Мобильная версия

Журнал «» 4 (54) 2017

Довгоочікувана комбінація бета-блокатора та інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту: нові можливості в оптимізації лікування пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями

Авторы: Сіренко Ю.М., Торбас О.О.
ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Кардиология

Разделы: Справочник специалиста

В огляді надано інформацію про фіксовану комбінацію бета-адреноблокатора бісопрололу та інгібітора АПФ периндоприлу. Детально розглянуті клінічні ситуації, у яких використання подібної комбінації є найбільш оптимальним та ефективним.

В обзоре представлена информация о фиксированной комбинации бета-адреноблокатора бисопролола и ингибитора АПФ периндоприла. Детально рассмотрены клинические ситуации, в которых использование подобной комбинации является наиболее оптимальным и эффективным.

The review presents the information on fixed combination of beta-bblocker bisoprolol and ACE inhibitor perindopril. The clinical situations when this combination usage is most relevant and effective are dwelt.

Ключевые слова

артеріальна гіпертензія; фіксована комбінація; бісопролол; периндоприл

артериальная гипертензия; фиксированная комбинация; бисопролол; периндоприл

arterial hypertension; fixed combination; bisoprolol; perindopril

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-1485.4.54.2017.109540

Вступ

У сучасній кардіологічній практиці присутнє значне число медикаментозних препаратів, що довели свою ефективність як у великих рандомізованих дослідженнях, так і в рутинній практиці мільйонів лікарів у всьому світі. Кожного дня розробляються нові молекули, удосконалюються старі. Проводиться велика кількість досліджень із пошуку найбільш оптимальних доз та форм випуску ліків. На світ з’являються нові генеричні препарати, а отже, сучасне та якісне лікування стає все більш доступним для пересічних пацієнтів. Здавалося б, усе це мало б знизити серцево-судинну захворюваність та покращити виживання кардіологічних пацієнтів, але статистика свідчить про інше. Дійсно, впродовж останніх років спостерігається певна позитивна динаміка в поширеності окремих показників: кількість уперше виявлених випадків серцево-судинних захворювань знизилася з 2423 тис. (2008 р.) до 2256 тис. (2013 р.), а в 2014–2015 рр. цей показник становив 1880 тис. та 1844 тис. відповідно, хоча ці дані наведені без урахування тимчасово окупованих зон [3]. Проте серцево-судинні захворювання залишаються найбільш поширеними неінфекційними захворюваннями в Україні та Європі, що призводить до тяжких наслідків для стану здоров’я і втрати працездатності в осіб молодого віку [3, 15]. У Європі станом на 2013 р. у структурі загальної смертності на смерть від серцево-судинної патології припадало близько 37,5 % усіх смертей [15]. Для порівняння, частка смертей від онкологічної патології в Європі того ж року становила 26,0 % [15]. В Україні в цей самий період було зареєстровано близько 67 % смертей внаслідок серцево-судинних захворювань, що майже вдвічі перевищує європейський показник; причому смертність від онкологічних захворювань у тому ж році знизилася на 2,3 % [1, 2].

Вивченню питання покращання якості надання медичної допомоги фахівці приділяли безліч часу. Погане дотримання режиму лікування хронічних захворювань є проблемою в усьому світі, що експертами Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) названо проблемою надзвичайного масштабу [39]. Усе свідчить про те, що подолання проблеми низької прихильності до терапії допоможе покращити лікування пацієнтів. За даними багатьох літературних джерел, з усіх пацієнтів, яким призначено антигіпертензивну терапію, майже половина припинить приймати препарати через 1 рік після початку терапії [36]. Досить часто це пов’язане з тим, що пацієнтам потрібно приймати велику кількість медикаментозних засобів. Призначаючи ліки у вигляді вільних комбінацій, ми збільшуємо кількість таблеток, які приймає пацієнт, а також і саму кількість прийомів ліків. Саме тому, і це природно, приєднується людський фактор — пацієнт випадково може пропустити прийом або ж припинити приймати окремий препарат, вважаючи його «зайвим» або «необов’язковим». Окремо також варто відмітити, що саме низька прихильність до терапії, зокрема, є основною причиною так званої псевдорезистентної артеріальної гіпертензії (АГ) [10].

Клінічний досвід та відповідна доказова база доводять, що подолати проблему низької прихильності до лікування та пов’язаної з цим низької ефективності призначеної терапії на практиці можливо шляхом використання фіксованих комбінацій. У дослідженні Hsu та співавторів [18] було показано, що призначення тих самих препаратів у вигляді фіксованих комбінацій покращує прихильність до терапії, що, у свою чергу, призводить до покращання контролю артеріального тиску. Крім того, у нещодавньому американському когортному дослідженні пацієнтів з АГ було показано, що навіть порівняно з терапією вільними комбінаціями фіксована комбінація в одній таблетці покращує прихильність та дотримання режиму прийому антигіпертензивних препаратів серед комерційно застрахованих пацієнтів, які розпочали лікування нещодавно [20].

У лікуванні артеріальної гіпертензії, особливо в пацієнтів низького та середнього ризику, ситуація дещо змінюється на краще: на сьогодні ми маємо широкий спектр раціональних фіксованих комбінацій, що полегшують практику клініциста й дозволяють забезпечити індивідуалізований підхід до лікування. Проте більш важким клінічним завданням є лікування пацієнтів високого кардіоваскулярного ризику з резистентною АГ, ішемічною хворобою (ІХС) серця або серцевою недостатністю (СН). Такі пацієнти змушені приймати багато ліків у вигляді вільних комбінацій. Завдання лікаря в такій ситуації, як правило, ще утруднюється наявністю ускладнень основного захворювання, а також супутніх патологій. Саме тому пацієнти з тяжкими захворюваннями змушені приймати велику кількість препаратів, а шляхів оптимізувати це лікування в лікаря обмаль.

