Журнал «Почки» Том 6, №1, 2017
Вернуться к номеру
Ципрофлоксацин в терапии инфекций мочевыводящих путей
Авторы: Домбровский Я.А.(1), Иванов Д.Д.(2), Герасимчук В.О.(3)
(1) — Патоморфологическая лаборатория «CSD HealthCare», г. Киев, Украина
(2) — Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина
(3) — Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина
Рубрики: Нефрология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Інфекції сечовивідних шляхів займають провідне місце в рамках нефрологічної патології і серед інфекційних захворювань у цілому. Ця стаття присвячена етіології і ключовим етапам патогенезу інфекційних уражень сечової системи. Основна частина роботи являє собою аналіз ефективності, безпеки та доцільності застосування препаратів групи фторхінолонів, зокрема ципрофлоксацину.
Инфекции мочевыводящих путей занимают лидирующее место в рамках нефрологической патологии и среди инфекционных заболеваний в целом. Данная статья посвящена этиологии и ключевым этапам патогенеза инфекционных поражений мочевой системы. Основная часть работы представляет собой анализ эффективности, безопасности и целесообразности применения препаратов группы фторхинолонов, в частности ципрофлоксацина.
Urinary tract infections occupy a leading place among nephrological pathology and infectious diseases in general. The article deals with the aetiology and key stages of the pathogenesis of urinary system lesions. The main part of the paper contents the analysis of the efficacy, safety and expediency of using fluoroquinolones, particularly ciprofloxacin.
Ключевые слова
інфекції сечовивідних шляхів; фторхінолони; ципрофлоксацин
инфекции мочевыводящих путей; фторхинолоны; ципрофлоксацин
urinary tract infections; fluoroquinolones; ciprofloxacin
Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) находятся на первом месте по частоте среди всех нефрологических заболеваний. ИМП также занимают одно из лидирующих мест в рамках всей инфекционной патологии человека. Следует отметить, что ИМП составляют более чем треть всех нозокомиальных инфекций человека [1].
Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (EAU, 2015), исходя из локализации, следует выделять цистит, уретрит, пиелонефрит и уросепсис [2]. Подобное разделение весьма условно, так как диагностика изолированного поражения только одного отдела мочеполового аппарата практически сложна. При этом цистит рассматривается как преимущественное поражение стенки мочевого пузыря, а пиелонефрит — чашечно-лоханочной системы почки. Во взрослом возрасте ИМП чаще всего встречаются в виде острых и хронических циститов у женщин, простатоциститов — у мужчин.
Как известно, клинически ИМП, в частности цистит, манифестирует в виде уретрального синдрома, характеризующегося частыми болезненными мочеиспусканиями, императивными позывами к мочеиспусканию, лейкоцитурией и бактериурией. В то же время инфекции верхних мочевыводящих путей характеризуются появлением экстраренальных симптомов в виде фебрильной температуры тела, признаков общей интоксикации, болей в пояснице, характерных изменений в периферической крови [3].
Персистенция данных заболеваний в течение длительного времени может приводить к снижению функций почек за счет развития тубулоинтерстициального воспалительного процесса и нарушений уродинамики, что клинически трактуется как хроническая болезнь почек. Как следствие, могут возникать вторичный нефросклероз и хроническая почечная недостаточность. Таким образом, актуальность проблемы инфекционного поражения мочеполового аппарата обусловлена значительной распространенностью среди населения и высоким риском хронизации процесса.
Чаще всего ИМП вызывают: грамотрицательная флора, внутриклеточные возбудители (уреаплазма, микоплазма, хламидия), простейшие, такие как Trichomonas vaginalis, грамположительные бактерии (Staphylococcus saprophyticus), грибы, редко — вирусы. Первым по частоте возбудителем ИМП остается Escherichia coli, которая является причиной заболевания почти в 80 % случаев [4].
Основную роль в ведении пациентов с ИМП играет антимикробная терапия. На сегодняшний день вопрос выбора адекватного препарата актуален и неоднозначен. Дело в том, что препараты, традиционно использовавшиеся для лечения ИМП, — уроантисептики, такие как нитрофурантоин, фурагин и триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол), становятся все менее эффективными в связи с постоянно возрастающей резистентностью к ним возбудителей ИМП [3].
По результатам одного из масштабных исследований показан рост резистентности E.coli к препаратам первой линии, а именно комбинации триметоприма с сульфаметоксазолом, а также к нитрофурантоину в США в период с 1995 по 2001 г. [5].
