Журнал «Здоровье ребенка» 7 (75) 2016
Вернуться к номеру
Влияние экзогенных факторов на геномный импринтинг 3. Влияние вспомогательных репродуктивных технологий
Авторы: Абатуров А.Е.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
Рубрики: Педиатрия/Неонатология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
В аналітичному огляді продемонстровано вплив допоміжних репродуктивних технологій на геномний імпринтинг дитини. Показано, що допоміжні репродуктивні технології несуть ризик затримки внутрішньоутробного розвитку та виникнення імпринтинг-асоційованих синдромів Беквіта — Відемана, Ангельмана, Сільвера — Рассела.
В аналитическом обзоре продемонстрировано влияние вспомогательных репродуктивных технологий на геномный импринтинг ребенка. Показано, что вспомогательные репродуктивные технологии несут риск задержки внутриутробного развития и возникновения импринтинг-ассоциированных синдромов: Беквита — Видемана, Ангельмана, Сильвера — Рассела.
The analytical review demonstrated the impact of assisted reproductive technologies on genomic imprinting of a child. It is shown that assisted reproductive technologies have a risk of intrauterine growth retardation and imprinting-associated Beckwith-Wiedemann, Angelman, Silver-Russell syndromes.
Ключевые слова
допоміжні репродуктивні технології; геномний імпринтинг; діти
вспомогательные репродуктивные технологии; геномный импринтинг; дети
assisted reproductive technologies; genomic imprinting; children
Статтю опубліковано на с. 162-169
Введение
С медицинской точки зрения вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) представляют собой наиболее эффективный метод оплодотворения при бесплодии. По данным мировой статистики, в 2013 году было зарегистрировано более 5 миллионов детей, зачатых при помощи ВРТ [23]. Время применения различных методов ВРТ — экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), переноса эмбриона (ПЭ), искусственной инсеминации спермы мужа (ИИСМ) или спермы донора (ИИСД), инъекции сперматозоида в цитоплазму клетки (ИКСИ) и др. — сопряжено со сроками приобретения импринтов и эпигенетического перепрограммирования ДНК (рис. 1) [26]. Первое свидетельство о нарушении геномного импринтинга в ходе процедур ВРТ было получено Lorraine E. Young и соавт. [69] в 2001 году при изучении плодов овец, развившихся из культивируемых в пробирке эмбрионов.
/162-169/163-1.jpg)
После оплодотворения в клетках эмбриона отмечается повышение активности метилирования ДНК, которое, как известно, в первую очередь зависит от обеспеченности метильными группами, предоставляемыми метиониновым циклом, и от уровня активности ДНК-метилтрансфераз. Присоединение метильных групп к ДНК зависит от соотношения содержания S-аденозилметионина (SAM) и S-аденозилгомоцистеина (SAH), наличия достаточного количества метионина, глицина, 5-метилтетрагидрофолата, холина (предшественника бетаина) и витаминов группы В. А баланс активности таких ферментов C1-метаболизма, как метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR), бетаингомоцистеинметилтрансфераза S (BHMT) и цистатионин-β-синтаза (CBS), предопределяет физиологичность метилирования ДНК. Дисбаланс активности ферментных компонентов метилирования ДНК обусловливает возникновение нарушений установления импринтов [43].
Yves Menezo и соавт. [40] сделали предположение о том, что основной причиной нарушений метилирования ДНК у млекопитающих, зачатых при помощи ВРТ, являются изменения в обеспечении метильными группами, необходимыми для de novo метилирования ДНК. Так, стимуляция яичников обусловливает повышение концентрации гомоцистеина в фолликулярной жидкости, а гомоцистеин, как известно, является ингибитором процесса метилирования ДНК [5].
В связи с этим использование ВРТ ассоциировано с высоким риском изменения уровня метилирования ДНК и девиации экспрессии импринтированных генов в половых клетках и клетках эмбрионов [46, 64].