Завдяки цьому триває пошук нових та найбільш оптимальних фіксованих комбінацій. Особливо актуальною проблемою сучасної кардіології є розробка фіксованої терапії не лише для лікування АГ, але й для пацієнтів з іншими серцево-судинними захворюваннями, наприклад такими, як ІХС, для яких вибір подібних комбінацій є вкрай обмеженим.

Метою даної роботи було розглянути нову та абсолютно оригінальну комбінацію бета-адреноблокатора бісопрололу та інгібітора АПФ периндоприлу, що, на нашу думку, може увійти в широку медичну практику завдяки численним можливостям її застосування. У цій статті ми зупинимося детально на тих клінічних ситуаціях, у яких використання подібної комбінації буде найбільш оптимальним та ефективним. Для початку розглянемо кожен компонент даної комбінації окремо.

Бісопролол

Бета-адреноблокатори — одна з найбільш супе–речливих, на перший погляд, і одна з найбільш часто призначуваних груп кардіологічних препаратів. З одного боку, це пов’язане з меншою ефективністю деяких представників даної групи в ряді великих рандомізованих випробувань. З іншого — саме в масштабних тривалих дослідженнях бета-адреноблокаторів було доведено достовірне зниження частоти найбільш жорстких кінцевих точок, що клінічно означає покращання виживання та якості життя пацієнтів. Бета-адреноблокатори, наприклад, за версією Британських рекомендацій, було віднесено до препаратів другого ряду в лікуванні АГ, що згодом негативно позначилося на статистиці серцево-судинних захворювань в Об’єднаному Королівстві [8]. У наш час експерти зійшлися в поглядах стосовно того, що ефекти бета-адреноблокаторів не слід розглядати у групі в цілому, важливіше оцінювати властивості кожного препарату окремо і в реальній клінічній практиці слід віддавати перевагу високоселективним блокаторам із більш сприятливим впливом на метаболізм. Бета-адреноблокатори, що відповідають цим вимогам, як, наприклад, бісопролол, широко використовуються в щоденній кардіологічній практиці для лікування пацієнтів низького, середнього та високого кардіоваскулярного ризику навіть за наявності супутніх цукрового діабету та обструктивного захворювання легень.

Також не слід забувати той факт, що бета-блокатори є основними препаратами для вторинної профілактики ІХС. Бісопролол — це високоселективний β1-блокатор, що входить до переліку найбільш важливих препаратів ВООЗ, які необхідні для базової системи охорони здоров’я [39], показаннями до використання якого є АГ, ІХС та СН. Молекула була запатентована ще в 1976 році, проте погодження для використання у клініці препарат отримав лише в 1986 році, хоча перші клінічні дослідження препарату в літературі з’явилися ще в 1984 році. Препарат справляє виражений антигіпертензивний та протиаритмічний ефект, доведено покращує прогноз у пацієнтів з ІХС та СН, причому має невелику кількість побічних ефектів, а тому достатньо безпечний при тривалому прийомі. Бісопролол у діапазоні терапевтичних доз вважається відносно безпечним щодо бронхоконстрикції в пацієнтів із АГ та/або стенокардією та обструктивним захворюванням легень [13].

Дійсно, висока селективність, а також відносна нейтральність щодо впливу на метаболізм дозволила подолати всі негативні ефекти, якими були відомі його попередники, а тому бісопролол уже тривалий час — препарат вибору серед бета-адреноблокаторів як в Україні, так і в Європі і в світі [6].

Блокада активності симпатичної нервової системи дозволяє вирішити безліч питань у кардіології. Єдиною проблемою, яка реально постає перед лікарем при призначенні бета-адреноблокаторів, є те, що дану групу препаратів не часто включають до складу фіксованих комбінацій. А до складу фіксованих комбінацій із бета-блокаторами, які представлено на фармацевтичному ринку України, входить здебільшого атенолол, який на сьогодні не рекомендований для контролю АТ в рутинній практиці. Крім того, бісопролол доведено більш ефективний за атенолол. В одному з більш ранніх досліджень було показано, що через 6 тижнів терапії як бісопролол, так і атенолол достовірно знизили рівень діастолічного АТ, виміряного в положенні і сидячи, і стоячи (бісопролол на 15 і 16 % відповідно, атенолол на 11 % в обох випадках). У той час як бісопролол достовірно знижував рівень систолічного АТ як у положенні сидячи, так і стоячи (13 і 16 % відповідно), атенолол призводив до достовірного зниження систолічного АТ лише в положенні стоячи (11 %), а ступінь зниження рівня АТ виявився меншим, ніж на фоні терапії бісопрололом (р < 0,05). Вплив обох препаратів на частоту серцевих скорочень (ЧСС) виявився однаковим [12].

Тому створення фіксованих комбінацій на основі бісопрололу — актуальне й виважене рішення. З практичної точки зору цікавою буде комбінація бісопрололу з іАПФ, які досить широко використовуються в Україні для лікування серцево-судинних захворювань. Такі комбінації дозволять покращити прихильність та оптимізувати лікування в пацієнтів високого ризику, таких як хворі з ІХС (стенокардією, інфарктом міокарда (ІМ) в анамнезі) та АГ або пацієнти з СН.

Периндоприл

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) найбільш часто використовуються з метою блокади ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, порушення якої лежать в основі патогенезу багатьох серцево-судинних захворювань, запускаючи патологічний ланцюг усього кардіоваскулярного континууму. Через вплив на активність цієї системи можливо не просто ефективно знизити рівень АТ, але й попередити розвиток найбільш тяжких ускладнень у кардіологічних пацієнтів, що на практиці і є основною метою терапії. В осіб високого ризику іАПФ дозволяють не лише покращити якість життя, але й достовірно поліпшити виживання.

