Введение
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — широко распространенное заболевание в экономически развитых странах, ответственное за половину смертей, вызванных сердечно-сосудистой патологией. Эпидемиологический характер данного заболевания создает необходимость постоянного поиска более совершенных форм лечения и длительного наблюдения больных, страдающих ИБС, как в плане организационных подходов, так и лекарственных технологий [1].
В начале XXI столетия широкое распространение в международной практике, в том числе в Украине, получили новые структурные подразделения лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ) — дневные стационары (ДС), которые сегодня признаны лидерами медицинских технологий по соотношению затраты/качество. В условиях ДС кардиологического профиля возможно проведение комплекс–ной терапии, включающей внутривенные инфузии, немедикаментозные процедуры (лазеро-, магнито-, озонотерапия и др.), психотерапию, лечебную физкультуру (ЛФК), что является высокоэффективным, но «малобюджетным» лечебно-диагностическим процессом. С другой стороны, возможность концентрации всех основных видов лечения в одном месте и реализации их за более короткий период с проживанием дома, в привычных условиях, в кругу семьи делает такой вариант лечения более привлекательным для больных [2, 20, 21].
ИБС разнообразна по своим проявлениям и прогнозам. Врачей терапевтического профиля волнует прежде всего контингент больных ВКР, которые чаще всего пополняют драматическую статистику здоровья, поэтому целесообразно проведение лечебно-профилактических программ у данных пациентов с комплексом воздействия на различные звенья патогенеза заболевания [3].
В связи с этим нами было проведено исследование «КОМЕТА» — «Комбинированная метаболическая терапия — Армадин + Тризипин в лечении больных ИБС» на базе ДС областного кардиологического диспансера г. Одессы.
Целью исследования стало изучение эффективности и возможного синергизма комбинации препаратов Армадин и Тризипин (производитель ООО НВФ «Микрохим», Украина, Луганская обл., г. Рубежное) в комплексной терапии больных ИБС, осуществляемой в условиях ДС инфузионным путем на фоне общепринятого стандартного лечения с дальнейшим проведением таблетированной терапии амбулаторно и верификацией статуса больного в ранние и отдаленные сроки.
Обоснованием выбора препаратов стали их соответствующие характеристики.
Атеросклероз, являясь морфологическим субстратом ИБС, характеризуется резкой интенсификацией свободнорадикальных реакций в организме с накоплением активных форм кислорода (АФК) и органических свободных радикалов. Параллельно происходит снижение процесса детоксикации АФК.
Однако значительных успехов в использовании антиоксидантов в комплексной терапии ИБС при неоднократных попытках длительно не удавалось получить, что заставило несколько пессимистически относиться к данным лекарствам. Дальнейшие исследования доказали, что этот пессимизм порожден отрицательным результатом при использовании ряда витаминов. Современные антиоксиданты имеют отличительную фармакокинетику с позитивным ответом, обосновывающим целесообразность их применения в комплексной терапии ИБС. Исследуемый Армадин доказал свою эффективность и целесообразность его применения в лечении ишемических больных с различными нозологиями, в основе патогенеза которых лежат ишемические повреждения тканей.
Армадин — мощный антиоксидант, блокирующий процессы перекисного окисления липидов в клеточных структурах, тормозящий отрицательные реакции на стрессорные воздействия [4, 5]. Кроме того, Армадин является энергетическим субстратом и активатором продукции макроэргов в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК).
Тризипин — метаболический препарат, корригирующий энергетический обмен, обеспечивающий экономное и эффективное использование макроэргов в различных химических реакциях, способствующий усилению адаптивных возможностей различных органов и тканей и профилактике дистрофических процессов. Метаболический потенциал Тризипина позволяет оптимизировать нейроэндокринную регуляцию, предупреждать астении и постстрессовые расстройства, улучшать состояние ЦНС, миокарда, печени, устранять их дисфункции [6–8].
В сложившейся практике данные препараты традиционно назначаются в меньших дозах, чем необходимо для получения их максимально выраженного эффекта. Кроме того, рациональность назначения комбинации рассматриваемых лекарственных средств, близких по фармакокинетике и вместе с тем имеющих разные точки приложения на клеточном уровне, не изучалась.
