Резюме
У статті подано сучасні дані щодо причин виникнення, особливостей перебігу, принципів діагностики та симптоматичного лікування дітей із синдромом Вольфа — Хіршхорна. Дане захворювання характеризується затримкою фізіологічного, розумового і психомоторного розвитку. Здебільшого можуть спостерігатися множинні природжені вади розвитку, зокрема серця та нирок. Серед зовнішніх ознак виділяють: незвичайну будову черепа («шолом стародавнього воїна»), пряме перенісся, помірно виражену мікроцефалію, гіпертелоризм, маленький рот з опущеними кутами, аномальної форми вушні раковини, можливі розщелини верхньої губи та піднебіння, аномалії очних яблук, гіпоспадія, деформації стоп. Часто спостерігаються гемангіоми шкіри, зазвичай плоскі, невеликих розмірів, локалізовані на обличчі. Під час обстеження виявляють гіпотонію м’язів, значно знижену реакцію на зовнішні подразники. Діагноз установлюють на підставі клінічних змін і підтверджують ДНК-дослідженнями. Приблизно у 80 % випадків у пробанда виявляється делеція частини короткого плеча 4-ї хромосоми. Наведений опис власного клінічного спостереження за дитиною із синдромом Вольфа — Хіршхорна, підтвердженим у 3-місячному віці. Незважаючи на раннє виявлення даного синдрому та призначену адекватну терапію, захворювання має несприятливий прогноз.
В статье представлены современные данные о причинах возникновения, особенностях течения, принципах диагностики и симптоматического лечения детей с синдромом Вольфа — Хиршхорна. Данное заболевание характеризуется задержкой физиологического, умственного и психомоторного развития. В большинстве случаев могут наблюдаться множественные врожденные пороки развития, в частности сердца и почек. Среди внешних признаков выделяют: необычное строение черепа («шлем древнего воина»), прямую переносицу, умеренно выраженную микроцефалию, гипертелоризм, маленький рот с опущенными углами, аномальной формы ушные раковины, возможные расщелины верхней губы и неба, аномалии глазных яблок, гипоспадию, деформации стоп. Часто наблюдаются гемангиомы кожи, обычно плоские, небольших размеров, локализованные на лице. При обследовании выявляют гипотонию мышц, значительно сниженную реакцию на внешние раздражители. Диагноз устанавливают на основании клинических изменений и подтверждают ДНК-исследованиями. Примерно в 80 % случаев у пробанда выявляется делеция части короткого плеча 4-й хромосомы. Приведено описание собственного клинического наблюдения за ребенком с синдромом Вольфа — Хиршхорна, подтвержденным в 3-месячном возрасте. Несмотря на раннее выявление данного синдрома и предназначенную адекватную терапию, заболевание имеет неблагоприятный прогноз.
Modern data about the causes, course peculiarities, principles of diagnosis and symptomatic treatment of Wolf-Hirshhorn syndrome are given in the article. The description of own clinical case is presented. In most cases, there are multiple developmental abnormalities, in particular heart and kidney defects. External symptoms include: the unusual structure of the skull (“ancient warrior’s helmet”), straight bridge of the nose, moderately severe microcephaly, hypertelorism, small mouth with drooping corners, abnormal auricle’s forms, also cleft lip and cleft palate, eyeballs anomalies, hypospadias, feet deformity. Hemangiomas of the skin are often presented, they are usually flat, small and located on the face. Muscle hypotonia, significantly reduced reaction to external stimuli are revealed during the examination. The diagnosis is based on clinical changes and is confirmed by the DNA research. Deletion of the short arm of chromosome 4 is detected in approximately 80 % of probands. The description of own clinical observation of a child with Wolf-Hirshhorn syndrome, confirmed at the age of 3 months, is presented. Despite the early detection of the syndrome and prescribed appropriate therapy, the disease has a poor prognosis.
Нас не бачать…
Нас не чують…
Про нас не говорять…
Думають, нас немає…
Саме такі слова є стартовими на одному із сайтів для підтримки сімей, які мають дітей-інвалідів із порушенням інтелекту. До таких захворювань належить синдром Вольфа — Хіршхорна, при якому життєдіяльність обмежена у зв’язку з наявними грубими фізичними вадами розвитку та глибокою розумовою відсталістю [3, 8].