Одним із найбільш доведених та ефективних іАПФ на сьогодні є периндоприл. Периндоприл — це третя генерація іАПФ: відносно мала ліпофільна молекула з активною карбоксильною групою, що забезпечує її тривалий терапевтичний ефект і хороше співвідношення «пік-корито» (87–100 %). Периндоприл здатен знижувати рівень ангіотензину ІІ та підвищувати активність брадикініну, що призводить до розслаблення артеріальної стінки, причому для препарату характерне високе співвідношення селективності брадикініну до ангіотензину І. Цей препарат показаний для лікування пацієнтів з АГ та стабільною ІХС, а також для вторинної профілактики тяжких серцево-судинних ускладнень. Крім того, у дослідженні PROGRESS було показано, що саме для периндоприлу характерне також зниження частоти інсульту в пацієнтів після перенесеного інсульту або ТІА, що доповнило спектр показань до призначення периндоприлу для лікування пацієнтів після перенесених мозкових подій [32].

Крім того, периндоприл виявляє протизапальні властивості та покращує пружно-еластичні властивості артерій. У субдослідженні The Conduit Artery Functional Endpoint (CAFE) дослідження Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) було показано, що периндоприл здатен достовірно знижувати рівень не лише брахіального, а й центрального артеріального тиску за рахунок зниження індексу аугментації, що виникає внаслідок поліпшення стану периферичних артерій, насамперед середнього й дрібного калібру [38]. В інших дослідженнях було продемонстровано поліпшення еластичності великих артерій, що виявлялося зниженням швидкості поширення пульсової хвилі. Цей ефект пов’язаний із властивістю периндоприлу зменшувати активність прозапальних агентів, які призводять до підвищення жорсткості судинної стінки. А отже, виявляючи свою активність на рівні артерій, периндоприл здатен попереджувати розвиток тяжких ускладнень при артеріальній гіпертензії та поліпшувати перебіг основного захворювання [4].

Периндоприл має доведений кардіопротекторний ефект: препарат ефективно попереджає прогресування фіброзу міокарда у хворих на СН, доведено покращує віддалені наслідки в пацієнтів зі стабільною ІХС [16]. Об’єднаний аналіз досліджень ADVANCE, EUROPA та PROGRESS надав нам переконливі докази з приводу того, що терапія на основі периндоприлу забезпечує послідовний кардіоваскулярний захист шляхом підвищення виживання пацієнтів і зниження ризику основних серцево-судинних подій в широкій популяції пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями [5].

На ринку України представлено широкий спектр фіксованих комбінацій із периндоприлом, що дозволяють практикуючому кардіологу вирішити цілий ряд клінічних завдань. Щодня цей список комбінацій доповнюється новими, більш оптимальними та ефективними препаратами, як, наприклад, нова фіксована комбінація бісопрололу з периндоприлом.

Фіксована комбінація бісопрололу з периндоприлом

Фіксована комбінація бісопрололу з периндоприлом — це перша на ринку фіксована комбінація бета-адреноблокатора та інгібітора АПФ. Поява комбінації периндоприлу та бісопрололу була продиктована не лише хорошою доказовою базою обох препаратів, але й високим інтересом практикуючих лікарів до цих препаратів, які часто використовувалися одночасно у вигляді окремих таблеток. Ця комбінація є найбільш оптимальною для профілактики основних серцево-судинних ускладнень, оскільки впливає одразу на дві провідні ланки патогенезу, що лежать в основі більшості кардіологічних патологій, — на активність симпатичної нервової системи та ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (рис. 1).

Препарат має не тільки виражену нейрогуморальну активність, але також здатен ефективно боротися з системним запаленням. В одному з досліджень порівнювали ефективність бісопрололу та периндоприлу, а також їх комбінації щодо зниження активності моноцитів продукувати прозапальні цитокіни. Обидва режими терапії, як бісопрололом, так і периндоприлом, були однаково ефективні в зниженні рівня АТ (зниження середньодобового систолічного АТ становило 12,07 і 15,91 мм рт.ст. відповідно; р = 0,678). Антигіпертензивна терапія призвела до значного зменшення концентрації інтерлейкіну-1β, інтерлейкіну-6, хемоатрактантного протеїну моноцитів-1 і концентрації фактора некрозу пухлини альфа, а також до значного підвищення концентрації інтерлейкіну-10 порівняно з вихідним рівнем. Бісопролол і периндоприл ефективно знижували рівень АТ, у результаті чого спостерігалася зміна в цитокіновій мережі в кінці дослідження. Ці результати підтверджують концепцію можливих протизапальних ефектів комбінації периндоприлу та бісопрололу [24]. Зниження концентрації та активності основних прозапальних цитокінів дозволяє розімкнути патологічний ланцюг системного запалення та попереджає прогресування тяжких ускладнень артеріальної гіпертензії, пошкодження артерій та серця в пацієнтів з АГ. Доповнивши цими позитивними ефектами подвійну нейрогуморальну блокаду, ми можемо отримати оптимальну комбінацію, що має більш потужний сприятливий вплив на прогноз у пацієнтів як середнього і низького кардіоваскулярного ризику, так і високого ризику, наприклад, із супутньою ІХС.

Фіксована комбінація бісопрололу з периндоприлом має гнучку систему дозувань, що забезпечує індивідуалізований підхід у багатьох клінічних ситуаціях. На деяких з них варто зупинитися окремо. Найбільш доцільною комбінація бісопрололу й периндоприлу буде в схемі лікування пацієнтів з АГ та супутньою ІХС.

Фіксована комбінація бісопрололу з периндоприлом у пацієнтів зі стабільною ІХС

У лікуванні пацієнтів зі стабільною ІХС тактика лікаря, як правило, спирається на дві основні стратегії — це покращання симптомів основного захворювання та попередження розвитку основних серцево-судинних подій. Тому для лікування таких пацієнтів на практиці досить часто використовують бісопролол та периндоприл разом.

