Мобильная версия

UkrainePediatricGlobal

Журнал «Здоровье ребенка» Том 12, №5, 2017

Сучасні дані щодо безпеки застосування ібупрофену в педіатричній практиці

Авторы: Марушко Ю.В., Вільянська О.М.
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Клинические исследования

У статті проаналізовані сучасні дані щодо безпеки застосування ібупрофену як симптоматичної жарознижувальної терапії в дітей. Розглянуті питання кардіоваскулярних ризиків, а також ризиків розвитку та загострення астми й інфекційних захворювань м’яких тканин. Наведений власний досвід застосування ібупрофену в педіатричній практиці, подані практичні рекомендації щодо дозування препарату.

В статье проанализированы современные данные относительно безопасности использования ибупрофена в качестве симптоматической жаропонижающей терапии у детей. Рассмотрены вопросы кардиоваскулярных рисков, а также рисков развития и обострения астмы и инфекционных заболеваний мягких тканей. Приведен собственный опыт применения ибупрофена в педиатрической практике, даны практические рекомендации по дозированию препарата.

Modern data of the safety of pediatric ibuprofen as symptomatic antipyretic treatment is analyzed in the article. Questions of cardiovascular risks and risks of development and exacerbation of asthma and soft tissue infection are considered. Own experience of pediatric ibuprofen use and practical recommendations for ibuprofen dosing are given.

Ключевые слова

лихоманка; жарознижувальна терапія; діти; ібупрофен

лихорадка; жаропонижающая терапия; дети; ибупрофен

fever; antipyretic therapy; children; ibuprofen

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0551.12.5.2017.109277

Діти дошкільного віку звертаються по допомогу до первинної медичної ланки найчастіше порівняно з дітьми інших вікових груп (Kanabar D.J., 2017). Перше місце серед причин цих звернень посідають захворювання органів дихання. Найбільш звичними причинами звернень пацієнтів є кашель, лихоманка, біль у вухах та інше (Hay A.D., 2005). Респіраторні захворювання загалом мають доброякісний характер, а лихоманка відіграє важливу роль у боротьбі організму з інфекцією. Але лихоманка може спричинити в дитини певний дискомфорт, що викликає велике занепокоєння батьків. Тому більшу частину роботи лікаря первинної ланки повинна займати роз’яснювальна робота з батьками щодо недоцільності призначення дитині (до певної межі) жарознижувальних засобів лише з причини самого підвищення температури тіла. Увага батьків повин–на фокусуватися на самопочутті дитини та якості її життя, тому саме дискомфорт повинен бути головною підставою для початку жарознижувальної терапії.

Західні національні керівництва рекомендують лікувати дітей із неускладненою лихоманкою амбулаторно з використанням антипіретиків та анальгетиків парацетамолу та ібупрофену у випадках наявності дискомфорту та/або болю (NICE, 2014; Sullivan D.J., 2011; Chappini E., 2012). Обидва препарати добре переносяться та мають рівний статус у національних та міжнародних рекомендаціях. Єдина різниця — у лікуванні постімунізаційної лихоманки після вакцинації проти менінгококової інфекції типу В, що проводиться немовлятам віком 2–4 місяці, у цьому випадку ібупрофен не рекомендований.

Аспірин зазвичай не рекомендований дітям, молодшим від 16 років, через ризик розвитку синдрому Рейє на тлі вірусної інфекції.

Попередні результати поточних досліджень звичних рекомендацій лікарів і фармацевтів виявили такі тенденції:

— ібупрофен і парацетамол є найчастіше рекомендованими анальгетиками;

— при лихоманці парацетамол призначається найчастіше і дітям, і дорослим;

— для тамування болю педіатри найчастіше виписують ібупрофен;

— за наявності запального процесу ібупрофен виписується найчастіше як дітям, так і дорослим.