В исследовании ECO.SENS, в рамках которого были изучены данные 4734 женщин в возрасте от 18 до 65 лет, собранные в 252 лечебных учреждениях 16 стран Европы и Канады, приводятся следующие показатели резистентности: 15 % — в случае использования триметоприма и 14 % — комбинации триметоприм/сульфаметоксазол [6].
Кроме того, применение вышеописанных препаратов связано с множеством неблагоприятных побочных эффектов. Так, для ко-тримоксазола характерно возможное развитие депрессии, периферических нейропатий, бронхоспазма, гастрита, холестаза, гепатита, гепатонекроза, угнетения всех ростков кроветворения, гематурии, токсической нефропатии, асептического менингита, а также множества тяжелых аллергических реакций, в том числе токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса — Джонсона.
Что касается нитрофурантоина, то его применение нередко связано с возникновением бронхолегочных поражений, таких как бронхоспазм, лобарная инфильтрация, плевральная экссудация, пневмонит и фиброз легких. При этом его токсичность в десятки раз превышает таковую молекулы фурагина и нифурателя.
Нитрофурантоин, как и остальные уроантисептики, не рекомендовано назначать при пиелонефрите, так как он не создает необходимых концентраций в ткани почек, особенно у лиц мужского пола, что обусловлено возможным наличием возбудителя в ткани предстательной железы и семенных пузырьков [3].
Таким образом, современные реалии требуют от лечащего врача индивидуального подбора наиболее приемлемой медикаментозной терапии, с обращением особого внимания на топику поражения, наличие резистентности возбудителей ИМП и возможный риск развития побочных реакций.
На сегодняшний день в урологической практике, согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов, в качестве антимикробной терапии наиболее широко применяются препараты группы цефалоспоринов и фторхинолонов ввиду их исключительной эффективности при лечении ИМП различной локализации. Цефалоспорины чаще позиционируются как препараты для детей, фторхинолоны — для взрослых.
В данной статье мы предлагаем рассмотреть основные характеристики и различные аспекты применения препаратов группы фторхинолонов на примере наиболее часто назначаемого их представителя — ципрофлоксацина. Несмотря на многолетний опыт его использования, ципрофлоксацин остается эталонной молекулой в лечении ИМП. Следует отметить, что Европейская ассоциация урологов (2016) рекомендует использовать лишь три препарата этой группы: ципро-, лево- и офлоксацин.
Фторхинолоны — синтетические антимикробные препараты, оказывающие бактерицидное действие. Механизм действия фторхинолонов состоит в ингибировании ферментов ДНК-гиразы, топо–изомераз II и IV, приводящем к нарушению репликации бактериальной ДНК.
Ципрофлоксацин — представитель группы фторхинолонов ІІ поколения, проявляет высокую эффективность в отношении широкого спектра грамотрицательных (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Hafnia alvei, Edwardsiella tarda, Providencia spp., Morganella morganii, Vibrio spp., Yersinia spp. и др.) и грамположительных возбудителей (Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae и др.), а также анаэробных (Mobiluncus, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes) и некоторых других (Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae). Особого внимания в спектре действия ципрофлоксацина заслуживает активность в отношении возбудителя синегнойной инфекции Pseudomonas aeruginosa, нередко являющегося причиной осложненных инфекций мочевой системы.
Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (2015), препараты группы фторхинолонов, в частности ципрофлоксацин, являются главной альтернативой нитрофурантоину при не–осложненных острых циститах, препаратом выбора — при острых пиелонефритах любой степени тяжести. Фторхинолоны также являются препаратами первой линии при осложненных ИМП (т.е. ассоциированных со структурными нарушениями органов мочеполового аппарата или сопутствующими заболеваниями, отягощающими течение ИМП) [2]. Данные рекомендации не претерпели изменений и в последнем издании руководства EAU (2016) [7].
Такой широкий спектр применения обусловлен высокой биодоступностью, способностью препарата проникать практически во все биологические среды (по этой причине использование фторхинолонов предпочтительнее при таких ИМП, как пиелонефрит, а также эпидидимит и простатит, так как препараты других групп не в состоянии создать необходимые концентрации в тканях органов-мишеней), высокой эффективностью в отношении почти всех групп микроорганизмов — возбудителей ИМП при сравнительно низких минимальных подавляющих концентрациях.
Особо стоит отметить эффективность фторхинолонов в терапии пиелонефритов, так как именно они среди других ИМП являются наиболее опасными ввиду серьезности осложнений, которые зачастую развиваются стремительно и без явных клинических манифестаций [8].
Также в связи с низкой токсичностью фторхинолоны могут безопасно применяться у пациентов практически всех возрастных групп, в том числе у детей.