Бета-блокатори рекомендовані як препарати першого ряду в пацієнтів з ІХС та після перенесеного ІМ. За даними метааналізу 37 рандомізованих клінічних досліджень, бета-адреноблокатори дозволяють знизити на 29 % ризик серцево-судинних подій в осіб з ІХС [21]. Крім того, за даними тривалого когортного дослідження, призначення бета-адреноблокаторів допомагає знизити рівень смертності в пацієнтів після гострого коронарного синдрому [33]. Доведено також ефективність бета-адреноблокаторів у вторинній профілактиці в пацієнтів після операції аортокоронарного шунтування [40].

У свою чергу, іАПФ, а саме периндоприл, знижують рівень смерті від усіх причин у пацієнтів з АГ [7], а тому в рекомендаціях із ведення пацієнтів зі стабільною ІХС призначення іАПФ рекомендоване у хворих із супутньою АГ. Як відомо, у багатьох пацієнтів зі стабільною ІХС відмічається підвищення АТ. В іншому метааналізі також було показано, що призначення периндоприлу дозволяє знизити рівень смерті від усіх причин та ІМ [11]. Результати аналізу даних реєстру ОАСIS [17] чітко продемонстрували, що лікування, до складу якого входять препарати групи іАПФ, достовірно покращує 5-річне виживання серед пацієнтів після перенесеного ІМ.

Одним із найбільш доведених представників цієї групи препаратів для лікування пацієнтів зі стабільною ІХС є саме периндоприл. Лікування периндоприлом знижує ризик основних серцево-судинних подій у пацієнтів із різною серцево-судинною патологією [11]. Мультицентрове подвійне сліпе плацебо-контрольоване рандомізоване дослідження EUROPA одним із перших показало, що саме периндоприл достовірно знижує серцево-судинні результати в пацієнтів зі стабільною ІХС, що виявлялося зниженням на 20 % частоти комбінованої кінцевої точки, яка складалася з усіх випадків серцево-судинної смерті, нефатального ІМ, зупинки серця з успішною реанімацією [16]. Результати дослідження PREAMI також підтримали тривале рутинне застосування периндоприлу в пацієнтів після перенесеного інфаркту міокарда. У даному дослідженні було доведено, що терапія периндоприлом у пацієнтів похилого віку з ІМ в анамнезі знизила ризик первинної кінцевої точки (смерть, госпіталізація з приводу СН, ремоделювання лівого шлуночка) на 22 % (р < 0,001) [41].

У 2015 році був проведений субаналіз дослідження EUROPA у 7534 пацієнтів, які при рандомізації приймали бета-блокатори. Метою цього ретроспективного субаналізу було порівняти безпеку й ефективність комбінації периндоприлу з бета-блокатором і комбінації бета-блокатора й плацебо. Результати субаналізу показали, що комбінація периндоприлу й бета-блокатора знизила ризик розвитку первинної кінцевої точки (кардіоваскулярна смерть, ІМ, зупинка серця) на 24 % (Р = 0,002), фатального й нефатального ІМ на 28 % (Р = 0,001), госпіталізації з приводу СН на 45 % (Р = 0,0025) порівняно з терапією бета-блокатором і плацебо (рис. 2).

Отже, стартове призначення фіксованої комбінації бісопрололу з периндоприлом допомагає нам досягти одразу двох основних ефектів — покращити якість життя пацієнтів зі стабільною ІХС, а також поліпшити прогноз. Як уже йшлося раніше, периндоприл здатен ефективно впливати на рівень системного запалення, зменшувати запалення в судинній стінці, а отже, ефективно попереджати прогресування ураження коронарних артерій. Бісопролол, доповнюючи ефективність периндоприлу в зниженні активності прозапальних факторів, покращує коронарний кровотік та зменшує ступінь навантаження на серцевий м’яз. А тому така фіксована комбінація може бути оптимальною тактикою вибору в пацієнтів зі стабільною ІХС.

Широкий спектр показань до призначення як периндоприлу, так і бісопрололу робить таку фіксовану комбінацію препаратом вибору й у багатьох інших клінічних ситуаціях.

Фіксована комбінація бісопрололу з периндоприлом у пацієнтів з АГ

Використання фіксованої комбінації бісопрололу з периндоприлом у пацієнтів з АГ перспективне, адже, відповідно до європейських та вітчизняних рекомендацій із лікування АГ, обидва компоненти комбінації відносяться до препаратів першого ряду. Крім того, відомо, що одним із провідних механізмів підвищення АТ та ЧСС у пацієнтів з АГ є гіперсимпатикотонія. Тому більшість пацієнтів з АГ змушені приймати бета-адреноблокатори. Протягом тривалого часу існувала проблема відсутності оптимальних фіксованих комбінацій із препаратами цього ряду. Як уже йшлося раніше, найбільш поширеними з них були комбінації на основі атенололу, використання яких на практиці пов’язане з розвитком побічних ефектів або несприятливих метаболічних змін, що погіршують прихильність пацієнтів та є однією із основних причин самостійного припинення прийому терапії.

З іншого боку, високоселективні бета-адреноблокатори здебільшого були представлені лише у вигляді монотерапії. А отже, лікар був змушений призначати лікування у вигляді вільних комбінацій, збільшуючи при цьому кількість прийомів препаратів. У свою чергу, зростання числа таблеток знижує прихильність пацієнта до терапії, що призводить до поганого контролю АТ та розвитку ускладнень при АГ. Статистика показує, що лише близько 50 % пацієнтів прихильні до лікування [14], а тому ми повин–ні використовувати всі доступні на даний момент методи, щоб покращити цей стан.