Задачи исследования
1. Осуществить разработку технологии инфузионного лечения больных с ИБС и ВКР в условиях ДС с дальнейшим длительным приемом таблетированных форм комбинации «Армадин + Тризипин» для внедрения в широкую медицинскую практику.
2. Отработать оптимальные дозы составляющих комбинации, руководствуясь критерием эффективность/безопасность.
3. Определить целесообразность использования ДС в алгоритме длительного многолетнего наблюдения больных с указанной патологией.
4. Выделить значимость приверженности в ведении данных пациентов и найти новые способы ее достижения.
5. Оценить динамику качества жизни больных ИБС с ВКР при использовании предложенной технологии.
6. Предложить конкретную схему профилактики и лечения кардиологических больных высокого риска с использованием современных инструментов индустрии здоровья (новые медикаментозные комбинации, оптимальные организационные формы терапии больных — ДС кардиологического профиля), применяемую в течение одного месяца и в процессе длительного, многолетнего наблюдения больных ИБС с ВКР.
Материалы и методы
Сформирована группа из 30 больных (16 — мужского пола, 14 — женского) с диагнозом: ИБС, стенокардия напряжения III–IV функционального класса (ФК), постинфарктный/атеросклеротический кардиосклероз, гипертоническая болезнь (ГБ) II–III стадии, 2–3-й степени, сердечная недостаточность (СН) I–IIA ст., NYHA II–IV, наблюдаемых кардиологами областного кардиологического диспансера. Возраст пациентов составил 47–62 года (средний — 54,3 ± 2,7). Длительность заболевания в среднем по группе — 5,7 года.
Критерии включения:
— постинфарктный кардиосклероз;
— сахарный диабет (СД) II типа, легкой, средней степени;
— артериальная гипертензия (АГ) I–II степени, некризовое течение;
— хронические заболевания желудочно-кишечного тракта в периоде ремиссии;
— ХОЗЛ I степени;
— элементарно-конституциональное ожирение I–II степени;
— нарушение проводимости: СА-блокады, АВ-блокада I степени;
— предсердные желудочковые экстрасистолии, пароксизмы фибрилляции предсердий.
Критерии исключения:
— гипертоническая болезнь III стадии с частыми гипертоническими кризами;
— СД тяжелой формы декомпенсированный;
— ХОЗЛ II–V степени;
— активный, субактивный гепатит;
— заболевания почек с хронической почечной недостаточностью (ХПН) II ст. и выше;
— другие тяжелые соматические заболевания;
— сердечная недостаточность IIB — III стадии;
— нарушения мозгового кровообращения в анамнезе;
— хронические полные блокады правой, левой ножки пучка Гиса; стойкая АВ-блокада II–III степени.
Данный контингент пациентов имел многолетний коронарный анамнез и длительно наблюдался врачами областного кардиологического диспансера. Клиническая картина заболевания отличалась разбросом симптомов и синдромов, коморбидными состояниями больных, среди которых 27 пациентов перенесли мелко- или крупноочаговый инфаркт миокарда (90 %), 29 больных (96,7 %) имели АГ I–II степени, 5 (16,5 %) страдали СД II типа легкой или средней степени, у 3 пациентов (10 %) диагностировали ХОЗЛ I степени, 21 больной (70 %) имел избыточную массу тела — индекс Кетле 28,5–39 кг/м2. У каждого больного (100 %) регистрировались факторы сердечно-сосудистого риска, позволяющие относить их по критериям шкалы Scorе к пациентам высокого кардиоваскулярного риска (ВКР). Среди установленных рисков доминировали модулируемые: АГ (29 больных — 96,7 %), избыточная масса тела (21 больной — 70 %), курение (12 пациентов — 40 %), нарушение липидного обмена (27 больных — 90 %), хронические стрессовые состояния, по определению самих пациентов, регистрировались у 25 человек (83,3 %).
Все пациенты до и во время исследования регулярно получали стандартную симптоматическую терапию — β-блокаторы, статины, антиагреганты; эпизодически по требованию — трехнедельные курсы пролонгированных нитратов; антиаритмических и антигипертензивных препаратов.
Известно, что ИБС требует многостороннего и углубленного воздействия на различные звенья патогенетической цепи [9]. Поэтому мы сочли целесообразным, наряду с общепринятой в клинической практике терапией, дополнить лечение комбинацией антиоксиданта и метаболита, выбрав наиболее эффективную дозу препаратов.