Згідно з результатами останніх клінічних досліджень, у яких ібупрофен та парацетамол використовувались як терапія першої лінії, загальна кількість пацієнтів, які мали навіть мінімальні побічні ефекти, була близько 10 % для парацетамолу порівняно з 8 % для ібупрофену (Kanabar D.J., 2017).

Однак, зважаючи на поширене використання обох молекул, ми на сьогодні спостерігаємо зростання частоти випадків рідких побічних ефектів або ідіосинкразії та наслідки як навмисних, так і ненавмисних передозувань.

Порівнянна безпека ібупрофену й парацетамолу була доведена в численних дослідженнях. Наприклад, в одному із останніх (Piearce C.A., 2010), що включало 19 досліджень, не було знайдено значних відмінностей між обома агентами за кількістю побічних ефектів у педіатричних пацієнтів (0,82; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,60–1,12).

Однак є певні специфічні питання безпеки щодо кожної з діючих речовин, що здатні вплинути на рекомендації лікаря. Завдання цієї статті — висвітлити, які з цих питань є дійсно важливими, а які є наслідками міфів та упереджень.

У своїх попередніх роботах ми вже вказували на вплив ібупрофену на шлунково-кишковий тракт та нирки в дітей (Марушко Ю.В., Вільянська О.М., 2017).

Мета цієї роботи — узагальнити дані літератури з визначення можливих побічних дій при застосуванні жарознижувальної терапії з акцентом на серцево-судинну систему, органи дихання, інше.

Кардіоваскулярні ризики

Питання щодо кардіоваскулярної безпеки нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) постало після відкликання з ринків рофекоксибу у 2004 році. Ця гучна подія була пов’язана з неприйнятно високою частотою фатальних і нефатальних інфарктів міокарда в пацієнтів, які приймали препарати рофекоксибу. Цей випадок призвів до «ефекту доміно», коли питання щодо кардіоваскулярних ризиків було поставлено щодо всіх без винятку НПЗЗ. Деякі дослідження показали, що в нових селективних НПЗЗ, які було винайдено після рофекоксибу, кардіоваскулярний ризик низький.

У той же час кардіоваскулярний ризик виявився досить великим у ревматологічних пацієнтів, які приймали високі дози селективних або неселективних НПЗЗ протягом місяців або які мали інфаркт міокарда в анамнезі.

Після багатьох досліджень було зроблено висновок, що ібупрофен у дозі ≤ 1200 мг/добу можна вважати безпечною альтернативою стосовно кардіоваскулярної безпеки. Це було підтверджено ревю Європейського лікарського агентства у 2015 році: «Застосування ібупрофену per os у дозі до 1200 мг/до–бу не підвищує кардіоваскулярний ризик» [1, 2].

У дітей ібупрофен у добових дозах 30–40 мг/кг ваги тіла використовується зазвичай при ревматологічних захворюваннях. У таких випадках лікування ведеться систематично й довгими курсами. У дослідженні E.H. Giannini (1990) порівнювались ефективність та безпека застосування ібупрофену та аспірину протягом 12 тижнів регулярного прийому. На тлі однакової ефективності ібупрофен показав себе засобом із меншою частотою розвитку побічних ефектів, що проявилося в кількості пацієнтів, які відмовились від подальшого лікування внаслідок їх розвитку. За результатами цього дослідження безпека ібупрофену була визнана прийнятною.

При цьому кардіоваскулярні ризики, асоційовані з прийомом інгібіторів ЦОГ-2, не були зафіксовані в дитячій популяції (Kanabar D.J., 2017).

Астма

Вважається, що випадки НПЗЗ- або парацетамол-залежної астми в дітей трапляються рідше, ніж у дорослих. У рандомізованому контрольованому дослідженні лікування лихоманки в дітей, хворих на астму, діти, які приймали ібупрофен, мали менший ризик госпіталізації та рідше приходили на амбулаторний прийом порівняно з дітьми, які отримували парацетамол (Lesko S.M., 2002).