Низька прихильність до терапії є однією з найбільш поширених причин псевдорезистентної АГ. Яку роль при цьому може відігравати фіксована комбінація бісопрололу з периндоприлом? Як правило, бісопролол та периндоприл — одні з найбільш часто призначуваних препаратів у своєму класі для лікування таких пацієнтів, обидва мають хорошу концентрацію «пік-корито» [28], що забезпечує контроль АТ протягом 24 годин та попереджає підйоми АТ протягом доби. Як правило, у таких хворих призначали периндоприл у вигляді фіксованих комбінацій з іншими препаратами, а бісопролол — окремо. Використання фіксованої комбінації бісопрололу з периндоприлом допомагає нам оптимізувати схему лікування в таких пацієнтів.

Також фіксована комбінація бісопрололу з периндоприлом розширює можливості для лікування пацієнтів із м’якою гіпертензією. Відповідно до сучасних рекомендацій, лікування пацієнтів з офісним рівнем САТ до 160 мм рт.ст. можна розпочинати з монотерапії, яку згодом, за необхідності, можна доповнити іншими препаратами при недосягненні цільового рівня АТ. Проте варто пам’ятати, що, на думку експертів, монотерапія може допомогти адекватно знизити й контролювати рівень АТ лише в обмеженої кількості пацієнтів, більшості все ж доведеться призначати додаткові препарати через місяць чи два від початку лікування. Крім того, такий підхід може знизити темп досягнення цільового рівня АТ, адже адекватний контроль гіпертензії швидше відбувається в пацієнтів, яким спочатку було призначене комбіноване лікування. У ретроспективному аналізі дослідження VALUE [26] було показано, що швидкість, з якою ми досягаємо ефективного контролю АТ, у свою чергу може впливати на віддалені наслідки АГ: при негайній відповіді на призначене лікування знижується ризик інфаркту міокарда та смерті від усіх причин. За даними Mancia та співавторів, найбільш швидко цільового рівня АТ досягали пацієнти, яким на початку лікування одразу призначали комбіновану терапію [27].

Доведено, що саме рівень АТ в аорті більш пов’язаний із розвитком ураження органів-мішеней та виникненням несприятливих подій у пацієнтів з АГ. А тому справедливим буде стверджувати, що, контролюючи саме рівень центрального, а не брахіального АТ, ми можемо покращити прогноз та виживання при АГ. Також було показано, що бета-адреноблокатори здатні ефективно знижувати рівень брахіального АТ, проте вплив на рівень центрального (аортального) АТ у даної групи антигіпертензивних засобів виявляється менш вираженим. Багато авторів це пов’язують із тим, що бета-адреноблокатори знижують ЧСС, що, у свою чергу, призводить до зростання індексу аугментації, тобто приросту рівня АТ в аорті за рахунок відбитої від периферії пульсової хвилі. За даними Wilkinson та співавторів, зниження ЧСС на 10 уд/хв призводить до зростання центрального АТ на 3 мм рт.ст. А тому деякі експерти стверджують, що ці препарати краще не призначати у вигляді монотерапії в пацієнтів із неускладненою АГ.

З іншого боку, периндоприл, як було описано вище, допомагає подолати запальні зміни в судинній стінці та покращити стан пружно-еластичних властивостей артерій. За рахунок цього препарат доведено знижує індекс аугментації та, відповідно, рівень центрального АТ [9]. Доповнивши периндоприлом терапію бісопрололом у пацієнтів із м’якою та помірною АГ, ми забезпечуємо швидке досягнення цільового рівня АТ [24, 25], тривалий антигіпертензивний ефект протягом доби без ризику надмірного зниження АТ та розвитку епізодів гіпотензії, а також можемо нівелювати негативний вплив зниження ЧСС на індекс аугментації та рівень центрального АТ. А отже, у тих випадках, коли з ряду причин існують показання до призначення монотерапії бета-адреноблокаторами, наприклад, пацієнтам з АГ та гіперсимпатикотонією, з АГ та порушеннями ритму або пацієнтам з АГ та ІМ в анамнезі, найкращою тактикою буде призначення фіксованої комбінації бісопрололу з периндоприлом.

Ефективність комбінації бісопрололу з периндоприлом у зниженні АТ було підтверджено й у невеликому дослідженні за участю 67 пацієнтів із м’якою та помірною АГ, у якому через місяць спостереження комбінація бісопрололу з периндоприлом призвела до достовірно більшого зниження АТ на –25/–16 мм рт.ст. за даними добового моніторування, ніж кожен із її компонентів, призначений окремо [24] (рис. 3).

Отже, стартове призначення фіксованих комбінацій у всіх пацієнтів з АГ дозволяє скоротити період титрації, підвищити прихильність до лікування, покращити тривалий контроль АТ та поліпшити віддалені серцево-судинні результати. Таким чином, у тих ситуаціях, коли ми збираємося призначити монотерапію бета-адреноблокатором, наприклад, пацієнтам з АГ та гіперсимпатикотонією, з АГ та порушеннями ритму або пацієнтам з АГ та ІМ в анамнезі, можливо, більш кращим варіантом буде призначення фіксованої комбінації бісопрололу з периндоприлом.

Фіксована комбінація бісопрололу з периндоприлом у пацієнтів із СН

Пацієнти з наявною СН відносяться до групи високого кардіоваскулярного ризику, а тому, окрім покращення якості життя таких пацієнтів, призначена терапія має достовірно поліпшити прогноз, виживання та зменшити частоту госпіталізацій внаслідок погіршення перебігу основного захворювання. Відповідно до сучасних рекомендацій з ведення СН, бета-адреноблокада допомагає знизити негативний вплив симпатичної нервової системи, а тому виявляє кардіопротекторні ефекти. Призначення іАПФ у таких пацієнтів — обов’язкове, адже це дозволяє попередити розвиток фіброзу та прогресування перебігу СН.