Больным был назначен курс в/в капельных инфузий по схеме: Армадин 200 мг (2 ампулы по 2 мл) + 100,0 мл физраствора и Тризипин 1000 мг (2 ампулы по 5 мл) + 10,0 мл физраствора в шприце — в/в в трубку, № 10. Во время первых двух недель терапии в условиях дневного стационара кроме парентерального введения Армадина и Тризипина пациенты получали по 1 таблетке Армадин-лонг 300 мг на вечерний прием. В отдельных случаях, при склонности к тахикардии, дополнительно назначался в/в капельно β-блокатор Беталок — 5,0 мл. При дестабилизации течения ИБС (учащение или утяжеление приступов стенокардии) больным проводилось подкожное введение эноксапарина натрия (Новопарин) 0,4 мл, № 10. При расстройствах ритма пациентам одновременно проводился курс накожной лазеротерапии, страдающим АГ — магнитотерапии, 10 процедур. Продолжительность лечения в ДС составила 2 недели, после выписки на амбулаторное лечение на фоне стандартной терапии больные продолжали прием Тризипина-лонг 1000 мг 1 табл. утром, Армадина-лонг 300 мг по 1 таблетке утром и вечером; в соответствии с инструкцией по применению пероральные пролонгированные формы препаратов Армадин и Тризипин рекомендованы на 4 недели приема после курса терапии парентеральными формами в условиях дневного стационара. Разработанную схему лечения назвали условно «Комплекс».
Лечение осуществлялось в условиях ДС областного кардиологического диспансера, что позволяло избежать необходимости госпитализации пациентов в отделение круглосуточного пребывания, поддерживая высокую рентабельность данного проекта.
Перед началом курса лечения всем пациентам верифицирована тяжесть ИБС и сопутствующей патологии с целью уточнения коморбидности, необходимости проведения дополнительных лечебных мероприятий конкурирующих болезней, уточнены кардиоваскулярные риски и определены возможности их устранения. Выполнены стандартные общеклинические исследования — общий анализ крови, мочи, электрокардиография, проведены консультации профильных специалистов.
С целью оценки эффективности и целесообразности предложенной технологии терапии и профилактики ИБС дополнительно проведены следующие обследования:
1. Клинический осмотр с занесением данных в карту наблюдения.
2. Эхокардиоскопия по стандартной методике.
3. Определение толерантности к физической нагрузке с использованием тредмил-теста.
4. Определение физической активности и потребления кислорода у больных ИБС с ХСН (проба с 6-минутной ходьбой).
5. Холтеровское мониторирование ЭКГ.
6. Биохимические анализы с уточнением параметров липидного, углеводного обмена, функции печени, почек.
7. Анкетирование на предмет самооценки качества жизни по критериям классического опросника SF-36.
Обследование проводилось до начала лечения и через месяц с дальнейшим продолжением таблетированной терапии с перспективой оценки разработанного алгоритма в более отдаленные сроки (через 3 месяца и далее).
Статистическую обработку данных выполняли методом вариационной статистики по критериям Стьюдента [22]. Статистическая достоверность рассматривалась при р ≤ 0,05.
Результаты и обсуждение
Особое внимание уделялось субъективному статусу больных как ведущему критерию эффективности проводимого комплекса терапии.
Из приведенных данных следует, что проводимая терапия с индивидуализацией примененного комплекса для каждого пациента (дополнявшаяся при необходимости лазеро-, магнито-, озоно–терапией и т.д.) положительно сказывалась на самочувствии пациентов с четким уменьшением клинических признаков болезни, что также подтверждалось само–оценкой больных согласно данным анкетирования.
Исследование сократительной функции миокарда методом эхокардиоскопии в среднем по группе достоверного прироста фракции выброса (ФВ) не показало. Однако 2 пациента с исходно умеренно-сниженной ФВ перешли в группу лиц с сохраненной ФВ в связи с приростом ФВ на 5 и 7 %.
Нагрузочное тестирование осуществлялось на эргометре «Valiant» (Нидерланды) и проводилось по модифицированному протоколу Bruce [10]. Оценивались следующие параметры:
— продолжительность нагрузки;
— метаболические единицы;
— ФК;
— нарушение ритма;
— уровень депрессии сегмента ST-T;
— субъективные реакции.