У дослідженні J.S. Debley (2005) вивчали поширення ібупрофен-чутливої астми серед 127 дітей віком 6–18 років, які були хворі на астму слабкого або середнього ступеня тяжкості. Зі 100 дітей, які закінчили дослідження, двоє (2 %) досягли критеріїв ібупрофен-чутливої астми.

Аспіринова астма, що вражає до 5 % дітей із астмою віком 10 років і старших, характеризується виникненням симптомів астми та риніту в період від 30 хвилин до 3 годин після прийому аспірину або іншого НПЗЗ. Про це треба пам’ятати при призначенні дитині антипіретиків. Механізм цієї чутливості полягає у блокуванні ЦОГ-1, що призводить до відносного збільшення продуктів ліпоксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти, а саме лейкотрієнів, і, відповідно, підвищує ризик виникнення бронхоконстрикції.

Але, незважаючи на теоретичну асоціацію між ібупрофеном та астмою, існують певні докази того, що ібупрофен не викликає загострення астми в дітей, які не мають гіперчутливості до аспірину в анамнезі, тобто асоціюється з низьким ризиком виникнення та загострення астми в дітей на тлі його використання (Kanabar D.J., 2007). Більше того, терапевтичний ефект від використання ібупрофену як антипіретика й анальгетика перевищує ймовірні ризики розвитку гострого бронхоспазму в дітей з астмою (Kauffman R.E., 2004). Також є дані, що регулярне використання ібупрофену асоціюється з покращенням легеневої функції (McKeever T.M., 2005).

Безпека застосування на тлі гострих респіраторних захворювань

Безпека застосування ібупрофену в дітей з лихоманкою на тлі гострих респіраторних захворювань (ГРЗ) була досліджена в декількох великих рандомізованих дослідженнях. Найважливіше з них — дослідження S.M. Lesko, результати якого були опубліковані в 1995 році. У дослідженні взяли участь 84 656 дітей, середній вік яких становив 40 місяців. Учасники дослідження рандомізувались у три групи: група прийому парацетамолу в разовій дозі 12 мг/кг

ваги, група прийому ібупрофену в разовій дозі

5 мг/кг ваги, група прийому ібупрофену в разовій дозі 10 мг/кг ваги. Діти залучались у дослідження під час звернення по медичну допомогу з приводу лихоманки внаслідок гострих запальних захворювань, найчастіше ГРЗ (42 %). Згідно з результатами цього дослідження, не було зафіксовано жодної смерті, що була пов’язана із застосуванням препаратів дослідження. Частота госпіталізації з будь-яких причин була порівнянна між трьома групами учасників. Ризик виникнення таких ускладнень, як гостра гастроінтестинальна кровотеча, гостра ниркова недостатність, анафілаксія, синдром Рейє, також був порівнянний серед учасників трьох груп дослідження.

У 2001 році було опубліковано ще одне дослідження, у якому брала участь велика кількість дітей — 628. Це було дослідження A. Wong, у якому учасників рандомізували в три групи: група прийому метамізолу в разовій дозі 15 мг/кг ваги, група прийому парацетамолу в разовій дозі в середньому 12 мг/кг ваги, група прийому ібупрофену в разовій дозі 5 мг/кг ваги при температурі < 39,2 °С та

10 мг/кг ваги при температурі ≥ 39,2 °С. За результатами дослідження, загальна кількість побічних ефектів, що можна було пов’язати з прийомом антипіретика, була статистично порівнянна серед трьох груп дослідження і становила 2,4 % для метамізолу, 1,4 % — для парацетамолу и 2,9 % — для ібупрофену.

Отже, згідно з результатами рандомізованих клінічних досліджень, що були проведені на великих групах піддослідних, ібупрофен є безпечним засобом для симптоматичного лікування болю та лихоманки в дітей на тлі ГРЗ.