У дослідженні The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II) [22] було показано, що бісопролол, призначений у вигляді комбінації з іАПФ, знижує рівень смерті від усіх причин та рівень захворюваності в пацієнтів із хронічною СН. У дослідженні, про яке вже йшлося раніше [16], призначення периндоприлу було пов’язане з достовірним зниженням на 16 % частоти госпіталізацій внаслідок СН. Тому одночасна терапія периндоприлом та бісопрололом у таких пацієнтів призводить до покращання якості життя та збільшення рівня виживаності, що на практиці й ставить перед собою за мету лікар, призначаючи терапію. А наявність широкого вибору дозувань дозволяє проводити титрацію обох компонентів терапії, яка досить часто використовується і рекомендована в таких випадках.

Тому фіксовану комбінацію бісопрололу з периндоприлом можна включати до складу терапії в пацієнтів із СН, що покращить прогноз та якість життя таких хворих, а також дозволить оптимізувати терапію та поліпшить прихильність до лікування, адже у лікуванні СН вибір доступних фіксованих комбінацій є доволі обмеженим.

Фіксована комбінація бісопрололу з периндоприлом при порушенні ритму серця

Доведено, що антигіпертензивна терапія сама по собі виступає в ролі антиаритмічної при лікуванні, наприклад, надшлуночкових порушень ритму, особливо фібриляції передсердь, та попереджає повторні її епізоди. Знижуючи рівень системного АТ, ми ефективно знижуємо рівень АТ у камерах серця, прибираючи тим самим основний тригерний фактор, що провокує появу надшлуночкових порушень ритму.

Бета-адреноблокатори відносять до ІІ групи протиаритмічних засобів та використовують для лікування надшлуночкових порушень ритму. За результатами клінічних випробувань, бісопролол значно подовжує тривалість циклу синусового вузла, скоригований час відновлення синусового вузла, AV-інтервал, довжину циклу індукованої блокади AV-вузла, ефективні й функціональні рефрактерні періоди AV-вузла. Жодної зміни інтервалу QT, пов’язаної з прийомом бісопрололу, не спостерігалося [31]. Ефективність бісопрололу доведена також і для лікування передсердних екстрасистол [34]. При лікуванні порушення серцевого ритму бета-блокатори в основному використовують для регулювання частоти серцевих скорочень, проте їхній антиаритмічний ефект також зумовлений пригніченням симпатичної активності.

Досить часто перебіг СН ускладнюється наявністю різних форм фібриляції передсердь. Комбінацію бісопрололу з периндоприлом можливо використовувати і з метою збереження синусового ритму та попередження виникнення пароксизмів фібриляції передсердь. У дослідженні за участю 136 пацієнтів із симптомними пароксизмами фібриляції передсердь порівнювали ефективність монотерапії бісопрололом із комбінацією бісопрололу з іншими антиаритмічними засобами. Прийом бісопрололу через появу побічних ефектів припинили п’ять пацієнтів (3,7 %). На фоні терапії бісопрололом 109 пацієнтів (80 %) відчували суб’єктивне поліпшення симптомів, 103 пацієнти (76 %) — поліпшення за шкалою оцінки якості життя, а відсутність епізодів фібриляції передсердь за даними ЕКГ спостерігалася у 84 пацієнтів (62 %). Жодних достовірних відмінностей між ефективністю монотерапії бісопрололом та групою комбінованої терапії не спостерігалося. Довгостроковий ефект від терапії бісопрололом відзначали в 70 з 83 пацієнтів (84 %); крім того, бісопролол має виражену антиаритмічну ефективність, що полягає в попередженні епізодів фібриляції передсердь [19]. Інше дослідження продемонструвало, що соталол (160 мг 1 раз на добу) і бісопролол (5 мг 1 раз на добу) однаково ефективні в підтримці синусового ритму після проведеної кардіоверсії. Через часті побічні ефекти соталолу бісопролол є препаратом вибору для підтримання синусового ритму в пацієнтів із фібриляцією передсердь після кардіоверсії [30].

Для периндоприлу в деяких дослідженнях також доведено певну антиаритмічну ефективність, ймовірно, за рахунок його плейотропних ефектів. В одному з подібних досліджень вивчали ефективність периндоприлу для попередження рецидиву фібриляції передсердь у пацієнтів після катетерної абляції. Було показано, що периндоприл є ефективним і безпечним методом для профілактики рецидиву фібриляції передсердь після радіочастотної катетерної абляції, що, швидше за все, пов’язане зі значним зниженням рівня ангіотензину II і зменшенням розміру лівого передсердя [37]. Вплив периндоприлу на розмір лівого передсердя був підтверджений результатами іншого дослідження, у якому периндоприл достовірно зменшував дисперсію хвилі P у пацієнтів із І стадією артеріальної гіпертензії [29]. Отже, периндоприл допомагає попередити ремоделювання лівого передсердя і тим самим допомагає втримати синусовий ритм якнайдовше, що є актуальним завданням у лікуванні пацієнтів із АГ або СН.

Бісопролол також показаний для лікування шлуночкових порушень ритму, адже здатен знижувати ризик раптової смерті як у пацієнтів після інфаркту міокарда [23], так і у хронічних стабільних пацієнтів [35]. Оскільки АГ досить часто відіграє роль тригерного фактора для виникнення шлуночкових порушень ритму, додавання периндоприлу допоможе також контролювати основні фактори ризику.

Тому використання фіксованої комбінації бісопрололу з периндоприлом в аритмології допоможе доповнити та оптимізувати схеми лікування, особливо в пацієнтів, у яких порушення ритму відбуваються на тлі супутньої АГ, ІХС та СН.