В результате исследования установлены следующие значения нагрузочного теста.
Разработанный нами расчетный показатель ФК позволил с большей точностью верифицировать диагностику ФК до и после проведения «Комплекса» и рассчитывался путем суммирования исходных значений ФК всех больных и деления на 30, аналогично — спустя месяц лечения «Комплексом».
Как видно из приведенных данных, среднестатистический показатель по группе продолжительности нагрузки достоверно увеличился на 2 мин 10 с, при этом достоверно понизился уровень депрессии сегмента ST-T с 0,11 до 0,05 мВ (Р < 0,05), что свидетельствовало о положительной динамике гипоксических процессов у больных. Также регистрировался более низкий уровень функционального класса по протоколу 2–3 в сравнении с исходным 3–4, расчетный 2,5 при исходном 3,4; выросли МЕТ на 3,4, что свидетельствовало о значимом повышении толерантности к физнагрузке.
Аритмический синдром, оцененный по динамике суммарного количества экстрасистол за период выполнения пробы, характеризовался значительным снижением предсердных экстрасистол (достоверно), а также желудочковых, но без статистической достоверности, что свидетельствовало о позитивном воздействии «Комплекса» на аритмогенез.
Как известно, в рутинной практике для объективизации функционального статуса кардиологического больного используется проба с 6-минутной ходьбой, которая рассматривается как эквивалент субмаксимальной нагрузки, легко выполнима, не нуждается в техническом обеспечении (достаточно измерительной рулетки, секундомера) и в век «аппаратной медицины» сохраняет свою актуальность в научном поиске [11, 12].
У больных ИБС с ХСН результаты пробы коррелируют с ФК NYHA и показателями потребления кислорода.
При оценке эффективности лечения минимальное достоверное улучшение — увеличение дистанции на 70 м по сравнению с исходным результатом.
Из приведенных данных следует, что в результате выполняемой терапии физическая активность больных выросла при повышении потребления кислорода со значимым уменьшением количества пациентов в группе ФК IV NYHA (на 50 % от исходного показателя), увеличилось число лиц с менее высокой степенью ФК NYHA. При этом регистрировались больные с I ФК NYHA, которые отсутствовали до стартовой терапии. Достоверных различий не наблюдалось в группе III ФК NYHA, что объясняется переходом больных из группы ФК IV NYHA. Соответственно, выросли показатели потребления кислорода в целом по группе, что позитивно сказывалось на самочувствии больных. Интерпретация пробы с 6-минутной ходьбой позволяет констатировать улучшение качества жизни исследуемого контингента под воздействием проводимой терапии.
Холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМЭКГ) является методом, достоверно верифицирующим безболевые ишемии, расстройства ритма и проводимости, а также подтверждающим симптоматические стенокардии [13, 14]. Исследование проводилось с использованием систем мониторирования по Холтеру, программная версия: 4.01 Labtech Ltd (Венгрия).
При обследовании больных анализировали изменения сегмента ST-T, определяя общую продолжительность депрессии в сутки и степень ее выраженности, количество предсердных и желудочковых экстрасистол за сутки, количество приступов суправентрикулярной и желудочковой тахикардии, пароксизмов фибрилляции предсердий, количество эпизодов нарушения проводимости.
Данные ХМЭКГ свидетельствуют о позитивном влиянии «Комплекса» на ишемию миокарда, что аргументировано со статистической достоверностью значительным уменьшением приступов безболевой ишемии — в 3,4 раза и степенью ее депрессии — в 2,5, при этом в 3,3 раза уменьшилась продолжительность сегмента ST-T; а также наблюдалось достоверное уменьшение количества суправентрикулярных — в 3,5 раза и в меньшей степени желудочковых экстрасистол — в 1,6 (недостоверно).
/53-1.jpg )
Особое внимание следует обратить на высокий уровень распространенности коротких пароксизмов предсердных, желудочковых тахикардий, пароксизмов фибрилляции предсердий у исследуемых, что соотносится с данными наблюдения врачами ОКД аналогичных контингентов, свидетельствующими о значительном росте этих синдромов в последние 3–4 года в сравнении с медицинской практикой предыдущих лет. Однако в процессе активной комплексной терапии регистрировалась значительная динамика их снижения. Особенно важным является устранение пароксизмов желудочковой тахикардии, рассматриваемых в медицинской практике как жизнеугрожающие расстройства ритма, предикторы внезапной смерти.