Нарушения геномного импринтинга, ассоциированные с различными методами вспомогательных репродуктивных технологий
Исследование эпигенетического профиля продемонстрировало, что у 76 % трехдневных мышиных эмбрионов, зачатых при помощи ВРТ, наблюдаются нарушения геномного импринтинга. Аномальное метилирование ДНК было зарегистрировано в области генов Snrpn, Kcnq1ot1 и H19 в 56, 86 и 71 % случаев соответственно [66].
Изменение эпигенетического профиля потомков зависит от метода ВРТ, условий культивирования гамет и/или эмбриона, доз гонадотропина (табл. 1).
/162-169/164-1.jpg)
Однако процессы создания импринтов у животных и человека существенно отличаются друг от друга. В частности, метилирование CpG сайта PWS-1C в организме человека происходит после оплодотворения, в то время как у мышей данный процесс наблюдается в оогенезе [18]. В связи с этим считают некорректным представлять результаты исследований влияния ВРТ на геномный импринтинг у животных как вероятный эффект изменения эпигенетического профиля у человеческих плодов, зачатых при помощи ВРТ.
Анализ уровней метилирования 37 сайтов CpG ДНК 16 генов клеток плаценты показал, что различия метилирования ДНК у детей, зачатых естественным путем, и детей, зачатых при помощи ВРТ, наблюдаются вне зависимости от наличия родительского бесплодия. Считают, что особенности метилирования ДНК у детей, зачатых при помощи ВРТ, вероятно, отражают состояние глобальной эпигенетической неустойчивости [14, 58]. Особенности метилирования ДНК импринтированных генов клинически здоровых детей, зачатых при помощи ВРТ, представлены в табл. 2.
/162-169/165-1.jpg)
/162-169/166-1.jpg)
Показано, что у человеческих эмбрионов, зачатых при помощи ВРТ, в 89 % случаев наблюдается гипо- или гиперметилирование гена SNRPN (8/9-й день) [19], в 56 % — гена KCNQ1OT1 [30], в 17 % — гена H19 (3-й день) [66]. Carlee R. White и соавт. [66] полагают, что нарушения метилирования ДНК при зачатии с помощью ВРТ возникают уже на стадии 6–8 клеток и несущественно зависят от метода ВРТ.
Эпигенетический профиль детей, зачатых с помощью ВРТ, в отличие от детей, которые зачаты естественным образом, наблюдается в клетках плаценты, пуповинной и периферической крови даже клинически здоровых детей. ВРТ-ассоциированные изменения метилирования ДНК наблюдаются в регионах дифференциально метилированной области (DMR) и импринтинг-контролирующей области (ICR) генов, которые импринтированы во время гаметогенеза и эмбрионального развития, особенно таких генов, как SNRPN, KCNQ1OT1, H19, IGF2, MEST INSIG1, SREBF1. В то же время статус метилирования ДНК других импринтированных генов — GNAS, DLK1/MEG3, TNDM, и XIST — не изменяется. Изменение состояния метилирования ДНК может влиять на экспрессию как импринтированных, так и неимпринтированных генов [27]. Наиболее часто нарушения метилирования ДНК в плаценте при использовании ВРТ регистрируются в области трех импринтированных генов — H19, IGF2, MEST [29, 42, 63].
Эпигенетический профиль различных типов клеток клинически здоровых детей, зачатых при помощи ВРТ, может значительно разниться [32].
По мнению Cécile Choux [9], некоторые эпигенетические модуляции, ассоциированные с ВРТ, можно отнести к компенсаторным механизмам, которые позволяют плоду развиваться в измененной внешней среде. Но когда компенсаторные эпигенетические изменения приобретают несбалансированный характер, возникают патологические проявления в виде преэклампсии, преждевременных родов, задержки внутриутробного развития плода.
Так, установлено, что ВРТ ассоциированы с высокой вероятностью развития преэклампсии, преждевременных родов, задержки внутриутробного развития [44], а также заболеваний, обусловленных нарушениями геномного импринтинга: синдрома Беквита — Видемана (BWS), синдрома Ангельмана (АS), синдрома Сильвера — Рассела (SRS) (табл. 3) [48, 66]. Количество детей, больных BWS и SRS, среди рожденных после использования ВРТ примерно в 10–12 раз больше, чем среди детей, зачатых естественным путем [25, 64].