Резюме

Фіксовані комбінації довели свою перевагу на практиці та в клінічних дослідженнях. Хоча накопичений досвід використання комбінації препаратів в одній таблетці обмежений в основному антигіпертензивними препаратами. Комбінація препаратів, що ставить перед собою за мету вирішити одразу декілька кардіологічних завдань, відома як «поліпіл», наразі не набула широкого вжитку в Україні. А отже, оптимальне, стандартизоване й ефективне лікування пацієнтів високого ризику з АГ, стабільною ІХС або СН тривалий час було обмежене використанням вільних комбінацій. Фіксована комбінація бісопрололу з периндоприлом — це поєднання одних з найбільш популярних антигіпертензивних препаратів, що дозволяє вирішити безліч кардіологічних завдань, що, сподіваємось, було вичерпно продемонстровано раніше.

З усього сказаного вище можна зробити висновок, що фіксована комбінація бісопрололу з периндоприлом — це довгоочікувана фіксована комбінація двох найбільш ефективних представників групи бета-блокаторів та іАПФ. Така терапія дозволяє вирішити цілий ряд практичних завдань, з якими зустрічається лікар у своїй щоденній практиці: зниження та контроль АТ, захист від кардіоваскулярних ускладнень, покращання прихильності до терапії.

Як правило, у пацієнтів високого кардіоваскулярного ризику серцево-судинні патології комбінуються і є коморбідними. У такій ситуації призначення фіксованої комбінації, що завдяки подвійній нейрогуморальній ефективності дозоляє впливати одразу на дві ланки кардіоваскулярного континууму, дозволить попередити розвиток та прогресування одразу багатьох ускладнень.

Удосконалення шляхів оптимізації надання медичної допомоги кардіологічним пацієнтам триває. Сучасна фармакологія іде шляхом комбінування найбільш ефективних та уживаних препаратів у фіксовані комбінації, що дозволяють спростити схему прийому ліків, а також зекономити кошти. Класичними в певному розумінні стали комбінації антигіпертензивних засобів, адже в більшості пацієнтів з АГ ми повинні комбінувати препарати з метою досягнення хорошого контролю АТ. Проте на сьогодні більш актуальним питанням є вихід за межі звичних для нас комбінацій і пошук нових, які можливо буде використовувати в пацієнтів високого ризику з супутніми захворюваннями, особливо з ІХС та АГ, ІМ в анамнезі, стабільною стенокардією, СН. Можливо, саме такі комбінації дозволять подолати проблему низької прихильності до терапії, і ми нарешті отримаємо нові, більш оптимістичні статистичні дані.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.

Список литературы

1. Бюлетень Національного канцер-реєстру № 16 «Рак в Україні, 2013-2014».

2. Серцево-судинні захворювання в Україні: прогнози — невтішні // Ваше здоров’я. — 2015. — 09.01.

3. Державна служба статистики України: Демографічна та соціальна статистика / Охорона здоров’я. Захворюваність населення (за даними Міністерства охорони здоров’я). Режим доступу: http://www.ukrstat.gov.ua/

4. Asmar R. Effect of antihypertensive agents on arterial stiffness as evaluated by pulse wave velocity: clinical implications // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2001. — Vol. 1(5). — P. 387-97.

5. Brugts J.J., Ninomiya T., Boersma E. et al. The consistency of the treatment effect of an ACE-inhibitor based treatment regimen in patients with vascular disease or high risk of vascular disease: a combined analysis of individual data of ADVANCE, EUROPA, and PROGRESS trials // Eur. Heart J. — 2009. — Vol. 30 (11). — P. 1385-94.

6. За даними міжнародних підрахунків на основі Ouintiles IMS database, Analytics Link, C7A worldwide, Volume, MAT Q3 2016 DATA Analytics Link.

7. Campbell D.J. A Review of Perindopril in the Reduction of Cardiovascular Events // J. Vasc. Health Risk Manag. — 2006. — Vol. 2 (2). — P. 117-124.

8. Cruickshank J.M. Don’t beta blockers still have a role in hypertension? // BMJ. — 2011. —Vol. 343. — d6495.

9. Dart A.M., Reid C.M., McGrath B.; Tonometry Study Group. Effects of ACE inhibitor therapy on derived central arterial wave forms in hypertension // Am. J. Hypertens. — 2001. — Vol. 14 (8 Pt 1). — P. 804-10.

10. de Oliveira-Filho A.D., Costa F.A., Neves S.J. et al. Pseudoresistant hypertension due to poor medication adherence // Int. J. Cardiol. — 2014. — Vol. 172 (2). — e309-10.

11. DiNicolantonio J.J., O’Keefe Vasc J.H. Perindopril for improving cardiovascular events // Health Risk Manag. — 2014. — Vol. 10. — P. 539-548.

12. Dixon M.S., Thomas P., Sheridan D.J. A randomized double-blind study of bisoprolol versus atenolol in mild to moderate essential hypertension // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1990. — Vol. 38 (1). — P. 21-4.

13. Dorow P., Bethge H., Tönnesmann U. Effects of single oral doses of bisoprolol and atenolol on airway function in nonasthmatic chronic obstructive lung disease and angina pectoris // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1986. — Vol. 31 (2). — P. 143-7.

14. Dudenbostel T., Acelajado M.C., Pisoni R. et al. Refractory hypertension: evidence of heightened sympathetic activity as a cause of antihypertensive treatment failure // Hypertension. — 2015. — Vol. 66 (1). — P. 126-133.

15. Еurostat: statistics-explaine. Режим доступу: http://ec.europa.eu/eurostat/statistics-explained

16. Fox K.M. EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators.Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) // Lancet. — 2003. — Vol. 362 (9386). — P. 782-8.

17. Hara M. OACIS: ACE inhibitors led to better survival rates after acute MI // Am. J. Cardiol. — 2014. — Vol. 114. — P. 1-8.