На жаль, в Україні бракує розвинутих соціальних програм для підтримки дітей та їх родин із різними орфанними захворюваннями. Батьки нерідко самостійно групуються із сім’ями, яких спіткало схоже горе. На сьогодні створені численні сайти та групи в соціальних мережах, де сім’ї підтримують одна одну, діляться досвідом щодо догляду за дітьми. Зокрема, на одному з іноземних інтернет-ресурсів написано звернення від батьків: «Читаючи медичні статті про синдром Вольфа — Хіршхорна, будь-ласка, дивіться на них з усмішкою» [2].
Літературна довідка
Синдром одночасно документально зафіксували в 1961 році німецький вчений U. Wolf та американський — К. Hirschhorn [9]. Вони описали дітей із дефектами кісток лицевого черепа та цитогенетичними підтвердженнями делеції короткого плеча 4-ї хромосоми. У 1965 році вийшла публікація в журналі «Human genetik», відколи особлива увага генетиків та спеціалістів інших галузей була звернена на дане захворювання. Після друку статті вдалося виявити багато нових випадків, що дозволило детальніше вивчити клінічні особливості синдрому Вольфа — Хіршхорна [6].
Популяційна частота даного синдрому — 1 : 100 000 [9]. Максимальний відомий вік пацієнта з цим синдромом — 25 років [3, 7]. Більшість дітей помирає на 1-му році життя.
Основні симптоми та прояви при синдромі Вольфа — Хіршхорна
Під час вагітності спостерігаються затримка внутрішньоутробного розвитку, зниження рухів плоду, гіпотрофія плаценти.
У дитини зазвичай реєструється затримка росту. У поведінці характерними є стереотипи (утримування рук перед обличчям, часте плескання долонями, постукування по своїх грудях, похитування голови), видавання гортанних звуків, діти допомагають дорослим в одяганні та роздяганні самих себе, мають добрі комунікативні здібності.
З боку центральної нервової системи виявляються затримка розвитку і розумова відсталість різного ступеня, мікроцефалія, судоми, гіпотонія з м’язовою гіпотрофією (особливо нижніх кінцівок), гіпоплазія мозочка, агенезія мозолистого тіла, недорозвиток або відсутність нюхових цибулин, гідроцефалія.
Огляд голови дозволяє виявити ряд відхилень, зокрема високу фронтальну лінію росту волосся, можливу наявність гемангіоми на чолі.
На обличчі: дисморфоз, гіпертелоризм, широкий ніс у формі дзьоба, дитина часто має схожість із передніми елементами шолома грецького воїна.
Під час огляду очей: гіпертелоризм, косі очні щілини, колобома, розбіжна косоокість, птоз, мікрофтальмія, мегалокорнеа, катаракта, природжений ністагм, аномалія Рігера.
Аномалії носа: стеноз або атрезія носослізного каналу.
Рот: маленька верхня губа, заяча губа та/або розщеплення піднебіння, мікрогнатія, ретро–гнатія.
Вуха низько посаджені, деформовані, можливий розвиток хронічного отиту з ексудатом та ней–росенсорної туговухості.
Відхилення з боку серцево-судинної системи: дефект міжпередсердної перегородки, дефект міжшлуночкової перегородки, аномалії клапанів; комплексні вади серця.
Легені: гіпоплазія легень.
Аномалії сечостатевої системи: гіпоплазія нирок, кістозні диспластичні нирки, одностороння ниркова агенезія, гідронефроз, екстрофія сечового міхура, гіпоплазія зовнішніх статевих органів, крипторхізм і гіпоспадія в хлопчиків.
Особливості скелета такі: довгі тонкі пальці, довга та вузька грудна клітка, клишоногість, гіпоплазія лобних кісток, аномалії хребців і ребер, аномальне окостеніння кісток черепа, сколіоз, кіфоз, остеопороз, затримка дозрівання кісток, вади розвитку рук і ніг [5, 7].
Дерматогліфіка: шкірні гребені, поперечні долонні складки (у 25 % пацієнтів).
До змін на долонях при синдромі Вольфа — Хіршхорна належать (рис. 1):
1) підвищена частота дуг на пальцях;
2) частота завитків суттєво знижена;
3) незвична комбінація у вигляді складних завитків на 1-му пальці в поєднанні з дуговими візерунками на 2-му і 3-му пальцях;
4) високий осьовий трирадіус;
5) підвищена частота візерунків тенора;
6) знижена частота візерунків;
7) знижена частота візерунків на 3-й міжпальцевій подушці;
8) підвищена частота візерунків на 4-й міжпальцевій подушці;
9) єдина згинальна складка долоні;
10) дисоціація гребінців шкіри [5].