По данным одного из опубликованных обзоров, в рамках которого было проанализировано 105 различных статей касательно применения ципрофлоксацина у лиц детского возраста (16 184 пациента), побочные эффекты наблюдались редко и являлись абсолютно обратимыми при соответствующем лечении [9]. Следует отметить, что ципрофлоксацин разрешен как препарат второй линии для лечения детей с пиелонефритом приказом № 627 МЗ Украины от 03.11.2008 (протокол лечения детей с инфекциями мочевой системы).
В контексте обсуждения безопасности и эффективности внимания заслуживает исследование применения ципрофлоксацина в комбинированной медикаментозной профилактике ИМП у пациентов после трансплантации почки. Авторы сделали вывод, что включение ципрофлоксацина в комплексную терапию значительно снижает риск развития ИМП у данной группы больных [10].
Результаты исследования, опубликованные в 2016 г. G. Gluhovschi еt al., показывают, что применение ципрофлоксацина также является относительно безопасным у пациентов с единственной почкой [11].
Резистентность микроорганизмов к фторхинолонам развивается медленно, так как, с одной стороны, вследствие бактерицидного действия практически не остается персистирующих микроорганизмов, а с другой — у бактерий отсутствуют инактивирующие их ферменты.
В рамках одного исследования, проведенного в США, были проанализированы показатели резистентности бактериологических культур, изолированных у пациентов с различными видами ИМП в лабораториях по всей стране в период с 1998 по 2001 г. По результатам исследования, 10–20 % выделяемых из мочи штаммов E.сoli являются резистентными к триметоприму/сульфаметоксазолу. Большинство из резистентных штаммов оказались чувствительными к препаратам группы фторхинолонов, в частности к ципрофлоксацину [12].
Также внимания заслуживает еще одно рандомизированное двойное слепое исследование, в котором принимали участие 300 женщин в возрасте от 18 до 55 лет с острым циститом. Целью исследования было определить, одинаково ли эффективны цефподоксим, представитель группы цефалоспоринов (которые также часто применяются в терапии ИМП), и ципрофлоксацин в лечении неосложненного острого цистита. Согласно результатам исследования, использование ципро–флоксацина у данной группы пациентов предпочтительнее, так как он имеет более выраженный терапевтический эффект и меньший риск остаточной колонизации бактериями органов мочеполового аппарата [13].
В итоге можно заключить, что препараты группы фторхинолонов, в частности ципрофлоксацин, остаются ведущими в терапии ИМП и являются антимикробными препаратами первой линии при урологической инфекционной патологии различных локализации и степени тяжести. Это обусловлено высокой эффективностью в отношении практически всех возбудителей ИМП, безопасностью применения во всех возрастных группах и длительным клиническим опытом использования.
Помимо широкого спектра антимикробной активности и безопасности применения, ципрофлоксацин также является относительно доступным в плане материальных затрат.
На украинском рынке ципрофлоксацин представлен препаратами различных производителей. Особого внимания заслуживает препарат Флапрокс (Flaprox) фармацевтической компании «Биофарма». Данный препарат является биоэквивалентным оригинальному ципрофлоксацину от Bayer и уже несколько лет успешно применяется в урологический практике.
Конфликт интересов. Авторы работы не представляли интересов компании «Биофарма».
Список литературы
1. Stamm W.E. Scientific and clinical challenges in the management of urinary tract infections // Am. J. Med. 2002; 113 (1A): 1S‑4S. PMID: 12113865
2. Grabe M. et al. Guidelines on Urologiсal Infections. European Association of Urology, 2015.
3. Домбровский Я.А., Иванов Д.Д. Применение нифуратела в терапии инфекций мочевыводящих путей // Почки. 2014; № 4(10): С. 21-24.
4. Wei Tan C., Chlebicki M.P. Urinary tract infections in adults // Singapore Medical Journal. 2016; 57(9): 485-490. doi:10.11622/smedj.2016153
5. Karlowsky J.A., Kelly L.J., Thornsberry C., Jones M.E., Sahm D.F. Trends in Antimicrobial Resistance among Urinary Tract Infection Isolates of Escherichia coli from Female Outpatients in the United States // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2002; 46(8): 2540-2545. doi:10.1128/AAC.46.8.2540-2545.2002
6. Kahlmeter G. Prevalence and antimicrobial susceptibility of pathogens in uncomplicated cystitis in Europe. The ECO.SENS study // Int. J. Antimicrob. Agents. 2003 Oct; 22, Suppl. 2: 49-52. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0924-8579(03)00229-2
7. Pickard R., Bartoletti R. et al. Guidelines on Urologiсal Infections. European Association of Urology, 2016.
8. Домбровский Я.А., Иванова М.Д. Современные подходы к терапии осложненного пиелонефрита: применение защищенных цефалоспоринов, в частности комбинации цефтриаксон/сульбактам // Почки. 2015; № 1(11): С. 7-11.