При выполнении биохимических тестов существенных изменений в показателях липидного обмена, функции печени и почек не наблюдалось, что свидетельствует о хорошей переносимости и метаболическом нейтралитете «Комплекса». У пациентов с коморбидным сахарным диабетом на фоне привычной сахароснижающей терапии прослеживалась тенденция к снижению показателей углеводного обмена без статистической достоверности.
С целью интегральной оценки здоровья по наиболее важным показателям, определяющим качество жизни, проводилось анкетирование больных до и через месяц после лечения. Использовался опрос–ник MOS 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36). Данная анкета содержит общие и часть болезнь-специфических признаков состояния больного (влияние заболевания на физическое, психологическое, социальное функционирование больного) [15, 16].
Показатели варьировали в пределах от 0 до 100 (критерий полного здоровья).
Оценка качества жизни с учетом вида патологии (в данном случае сердечно-сосудистая) позволяет применить полученные данные как важный параметр состояния здоровья при медико-социальной экспертизе, оценке степени инвалидизации, проф–пригодности; при разработке алгоритмов лечения и реабилитации.
В качестве критериев статуса больного кардио–логического профиля использовался Миннесотский опросник — Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) в адаптированном к нашим условиям варианте, оценивающий и ряд специфических признаков (эффективность конкретного препарата, лечения в целом, прогноз заболевания).
В результате было установлено, что по основным жизненно важным позициям регистрировался рост суммы балов.
В медицине XXI столетия среди основных постулатов — профилактика, прогнозирование, персонализация — выделен еще один — приверженность. Обоснованием этого стало отсутствие ожидаемых результатов от введения в медицинскую практику многих эффективных лекарств, радикальных технологий, с помощью которых все же не удалось предотвратить эпидемию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и снизить смертность из-за болезней сердца [17].
Существует значимая дистанция между итогами ряда клинических исследований и клинической практикой, что не всегда объяснимо типичными факторами — финансово-экономическими трудностями, сложностями реализации медицинских программ и т.д. Среди основных причин важное значение имеет отсутствие адекватного отношения к своему здоровью со стороны населения, прежде всего с позиции рассмотрения первичной и вторичной профилактики, ее влияния на качество жизни и прогноз заболевания [18].
Сегодня изучены самые разнообразные схемы низкой приверженности к лечению больных ИБС с выводами о серьезных негативных последствиях, которые выражаются в повышении риска развития сердечно-сосудистых осложнений на 40–60 % в сравнении с приверженными больными. В связи с этим все большее число экспертов рассматривают низкую приверженность как самостоятельный фактор риска ССЗ.
Учитывая вышеизложенное, мы пытались максимально использовать предложенную форму лечения (ДС, медикаментозный комплекс «Армадин + Тризипин»), ее потенциал для усиления приверженности больных. Преимущества ДС в сравнении с манипуляционными кабинетами амбулаторий позволяют осуществлять ежедневный контакт врача с пациентом, во время которого регулярно проводится разъяснительная беседа о необходимости строгого выполнения всех назначений. Возможность убедить больного в этом, как и профилактическое консультирование, направленное на модерирование факторов риска, закладывает в подсознание пациента необходимость сделать выбор в пользу правильного образа жизни во имя здоровья, положительно влияющий на ближайший и отдаленный многолетний прогноз, обеспечивающий эффективность программы лечения.
/54-1.jpg )
В целях повышения комплайенса между врачом и пациентом по истечении 2 недель лечения в ДС, на период амбулаторного лечения нами была предложена форма самоконтроля больным выполнения предписанных назначений в виде отчета, который предоставлялся врачу в день очередного осмотра. Кроме того, контроль осуществлялся со стороны медицинских работников (врач, медсестра) по мобильной связи. Это позволило дисциплинировать пациентов и выполнить практически все назначения в исследуемой группе.