18. Hsu C.I., Hsiao F.Y., Wu F.L., Shen L.J. Adherence and medication utilisation patterns of fixed-dose and free combination of angiotensin receptor blocker/thiazide diuretics among newly diagnosed hypertensive patients: a population-based cohort study // Int. J. Clin. Pract. — 2015. — Vol. 69 (7). — P. 729-37.

19. Ishiguro H., Ikeda T., Abe A. et al. Antiarrhythmic effect of bisoprolol, a highly selective beta1-blocker, in patients with paroxysmal atrial fibrillation // Int. Heart J. — 2008. — Vol. 49 (3). — P. 281-93.

20. Lauffenburger J.C., Landon J.E., Fischer M.A. Effect of Combination Therapy on Adherence Among US Patients Initiating Therapy for Hypertension: a Cohort Study // Gen. Intern. Med. — 2017 Jan 3.

21. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // BMJ. — 2009. — Vol. 338. — b1665.

22. Lechat P., Brunhuber K.W., Hofmann R. et al. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial // Lancet. — 1999. — Vol. 35 (9146). — P. 9-13.

23. Maclean E., Zheng S., Nabeebaccus A. et al. Effect of early bisoprolol administration on ventricular arrhythmia and cardiac death in patients with non-ST elevation myocardial infarction // Heart Asia. — 2015. — Vol. 7 (2). — P. 46-51.

24. Madej A., Buldak L., Basiak M. et al. The effects of 1 month antihypertensive treatment with perindopril, bisoprolol or both on the ex vivo ability of monocytes to secrete inflammatory cytokines // J. Clin. Pharmacol. Ther. — 2009. — Vol. 47(11). — P. 686-94.

25. Madej A., Bołdys A., Bułdak L. et al. Short-term antihypertensive therapy lowers the C-reactive protein level // Postepy Hig. Med. Dosw. — 2012. — Vol. 66. — P. 78-84.

26. Mancia G., Kjeldsen S.E., Zappe D.H. et al. Cardiovascular outcomes at different on-treatment blood pressures in the hypertensive patients of the VALUE trial // Eur. Heart J. — 2016. — Vol. 37 (12). — P. 955-64.

27. Mancia G., Rea F., Cuspidi C., Grassi G., Corrao G. Blood pressure control in hypertension. Pros and cons of available treatment strategies // J. Hypertens. — 2017. — Vol. 35 (2). — P. 225-233.

28. Morgan T.O., Morgan O., Anderson A. Effect of dose on trough peak ratio of antihypertensive drugs in elderly hypertensive males // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 1995. — Vol. 22 (10). — P. 778-80.

29. Ozben B., Sumerkan M., Tanrikulu A.M. et al. Perindopril decreases P wave dispersion in patients with stage 1 hypertension // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. — 2009. — Vol. 10 (2). — P. 85-90.

30. Plewan A., Lehmann G., Ndrepepa G. et al. Maintenance of sinus rhythm after electrical cardioversion of persistent atrial fibrillation; sotalol vs bisoprolol // Eur Heart J. — 2001. — Vol. 22(16). — P. 1504-10.

31. Proclemer A, Gradnik R, Savonitto S, Feruglio GA. Electrophysiological effects of bisoprolol // Eur. Heart J. — 1987. — Suppl. M. — P. 81-5.

32. PROGRESS Collaborative Group.Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet. — 2001. — Vol. 358 (9287). — P. 1033-41.

33. Raposeiras-Roubín S., Abu-Assi E., Redondo-Diéguez A. et al. En la era actual existebeneficiopronósticodeltratamiento con bloqueadores beta tras un síndromecoronarioagudo con funciónsistólicaconservada? / Prognostic benefit of beta-blockers after acute coronary syndrome with preserved systolic function. Still rele–vant today? // Esp. Cardiol. — Vol. 68 (7). — P. 585-591.

34. Sugimoto T., Hayakawa H., Osada H. et al. Clinical evaluation of bisoprolol in the treatment of extrasystoles and sinus tachycardia: an interim report // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1986. — Vol. 8, Suppl. 11. — S171-4.

35. Taneva B., Davceva’ J., Vavlukis’ M. et al. Bisoprolol reduces episodes of ventricular tachycardia and sudden cardiac death in subjects with chronic heart failure // Eur. J. of Heart Failure. — 2000. — Vol. 2, issue S1. — P. 98-98.

36. Vrijens B., Vincze G., Kristanto P. et al. Adherence to prescribed antihypertensive drug treatments: longitudinal study of electronically compiled dosing histories // BMJ. — 2008. — Vol. 336 (7653). — P. 1114-1117.

37. Wang Q., Shang Y., Wang Z. et al. Perindopril for the prevention of atrial fibrillation recurrence after radiofrequency catheter ablation: One-year experience // Heart Rhythm. — 2016. — Vol. 13 (10). — P. 2040-7.

38. Williams B., O’Rourke M. The Conduit Artery Functional Endpoint (CAFE) study in ASCOT. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial // J. Hum. Hypertens. — 2001. — Aug; 15 Suppl. 1. — S69-73.

39. World Health Organization (WHO). The world health report 2003.

40. Zhang H., Yuan X., Zhang H. et al. Efficacy of Long-Term β-Blocker Therapy for Secondary Prevention of Long-Term Outcomes After Coronary Artery Bypass Grafting Surgery // Circulation. — 2015. — Vol. 131 (25). — P. 2194-2201.

41. Magrini G., Nicolosi G.L., Chiariello M. et al. Rationale, characteristics and study design of PREAMI (Perindopril and Remodelling in the Elderly with Acute Myocardial Infraction // Ital. Heart J. — 2005. — Vol. 6. Suppl. 7. — P. 14S-23S.