Наслідки ненавмисного передозування

Передозування будь-якого препарату може призвести до гепатотоксичності (що може бути асимптоматичною), яка в дітей найчастіше пов’язана з прийомом парацетамолу. У зв’язку з тим, що антипіретичні препарати є безрецептурними й найчастіше призначаються самими батьками, більше ніж половина батьків використовує неправильні дози і ібупрофену, і парацетамолу, і близько 15 % батьків дають дітям невиправдано підвищені дози обох антипіретиків [7].

Важливим фактором, від якого залежать клінічні прояви та тяжкість передозування лікарського засобу, є так зване терапевтичне вікно, або терапевтичний індекс. Терапевтичний індекс розраховується як відношення середньолетальної дози до середньотерапевтичної. Тобто чим вище значення терапевтичного індексу, тим безпечніший лікарський засіб. Терапевтичний індекс ібупрофену досить високий, тому тяжкі симптоми передозування можливі лише при перевищенні максимальної добової дози більш ніж у 10 разів, тобто при прийомі 400 мг/кг ібупрофену за добу [8].

Доповіді про ускладнення, пов’язані з передозуванням ібупрофену, особливо в дітей, досить рідкісні. Більшість пацієнтів із передозуванням тільки ібупрофену або зовсім не мають симптомів, або мають легкі симптоми. Фатальні передозування зустрічалися в дорослих екстремально рідко й зазвичай були пов’язані з факторами, що ускладнювали ситуацію, такими як наявність інших ліків. Випадки передозування з наявною симптоматикою в дітей були зафіксовані після вживання дози, більшої ніж

440 мг/кг. Але в цілому кількість випадків з ускладненнями передозування ібупрофену дуже низька [3].

Інфекції м’яких тканин

У 90-х роках з’явилося декілька публікацій, що стверджували наявність асоціації між розвитком суперінфекції м’яких тканин та використанням НПЗЗ. Зокрема, призначення ібупрофену дітям з вітряною віспою було пов’язане з наступним розвитком тяжкої стрептококової інфекції групи А у м’яких тканинах. Ймовірно, це пов’язано з властивістю НПЗЗ порушувати функцію нейтрофілів [3, 6]. Некротизуючий фасціїт є загрозливим для життя захворюванням м’яких тканин, збудниками якого є Streptococcus pyogenes (разом зі змішаною мікрофлорою) або Clostridium perfringens. Ці збудники вражають поверхневу та глибоку фасції та підшкірну жирову клітковину. Некротичний фасціїт під час свого поширення вражає кровоносні та лімфатичні судини м’яких тканин і призводить до розвитку сепсису та інфекційно-токсичного шоку. Це захворювання має дуже велику летальність — за різними даними, від 20 до 80 % [9].

Ці дані стали підставою для проведення ретроспективного когортного дослідження за участю історій хвороби більше ніж 7000 дітей із вітряною віспою (Choo P.W., 1997). Це дослідження виявило 89 випадків суперінфекції серед 7013 дітей із вітряною віспою. Усіх дітей спостерігали протягом 180 днів із дня встановлення діагнозу «вітряна віспа». Фіксували факт прийому ібупрофену будь-яким курсом у будь-якій дозі, навіть випадки однократного застосування. За результатами дослідження, із 169 дітей, які отримували ібупрофен після захворювання на вітряну віспу, тільки в 4 розвилася суперінфекція (відношення шансів 1,5; 95% ДI 0,3–4,9). Порівняно із дітьми, які не отримували ібупрофен, діти, які приймали його протягом місяця до захворювання на вітряну віспу, мали в 3,1 раза більше шансів захворіти на суперінфекцію (95% ДІ 0,1–19,7; р = 0,31). Висновком цього дослідження стало те, що мала кількість випадків захворювання на суперінфекцію не дає можливості зробити вірогідний висновок щодо небезпеки застосування ібупрофену в дітей із вітряною віспою. Для отримання вірогідних даних щодо ризику суперінфекції в таких пацієнтів необхідне дослідження за участю щонайменше 54 000 дітей із вітряною віспою (Kanabar D.J., 2017).