Реабилитационные программы для больных ИБС, направленные преимущественно на вторичную профилактику заболевания, имеют большую медико-социальную значимость [19]. Совершенствование комплексных подходов к ведению данной категории пациентов позволяет улучшить жизненные позиции во всех основных аспектах — здоровье, работоспособность, настроение, уверенность в будущем.
Выводы
По данным проведенного исследования, разработанный и примененный нами комплекс «Армадин + Тризипин, инъекционные, таблетированные формы» позволил достичь позитивных сдвигов в состоянии исследуемых больных и стал базой для создания многолетней системы наблюдения пациентов с ИБС и ВКР.
1. В динамике клинического статуса четко прослеживалось уменьшение количества приступов стенокардии со статистической достоверностью, за чем следовало снижение потребления нитратов короткого действия.
2. Важным является уменьшение общеклинических признаков болезни (усталость, одышка, дис–комфорт в грудной клетке), которые способствовали улучшению физического и психологического статуса и ассоциировались с улучшением качества жизни и жизненного прогноза больных.
3. Тестирование больных на предмет физической устойчивости также продемонстрировало позитивную динамику с приростом ТФН в целом по группе (на 2,1 МЕТ), что, с одной стороны, объяс–нимо особенностью биохимизма препарата Армадин, с другой — фармакокинетикой Тризипина.
Армадин, обладающий многогранностью механизмов воздействия на клетку, прежде всего ингибитор свободнорадикальных процессов, антигипо–ксант со стресс-протекторным и анксиолитическим действием.
В свою очередь, Тризипин, пополняя клетку энергетическим материалом и участвуя в процессе синтеза NO в условиях подавления Армадином оксидантной системы, способствует улучшению сократительной функции миокарда, устраняя гипо–ксию, проявления аритмогенеза.
4. Этот результат поддерживается также пробой с 6-минутной ходьбой, продемонстрировавшей динамику перехода больных из групп более тяжелого ФК (III–IV NYHA) в более благоприятный (I–II NYHA) с повышением уровня потребления кислорода.
5. Результаты ХМЭКГ показали положительное влияние применения комплекса «Армадин + Тризипин» в составе комплексной терапии на аритмогенез со снижением количества предсердных и желудочковых экстрасистол, уменьшением числа пароксизмов предсердной тахикардии, ФП, устранением пароксизмов желудочковой тахикардии.
6. Условия применения разработанного «Комплекса» — кардиологический ДС, так же как и высокий уровень безопасности Армадина и Тризипина (минимальные малозначимые побочные эффекты) имеют большие преимущества для достижения приверженности к лечению.
7. Самооценка качества жизни больных, выполненная классическим способом (анкетирование с использованием опросника MOS 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36)), аргументировала достоверность интегральной оценки эффективности предложенной методики лечения больных ИБС.
Исходя из вышеизложенного, следует констатировать, что комплексное лечение препаратами Армадин и Тризипин (инъекционная, таблетированная формы) является успешной технологией терапии и реабилитации больных ИБС с ВКР. Целесообразны дальнейшие многолетние наблюдения при долго–срочном использовании методики в перманент–ном режиме. Комбинация препаратов Армадин и Тризипин отечественного производителя достойна активного продвижения и внедрения в широкую медицинскую практику терапии больных ИБС.
Конфликт интересов. Не заявлен.
Список литературы
1. Gayet J.L., Paganelli F., Cohen-Solal A. Update on the medical treatment of stable angina // Archives of cardiovascular diseases. — 2011. — 104 (10). — 536-544.
2. Дячук В.Д. Денний стаціонар — сучасна, економічно обґрунтована форма амбулаторно-поліклінічної допомоги населенню // Довкілля та здоров’я. — 2011. — № 3. — С. 2430.
3. Goff D.C., Lloyd-Jones D.M., Bennett G. et al. 2013 ACC/AHA guideline on the assessment of cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol. — 2014. — 63. — 2935-2959.
4. Serebrovskaja T.V., Shatilo V.B. Experience of using interval hypoxia in prevention and treatment of cardiovascular di–seases: Review // Circulation and haemostasis. — 2014. — 1–2. — 16-33.
5. Arkhipenko Yu.V., Sazontova T.G., Tkatchouk E.N., Meerson F.Z. Adaptation to continuous and intermittent hypoxia: role of the active oxygen-dependent system. «Adaptation Biology and Medi–cine (Vol. 1. Sub-cellular Basis)» (Eds. B.K. Sharma et al.). — New Dehli: Narosa Publishing House, 1997. — 251-259.
