat. CNS Drug Discov. — 2009. — 4. — Р. 86-95.
56. Fondell E., O’Reilly É.J., Fitzgerald K.C. et al. Magnesium Intake and Risk of Amyotrophic Lateral Sclerosis: Results From Five Large Cohort Studies // Amyotrophic lateral sclerosis & frontotemporal degeneration. — 2013. — 14(0). — P. 356-361. — doi:10.3109/21678421.2013.803577.
57. Miyake Y., Tanaka K., Fukushima W., Sasaki S. et al. Fukuoka Kinki Parkinson’s Disease Study Group. Dietary Intake of Metals and Risk of Parkinson’s Disease: A Case-Control Study in Japan // J. Neurol. Sci. — 2011 Jul 15. — 306(1-2). — P. 98-102. Epub 2011 Apr 16. — doi: 10.1016/j.jns.2011.03.035.
58. Barbagallo M., Belvedere M., Di Bella G., Dominguez L. Altered ionized magnesium levels in mild-to-moderate Alzheimer’s di–sease // Magnes. Res. — 2011 September 1. — 24(3). —
P. 115-121.
59. Schendel D.E., Berg C.J., Yeargin-Allsopp M. et al. Prenatal Magnesium Sulfate Exposure and the Risk for Cerebral Palsy or Mental Retardation Among Very Low-Birth-Weight Children Aged 3 to 5 Years // JAMA. — 1996. — 276(22). — 1805-1810. — doi:10.1001/jama.1996.03540220029026.
60. Wolf H.T., Hegaard H.K., Greisen G., Huusom L., Hedegaard M. Treatment with magnesium sulphate in pre-term birth: a systematic review and meta-analysis of observational studies // J. Obstet. Gynaecol. — 2012 Feb. — 32(2). — P. 135-140. — doi: 10.3109/01443615.2011.638999.
61. Giza C.C., Hovda D.A. The Neurometabolic Cascade of Concussion // Journal of Athletic Training. — 2001. — 36(3). — P. 228-235.
62. MacFarlane M.P., Glenn T.C. Neurochemical cascade of concussion // Brain Injury. — 2015. — Vol. 29, Iss. 2. — P. 139-153.
63. Vink R., Mcintosh T.K., Demediuk P., Weiner M.W., Faden A.I. Decline in intracellular free Mg 2+ is associated with irreversible tissue injury after brain trauma // J. Biol. Chem. — 1988. — 263. — P. 757-761.
64. Dhandapani S.S., Gupta A., Vivekanandhan S., Sharma B.S., Mahapatra A.K. Randomized controlled trial of magnesium sulphate in severe closed traumatic brain injury // Ind. J. Neurotrauma. — 2008. — 5. — P. 27-33.
65. Vink R., Byard R.W. Alcohol intoxication may exacerbate the effects of blunt cranial trauma through changes in brain free magnesium levels // J. Forensic Sci. — 2012. — 57. — P. 979-982.
66. Yang C.Y. Calcium and magnesium in drinking water and risk of death from cerebrovascular disease // Stroke. — 1998. — V. 18 (8). — P. 411-414.
67. Ohira T., Peacock J.M., Iso H., Chambless L.E., Rosamond W.D., Folsom A.R. Serum and Dietary Magnesium and Risk of Ischemic Stroke: The Atherosclerosis Risk in Communities Study //
Am. J. Epidemiol. — 2009 Jun 15. — 169(12). — 1437-44. — doi: 10.1093/aje/kwp071.
68. Muir K.W., Lees K.R., Ford I., Davis S. Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke (IMAGES) Study Investigators. Magnesium for acute stroke (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke trial): randomised controlled trial // Lancet. — 2004 Feb 7. — 363, 9407. — P. 439-445.
69. Aslanyan S., Weir C.J., Muir K.W., Lees K.R. Magnesium for treatment of acute lacunar stroke syndromes: Further analysis of the images trial // Stroke. — 2007. — 38. — P. 1269-1273.
70. De Leeuw I., Engelen W., De Block C., Van Gaal L. Long term magnesium supplementation influences favourably the natural evolution of neuropathy in Mg-depleted type 1 diabetic patients (T1dm) // Magnes. Res. — 2004 Jun. — 17(2). — P. 109-914.
71. Новикова О.В. Магнерот® в лечении неврологических заболеваний // Международный неврологический журнал. — 2009. — 1(23).
72. Дегенеративные заболевания межпозвонковых дисков как проявление дисплазии соединительной ткани: исследование микроэлементного состава грыж межпозвонковых дисков и терапевтических эффектов препарата Магнерот / А.Ю. Гоголев [и др.] // Фарматека. — 2010. — № 13. — С. 112-118.
73. Sebo P., Cerutti B., Haller D.M. Effect of magnesium therapy on nocturnal leg cramps: a systematic review of randomized controlled trials with meta-analysis using simulations // Fam. Pract. — 2014 Feb. — 31(1). — P. 7-19. Epub 2013 Nov 26.
74. Корпачев В.В., Гурина Н.М. Метаболические эффекты и клиническое применение магния оротата // Международный эндокринологический журнал. — 2007. — 2(8).
75. Торшин И.Ю., Громова О.А., Калачева А.Г., Ощепкова Е.В., Мартынов А.И. Метаанализ клинических воздействий оротата магния на сердечно-сосудистую систему // Тер. архив. — 2015 (6). — С. 88-98. — doi: 10.17116/terarkh201587688-97.
76. Boyle N.B., Lawton C., Dye L. The Effects of Magnesium Supplementation on Subjective Anxiety and Stress — A Systematic Review // Nutrients. — 2017 Apr 26. — 9(5). Epub 2017 Apr 26. — doi: 10.3390/nu9050429.
77. Громова О.А., Калачева О.Г, Торшин И.Ю. и соавт. О диагностике дефицита магния. Ч. 1 // Архив внутренней медицины. — 2014. — № 2 (16). — С. 5-10.
78. Громова О.А., Торшин И.Ю. Протеомный анализ магний-зависимых белков в системе «мать — плод — ребенок» // Фармакокинетика и фармакодинамика. — 2017. — № 1.
79. Elin R.J. Assessment of magnesium status for diagnosis and therapy // Magnes Res. — 2010. — 23. — Р. 1-5. — doi: 10.1684/mrh.2010.0213.
80. Classen H.G. Magnesium orotate — experimental and clinical evidence // Rom. J. Intern. Med. — 2004. — 42(3). — Р. 491-501.