Сумісне використання ібупрофену та парацетамолу

Особливу тривогу викликає факт можливої небезпечної взаємодії ібупрофену та парацетамолу, а саме пригнічення ібупрофеном синтезу глутатіону в нирках, тоді як глутатіон є відповідальним за деактивацію токсичних метаболітів парацетамолу [6]. Згідно з даними 5 досліджень, які порівнювали альтернативний (один за одним) прийом ібупрофену та парацетамолу з монотерапією ібупрофеном або парацетамолом, у перші 4 години швидкість зниження температури не відрізнялася в трьох групах. Однак через 6 і 8 годин після початку терапії в групі комбінованої терапії частка дітей без лихоманки становила 83 та 81 % відповідно порівняно з групою монотерапії ібупрофеном — 58 та 35 % відповідно [4]. Але тільки одне дослідження оцінювало вплив лікування на рівень дискомфорту дітей із лихоманкою. Його результати свідчили, що діти в групі комбінованої терапії мали нижчий рівень стресу [5]. Дослідження PITCH [18] продемонструвало наявність тенденції до швидшої нормалізації симптомів, що були пов’язані з лихоманкою, на тлі комбінованої терапії ібупрофеном та парацетамолом через 24 та 48 годин після початку терапії, але ця тенденція зникала до 5-го дня спостереження. Висновком цього рандомізованого сліпого дослідження стала рекомендація починати лікування дитини з дискомфортом на тлі лихоманки з ібупрофену й використовувати комбінацію двох препаратів тільки після ретельної оцінки стану дитини. Крім того, потрібно ретельно фіксувати всі прийняті дитиною дози обох препаратів для уникнення можливого передозування.

Власне дослідження безпеки ібупрофену

На базі кафедри педіатрії післядипломної освіти Національного медичного університету імені О.О. Богомольця було проведено власне дослідження ефективності та безпеки використання ібупрофену у формі суспензії для лікування лихоманки в дітей, хворих на ГРІ (Марушко Ю.В. та співавт., 2016). Метою роботи стало узагальнення досвіду використання препарату Нурофєн® для дітей Форте (суспензія оральна, 200 мг ібупрофену в 5 мл суспензії) у дітей із ГРІ, що супроводжуються лихоманкою та синдромом інтоксикації. Було досліджено 98 дітей, хворих на ГРІ (48 (49 %) хлопчиків та 50 (51 %) дівчат). Середній вік хворих становив 7,1 ± 0,2 року (4–12 років). Критеріями включення в дослідження були клінічні ознаки ГРІ вірусного походження в перші 1–2 доби від початку захворювання.

В усіх випадках із жарознижувальною метою був призначений ібупрофен (суспензія Нурофєн® для дітей Форте) в разовій дозі 10 мг/кг, 3 рази на день у середньому протягом 3 днів.

Для визначення ефективності та безпеки ібупрофену оцінювалось:

— середнє значення температури тіла у хворих через 15 хвилин після його прийому та кількість пацієнтів із нормальною температурою тіла на 30-й хвилині, 1, 3, 6, 8-й годинах після застосування препарату;

— динаміка інтенсивності симптомів, пов’язаних із синдромом лихоманки та інтоксикації, протягом першої та другої доби прийому ібупрофену (у балах від 0 до 3);

— факти виникнення побічних реакцій (диспептичні та алергічні прояви тощо).

Результати дослідження продемонстрували, що використання ібупрофену дозволяє вірогідно знизити середні показники температури тіла у хворих із лихоманкою вже на 15-й хвилині після прийому препарату. Більше того, у всіх пацієнтів антипіретичний ефект препарату зберігався протягом 6 годин, а в переважної більшості випадків (90 %) нормотермія підтримувалася протягом 8 годин після прийому ібупрофену. При аналізі динаміки симптомів, пов’язаних із синдромом лихоманки та інтоксикації, на фоні комплексного лікування нами було виявлено вірогідне (р < 0,001) зниження середнього показника інтенсивності таких симптомів, як загальна слабкість, зниження апетиту, негативна поведінка та відчуття ломоти в м’язах вже на першу добу прийому ібупрофену, при цьому вказаний ефект прогресивно збільшувався на другу добу. Призначення ібупрофену, призводячи до покращення загального самопочуття, сприяло зменшенню негативної поведінки, що, у свою чергу, підвищувало комплаєнс хворих до отримання медичної допомоги. Побічних реакцій при прийомі ібупрофену не було виявлено в жодної дитини.