6. Сиренко Ю.Н., Радченко А.Д., Михеев К.В., Рековец О.Л. Сравнительная эффективность тиотриазолина и мельдония у больных стабильной стенокардией напряжения ІІ–ІІІ функционального класса: результаты проспективного сравнительного рандомизированного исследования // Новости медицины и фармации. — 2011. — 17. — 6-9.
7. Liepinsh E. Mildronate, an inhibitor of carnitine biosynthesis, induces an increase in gamma-butyrobetaine contents and cardioprotection in isolated rate heart infarction / E. Liepinsh, R. Vilskersts, D. Loca // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2006. — 48 (6). — 314-319.
8. Kalvinsh I.J. Mildronate: the pharmacodynamics and perspectives of drug application. — Riga: Grindex, 2002. — 112 р.
9. Montalescot G., Sechtem U., Ashenbah S. et al. ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery di–sease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart. J. — 2013. — 34 (38). — 2949-3003.
10. Дзяк Г.В., Васильева Л.И., Сапожниченко Л.В. Оценка эффективности тиотриазолина по данным тредмил-теста в комплексном лечении больных со стабильными формами ишемической болезни сердца // Новости медицины и фармации. — 2011. — 14. — 6-9.
11. Belenkov Ju.N. Coronary artery disease as the main cause of heart failure // Heart failure. — 2004. — 5 (2). — 77-85.
12. Belenkov Ju.N., Mareev V.Ju., Ageev F.T., Danieljan M.O. The first results of a national epidemiological study — epidemiological examination of patients with chronic heart failu–re in actual practice (for uptake) Age-O-CHF. On behalf of the working group “Society for heart failure” // Heart failure. — 2003. — 3. — 116-120.
13. Kosuge M., Kimura K., Ishikawa T. et al. Combined prognostic utility of ST segment in lead aVR and troponin T on admission in nonST-segment elevation acute coronary syndromes // Am. J. Cardiol. — 2006. — 97. — 334-339.
14. Nough H., Jorat M.V., Varasteravan H.R et al. The va–lue of ST-segment elevation in lead aVR for predicting left main coronary artery lesion in patients suspected of acute coronary syndrome // Rom. J. Intern. Med. — 2012. — 50 (2). — 159-164.
15. Drapkina O.V. Quality of Life in Patients with Coronary Artery Disease // Difficult. Patient. — 2014. — 7. — 12-16.
16. Albert S.M., Castillo-Castenda C.D., Sano M., Jacobs D.M., Marder K., Bell K., Bylsma F., Lafleche G., Brandt J., Albert M., Stern Y. Quality of life in patients with Alzheimeris di–sease as reported by patient proxies // J. Am. Geriatr. Soc. — 1996. — 44. — 1342-1347
17. World Health Organisation: Adherence to long-term thera–pies, evidence for action. — Geneva: WHO, 2003. — 230 p.
18. From compliance to concordance: achieving shared goals in medicine taking / The Royal pharmacentical society of Great Britain. Working Party report. — 1998. Available at: www.medicinespartnership. org Accessed 05 Dec 2012.
19. Belsey J., Savelieva I., Mugelli A., Camm A.J. Relative efficacy of antianginal drugs used as add-on therapy in patients with stable angina: A systematic review and meta-analysis // Eur. J. Prev. Cardiol. — 2015. — 22 (7). — 837-848.
20. Голієнко Л.І. Проблеми та перспективи розвитку денних стаціонарів загального профілю на сучасному стані // Ліки України. — 2002. — № 2. — С. 1213; № 3. — С. 1315.
21. Денисов И.Н., Черниенко Е.И., Лавришева Т.А. и др. Проблемы дневных стационаров в общей врачебной практике // Вестник семейной медицины. — 2006. — № 1. — С. 812.
22. Лапач С.Н. Основные принципы применения статистических методов в клинических испытаниях / С.Н. Лапач, А.В.Чубенко, П.Н. Бабич. — К.: Морион, 2002. — 160 с.
/52-1.jpg )
/53-1.jpg )
/54-1.jpg )