9. Adefurin A., Sammons H., Jacqz-Aigrain E., Choona–ra I. Ciprofloxacin safety in paediatrics: a systematic review // Archives of Disease in Childhood. 2011; 96(9): 874-880. doi:10.1136/adc.2010.208843
10. Khorvash F., Mortazavi M., Hakamifard A., Ataei B. Comparison of the effect of co-trimoxazole and co-trimoxazole plus ciprofloxacin in urinary tract infection prophylaxis in kidney transplant patients // Advanced Biomedical Research. 2016; 5: 108. doi:10.4103/2277-9175.183669
11. Gluhovschi G., Gadalean F. et al. Is ciprofloxacin safe in patients with solitary kidney and upper urinary tract infection? // Biomed. Pharmacother. 2016 Dec; 84: 366-372. doi:10.1016/j.biopha.2016.09.052
12. James A. Karlowsky, Clyde Thornsberry, Mark E. Jones, Daniel F. Sahm. Susceptibility of Antimicrobial-Resistant Urinary Escherichia coli Isolates to Fluoroquinolones and Nitrofurantoin // Clin. Infect. Dis. 2003; 36 (2): 183-187. doi:10.1086/345754
13. Hooton T.M., Roberts P.L., Stapleton A.E. Cefpodoxime vs Ciprofloxacin for Short-Course Treatment of Acute Uncomplicated Cystitis: A Randomized Trial // JAMA. 2012; 307(6): 583-589. doi:10.1001/jama.2012.80
14. Hanna-Wakim R.H., Ghanem S.T., El Helou M.W. et al. Epidemiology and characteristics of urinary tract infections in children and adolescents // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2015; 5: 45. doi:10.3389/fcimb.2015.00045
15. Пиріг Л.А., Іванов Д.Д. та ін. Нефрологія: національний підручник. — Донецьк: Видавець Заславський О.Ю., 2014. — С. 80-104.
16. Cagnacci S., Gualco L., Debbia E., Schito G.C., Marchese A. European Emergence of Ciprofloxacin-Resistant Escheri–chia coli Clonal Groups O25: H4-ST 131 and O15: K52: H1 Causing Community-Acquired Uncomplicated Cystitis // Journal of Clinical Microbiology. 2008; 46(8): 2605-2612. doi:10.1128/JCM.00640-08
17. Cattoir V., Poirel L., Rotimi V., Soussy C.J., Nord–mann P. Multiplex PCR for detection of plasmid-mediated quinolone resistance qnr genes in ESBL-producing enterobacterial isolates // J. Antimicrob. Chemother. 2007; 60: 394-397. doi:10.1093/jac/dkm204
18. Gobernado M., Valdés L., Alós J.I., Garcia-Rey C., Dal-Ré R., García-de-Lomas J., and Spanish Surveillance Group for E.coli Urinary Pathogens. Quinolone resistance in female outpatient urinary tract isolates of Escherichia coli: age-related differences // Rev. Esp. Quimioter. 2007; 20: 206-210.
19. Manges A.R., Johnson J.R., Foxman B., O’Bryan T.T., Fullerton K.E., Riley L.W. Widespread distribution of urinary tract infections caused by multidrug-resistant Escherichia coli clonal group // N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1007-1013. doi:10.1056/NEJMoa011265
20. Haeseker M., Stolk L., Nieman F. et al. The ciprofloxacin target AUC: MIC ratio is not reached in hospitalized patients with the re–commended dosing regimens // British Journal of Clinical Pharmaco–logy. 2013; 75(1): 180-185. doi:10.1111/j.1365-2125.2012.04337.x
21. Schmiemann G., Gágyor I., Hummers-Pradier E., Bleidorn J. Resistance profiles of urinary tract infections in general practice — an observational study // BMC Urology. 2012; 12: 33. doi:10.1186/1471-2490-12-33
22. Naber K.G., Bergman B., Bishop M.C., Bjerklund-Johansen T.E., Botto H., Lobel B. et al. EAU guidelines for the management of urinary and male genital tract infections. Urinary Tract Infection (UTI) Working Group of the Health Care Office (HCO) of the European Association of Urology (EAU) // Eur. Uro. 2001; 40(5): 576-588. doi:10.1159/000049840