На основі наведених даних препарат ібупрофену Нурофєн® для дітей Форте був рекомендований для застосування в педіатричній практиці для дітей із лихоманкою дошкільного та шкільного віку.

Рекомендації наших дослідників відповідають світовим підходам до симптоматичного лікування лихоманки в дітей, а саме рекомендаціям NICE (National Institute for Health and Care Excellence), у яких ібупрофен є препаратом першої лінії рекомендацій як ефективний та безпечний засіб.

Для отримання максимального ефекту треба дотримуватись правил дозування ібупрофену дітям із лихоманкою. Окрім обов’язкового розрахунку дози препарату залежно від ваги тіла дитини необхідно обрати принцип розрахунку — 5 або 10 мг/кг ваги. На основі даних літератури та власного клінічного досвіду ми розробили зручну для практичного лікаря схему застосування різних доз ібупрофену залежно від стану хворої дитини (табл. 1).

Оригінальний препарат ібупрофену — Нурофєн® для дітей, пропонуються різні форми випуску залежно від віку дитини, а саме:

— суспензія Нурофєн® для дітей з апельсиновим та полуничним смаком, 100 мг ібупрофену в 5 мл суспензії, для дітей від 3 місяців до 12 років;

— супозиторії Нурофєн® для дітей, 60 мг у супозиторії, для дітей від 3 місяців до 2 років;

— суспензія Нурофєн® для дітей Форте з апельсиновим та полуничним смаком, 200 мг ібупрофену в 5 мл суспензії, для дітей від 6 місяців до 12 років;

— таблетки Нурофєн® для дітей, 200 мг у таблетці, для дітей від 6 років.

Отже, у поданому огляді літератури та у власних дослідженнях чітко наведені дані щодо безпеки застосування ібупрофену в дітей. Ці дані стосуються короткотривалого застосування препарату — 3–10 днів. У більшості випадків така ситуація виникає при респіраторній патології. В арсеналі лікаря є Нурофєн® для дітей, який дозволяє ефективно та безпечно знижувати небезпечно підвищену температуру та знімати при цьому явища дискомфорту. Саме останні мають певний вплив на призначення антипіретиків.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.

Список литературы

1. Rainsford K.D. Ibuprofen: pharmacology, efficacy and safety // Inflammopharmacol. — 2009. — 17. — 275-342.

2. Updated advice on use of high-dose ibuprofen. European Medicines Agency, 22 May 2015. EMA/325007/2015.

3. Kanabar D. A Practical Approach to the Treatment of Low-Risk Childhood Fever // Drugs R&D. — 2014. — 14. — 45-55.

4. Nabulsi M. Is combining or alternating antipyretic therapy more beneficial than monotherapy for febrile children? // BMJ. — 2009. — 339. doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.b3540 (Published 01 October 2009).

5. Sarrell E.M., Wielunsky E., Cohen H.A. Antipyretic treatment in young children with fever: acetaminophen, ibuprofen, or both alternating in a randomized, double-blind study // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. — 2006 Feb. — 160(2). — 197-202.

6. Hay A.D., Redmond N.M. et al. Paracetamol and ibuprofen for the treatment of fever in children: the PITCH randomized controlled trial // Health Technology Assessment. — 2009. — Vol. 13, № 27.

7. Van den Anker J.N. Оptimizing the management of fever and pain in children // Int. J. Clin. Pract. — 2013. — 67 (Suppl. 178). — 26-32.