Діагноз установлюється на підставі клінічних змін, підтверджується ДНК-дослідженнями [2, 10]. Приблизно у 80 % випадків у пробанда виявляється делеція частини короткого плеча 4-ї хромосоми, а в батьків каріотипи нормальні. Решта випадків зумовлені транслокаційними комбінаціями або кільцевими хромосомами, але завжди при цьому відзначається втрата фрагмента 4р 16 [2].
У разі підтвердження синдрому Вольфа — Хіршхорна рекомендовані:
— контролювання ваги дитини (є схильність до втрати ваги);
— динамічне спостереження та симптоматична підтримка при скелетних аномаліях, офтальмологічних відхиленнях, природжених вадах серця, зниженні гостроти слуху;
— комплексний підхід, скерований на розвиток мовлення та комунікаційних навичок [4].
Сьогодні рекомендують таких фахівців, які повинні спостерігати дитину: клінічний генетик, педіатр, невролог, кардіолог, офтальмолог, ортопед, логопед, отоларинголог, уролог [1, 4].
Власне клінічне спостереження
Хлопчик, народжений від І вагітності, І пологів на 37-му тижні гестації. Маса тіла при народженні — 2150 г. Під час вагітності ультрасонографічним методом виявлено порушення плодово-плацентарного кровообігу, багатовіддя та запідозрено гіпоплазію нирок. Мати перенесла гостру респіраторну вірусну інфекцію з гіпертермією на 9-му тижні вагітності.
У віці 6 год із моменту народження дитина була госпіталізована в комунальну міську дитячу клінічну лікарню м. Львова. На момент надходження стан тяжкий за рахунок дихальних розладів, патологічної неврологічної симптоматики, множинних природжених вад розвитку.
Під час первинного огляду лікарем-неонатологом виявлені такі вроджені вади розвитку: високе готичне піднебіння, лицеві дисморфії, гіпоспадія (стовбурова форма), правобічний крипторхізм.
Проведене комплексне обстеження дитини. При загальноклінічному обстеженні крові виявлено лейкоцитоз та зсув лейкоцитарної формули вліво.
Титри антитіл IgM до токсоплазми (Toxoplasma gondii), краснухи (Rubella virus), цитомегаловірусу (СMV), хламідії (Clamydia trachomatis) негативні.
17-оксипрогестерон, прогестерон, дегідроепіандростерону сульфат, вільний тестостерон — у межах вікової норми.
Нейросонографія: ознаки внутрішньошлуночкового крововиливу 1-го ступеня.
Ехокардіографія: незначно розширені праві камери серця. Хід магістральних судин правильний. Відкрите овальне вікно — 4 мм. Відкрита аортальна протока — 2,5 мм. Двостулковий аортальний клапан.
Ультразвукова діагностика внутрішніх органів: печінка, жовчний міхур, підшлункова залоза — у межах вікової норми. Нирки: ехогенність підвищена, кортикомедулярна диференціація виражена. Розміри обох нирок зменшені: ліва нирка — 30 × 15 × 16 мм, права — 25 × 11 × 13 мм.
Рентгенографія органів грудної клітки: легеневі поля прозорі. Конфігурація серця в нормі.
Електрокардіографія: метаболічні зміни в міокарді.
Консультації спеціалістів
Невролог: гіпоксично-ішемічна енцефалопатія, гострий період; синдром гіперзбудливості. Внутрішньошлуночковий крововилив 1-го ступеня.
Нефролог: аномалія розвитку зовнішніх статевих органів, двобічна гіпоплазія нирок, функція нирок збережена.
Уролог: правобічний паховий крипторхізм. Гіпоспадія, стовбурова форма.
Офтальмолог: двобічний кон’юнктивіт.
Генетик: хромосомна аномалія? Рекомендовано цитогенетичне обстеження.
Лікування
В умовах стаціонару дитина отримала парентеральне харчування до періоду стабілізації стану, антибіотикотерапію, симптоматичні середники.
Виписана додому в задовільному стані з рекомендацією динамічного спостереження педіатром, подальшим дообстеженням в генетика та оглядом спеціалістів згідно з розписаним планом.
У 3-місячному віці дитини було отримано висновок генетика про підтвердження синдрому Вольфа — Хіршхорна (часткової моносомії за коротким плечем 4-ї хромосоми).
У 10-місячному віці хлопчик повторно надійшов до лікарні з фебрильними судомами на фоні гострої респіраторної вірусної інфекції.