8. Морозова Т.Е., Рыкова С.М., Юдина И.Ю. Ибупрофен у детей: профиль эффективности и безопасности // Практика педиатра. — 2014, сентябрь. — С. 18-22.

9. Марушко Ю.В., Гарбар И.И. Безпека застосування ібупрофену в педіатричній практиці // Укр. мед. часопис. — 2014. — 4(102).

10. Kanabar D.J. A clinical and safety review of paracetamol and ibuprofen in children // Inflammopharmacol. — 2017. — 25. — 1-9.

11. Hay A.D., Heron J., Ness A. and the ALSPAC study team. The prevalence of symptoms and consultations in pre-school children in the Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC): a prospective cohort study // Fam. Pract. — 2005 Aug. — 22(4). — 367-74. Epub 2005 May 16.

12. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Feverish illness in children // NICE clinical guideline. — 2013. — Vol. 160. — https://www.nice.org.uk/guidance/cg160.

13. Chiappini E., Venturini E. et al. Update of the 2009 Italian Paediatric Society Guidelines about management of fever in children // Clin. Ther. — 2012. — 34. — 1648-1653.

14. Sullivan D.J., Farrar H.C. Fever and antipyretic use in children // Pediatrics. — 2011. — 127(3). — 580-587.

15. Piearce C.A., Voss B. Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children and adults: a meta-analysis and qualitative review // Ann. Pharmacother. — 2010. — 44. — 489-506.

16. Lesko S.M., Louik C. et al. Asthma morbidity after the short-term use of ibuprofen in children // Pediatrics. — 2002. — 109. — E20.

17. Debley J.S., Carter E.R et al. The prevalence of ibuprofen-sensitive asthma in children: a randomized controlled bronchoprovocation challenge study // J. Pediatr. — 2005. — 147. — 233-238.

18. Kanabar D.J., Dale S., Rawat M. A review of ibuprofen and acetaminophen use in febrile children and the occurrence of asthma-related symptoms // Clin. Ther. — 2007. — 29. — 2716-2723.

19. Kauffman R.E., Lieh-Lai M. Ibuprofen and increased morbidity in children with asthma: fact or fiction? // Paediatr. Drugs. — 2004. — 6. — 267-272.

20. McKeever T.M., Lewis S.A. et al. The association of paracetamol, aspirin and ibuprofen with respiratory disease and lung function // Am. J. Resp. Crit. Care Med. — 2005. — 171. — 966-971.

21. Choo P.W., Donahue J.G., Patt R. Ibuprofen and skin and soft tissue superinfections in children with varicella // Ann. Epidemiol. — 1997. — 7. — 440-445.

22. Марушко Ю.В., Гищак Т.В. та ін. Досвід використання препарату Нурофєн для дітей Форте в педіатричній практиці // Здоров’я дитини. — 2016. — 5(73). — 31-36.

23. Марушко Ю.В., Вільянська О.М. Сучасні дані щодо безпеки застосування ібупрофену в педіатричній практиці: у фокусі гастро- та нефротоксичність // Новини медицини і фармації. — 2017. — № 9(621). — 6-8.

24. Giannini E.H., Brewer E.J. et al. Ibuprofen suspension in the treatment of juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group // J. Pediatr. — 1990. — 177(4). — 645-52.

25. Lesko S.M., Mitchell A.A. An Assessement of the Safety of Pediatric Ibuprofen. A Practitioner-Based Randomized Clinical Trial // JAMA. — 1995. — Vol. 273, № 12. — 929-933.

26. Wong A., Sibbald A. et al. Antipyretic Effects of Dipyrone Versus Ibuprofen Versus Acetaminophen in Children: Results of Multinational, Randomized, Modified Double-Blind Study // Clin. Pediatr. — 2001. — 40. — 313-324.

27. Марушко Ю.В., Марушко Т.В. Современные подходы к жаропонижающей терапии в педиатрической практике (обзор рекомендаций педиатрических ассоциаций разных стран) // Український медичний часопис. — 2016. — 8 листопада (електронна публікація).