Об’єктивний огляд дозволив виявити прогресуючу білково-енергетичну недостатність (10-й центиль), грубу затримку моторного розвитку, гіпотонію у вигляді міотонічного синдрому.
Результати досліджень
Ультрасонографія нирок: ознаки гіпоплазії нирок, картина стабільна.
Ехокардіографія: двостулковий аортальний клапан зі стенозом легкого ступеня.
Нейросонографія: патологічних змін не виявлено.
Електроенцефалографія: дифузні зміни біоелектричної активності головного мозку значно виражені, зсув у бік повільнохвильової активності. Виявлені вогнищеві порушення гостророзрядного характеру в лівій лобно-скроневій ділянці.
Консультації спеціалістів
Невролог: груба затримка моторного розвитку, гіпотонія у вигляді міотонічного синдрому, фебрильно-спровоковані судоми.
Уролог: гіпоспадія, стовбурова форма.
Дитина виписана додому з позитивною динамікою.
На сьогодні пацієнт спостерігається педіатром у поліклініці за місцем проживання.
Таким чином, украй рідкісний синдром Вольфа — Хіршхорна був виявлений у пацієнта в ранньому віці. Детальний аналіз лікарем-неонатологом наявних аномалій розвитку, вдало підібраний комплекс обстежень, грамотні консультації суміжних спеціалістів та проведена медико-генетична експертиза дозволили вчасно встановити діагноз, хоча прогноз для життя пацієнта, на жаль, є несприятливим.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Список литературы
1. Andersen EF, Carey JC, Earl DL, et al. Deletions involving genes WHSC1 and LETM1 may be necessary, but are not sufficient to cause Wolf-Hirschhorn Syndrome. Eur J Hum Genet. 2014 Apr;22(4):464-70. doi: 10.1038/ejhg.2013.192.
2. Bailey NG, South ST, Hummel M, Wenger SL. Case report: cytogenetic and molecular analysis of proximal iInterstitial deletion of 4p, review of the literature and comparison with Wolf-Hirschhorn syndrome. J Assoc Genet Technol. 2010;36:5-10. PMID: 20177142.
3. Battaglia A, South S, Carey JC. Clinical utility gene card for: Wolf-Hirschhorn (4p-) syndrome. Eur J Hum Genet. 2011 Apr;19(4):492р. doi: 10.1038/ejhg.2010.186.
4. Fisch GS, Grossfeld P, Falk R, Battaglia A, Youngblom J, Simensen R. Cognitive-behavioral features of Wolf-Hirschhorn syndrome and other subtelomeric microdeletions. Am J Med Genet. 2010;154C:417-26. doi: 10.1002/ajmg.c.30279.
5. Hammond P, Hannes F, Suttie M, et al. Fine-grained facial phenotype-genotype analysis in Wolf-Hirschhorn syndrome. Eur J Hum Genet. 2012 Jan;20(1):33-40. doi: 10.1038/ejhg.2011.135.
6. Kuum M, Veksler V, Liiv J, Ventura-Clapier R, Kaasik A. Endoplasmic reticulum potassium-hydrogen exchanger and small conductance calcium-activated potassium channel activities are essential for ER calcium uptake in neurons and cardiomyocytes. J Cell Sci. 2012 Feb 1;125(Pt 3):625-33. doi: 10.1242/jcs.090126.
7. Misceo D, Barøy T, Helle JR, Braaten O, Fannemel M, Frengen E. 1.5Mb deletion of chromosome 4p16.3 associated with postnatal growth delay, psychomotor impairment, epilepsy, impulsive behavior and asynchronous skeletal development. Gene. 2012 Oct 1;507(1):85-91. doi: 10.1016/j.gene.2012.07.021.
8. Prunotto G, Cianci P, Cereda A, et al. Two cases of hepatic adenomas in patients with Wolf-Hirschhorn syndrome: a new rare complication? Am J Med Genet A. 2013 Jul;161A(7):1759-62. doi: 10.1002/ajmg.a.35966.
9. Shanske AL, Yachelevich N, Ala-Kokko L, Leonard J, Levy B. Wolf-Hirschhorn syndrome and ectrodactyly: new findings and a review of the literature. Am J Med Genet Part A. 2010;152A:203-8.
10. Zollino M, Orteschi D, Ruiter M, et al. Unusual 4p16.3 deletions suggest an additional chromosome region for the Wolf-Hirschhorn syndrome-associated seizures disorder. Epilepsia. 2014 Jun;55(6):849-57. doi: 10.1111/epi.12617.
/151-1.gif)
/152-1.gif)
/152-2.gif)