/162-169/166-2.jpg)
Импринтированные гены играют ключевую роль в развитии плаценты и регуляции обеспечения организма плода питательными веществами [2]. Установлено, что у мышиных эмбрионов, зачатых при помощи ВРТ, к E18.5 наблюдается задержка развития массы тела, обусловленная нарушением обеспечения нутриентами, в основе которого лежат гистоморфологические дефекты плаценты [4, 7]. Установлено, что эффективные ВРТ индуцируют изменения экспрессии генов, участвующих в развитии плаценты. В частности, продемонстрировано, что ВРТ ассоциированы со снижением экспрессии генов фактора транскрипции глиальных клеток (Gcm1), определяющего развитие синцитиотрофобласта; рецептора протеина домена вставки киназы (Flk1/Kdr), который играет ключевую роль в развитии сосудов; протеина пролактинового семейства (Prl8a8); трофобластспецифических протеинов α (Tpbpa) и β (Tpbpb), которые экспрессируются в клетках спонгиотрофобласта; протокадгерина-12 (Pcdh12); транскрипта-1, экспрессируемого в сердце и производных нервного гребня (Hand1), –необходимого для дифференциации гигантских клеток трофобласта [33].
ВРТ, которые в последующем сопровождаются задержкой развития массы плода, ассоциированы с гипометилированием ДНК ICR генов H19, Kcnq1ot1 и Snrpn клеток плаценты. Также в клетках плаценты отмечается ВРТ-ассоциированное подавление экспрессии большинства импринтированных генов, усиливающих рост плода, и усиление активности генов, экспрессируемых материнской аллелью, подавляющих рост плода. Использование ВРТ сопровождается ингибированием экспрессии генов большинства плацентарных транспортеров различных нутриентов: аминокислотных транспортеров (Slc38a1 и Slc38a4), транспортера глутамата (Slc1a3), натрий- и хлоридзависимого транспортера таурина (Slc6a6), транспортера 1 тиамина (Slc19a2), транспортера анионов (Slc26a7), транспортеров органических катионов (Slc22a3, Slc22a18) [33]. Таким образом, ВРТ-ассоциированные нарушения создания импринтов ДНК клеток плаценты изменяют экспрессию импринтированных генов, обусловливая порочное развитие плаценты, несостоятельной в плане обеспечения потребности плода в пищевых ингредиентах.
Показано, что применение препаратов фолиевой кислоты и метионина в период зачатия предупреждает возникновение неблагоприятных эффектов несбалансированного C1-метаболизма [59].
Заключение
Таким образом, вспомогательные репродуктивные технологии могут привести к нарушениям геномного импринтинга ребенка, которые несут высокий риск задержки внутриутробного развития, возникновения патологии центральной нервной системы, импринтинг-ассоциированных синдромов Беквита — Видемана, Ангельмана, Сильвера — Рассела.
В последнее годы описан трансгенерационный эффект, характеризующийся проявлением эпигенетических изменений, возникновение которых индуцировано влиянием эндо- или экзогенных факторов во время раннего онтогенеза индивиду–ума, не только в первом и втором, но и в последующих поколениях. Большинство факторов окружающей среды, или токсикантов, оказывают прямое влияние на соматические клетки, поражение которых приводит к развитию заболевания у индивидуума, но не передается следующему поколению. Только влияние на «программу развития» гаметы способно передаваться от поколения к поколению. Признаки, ассоциируемые с трансгенерационным эффектом, не связаны с прямым воздействием причинно-значимых факторов. С учетом того, что факторы, оказывающие влияние на организм матери (F0 поколение), непосредственно воздействуют на ее плод (F1 поколение) и половые клетки плода, которые будут участвовать в формировании F2 поколения, это поколение будет характеризоваться мультигенерационным фенотипом. И только проявление признаков в F3 и последующих поколениях можно рассматривать в качестве результата трансгенерационного эффекта, а не как следствие непосредственного влияния неблагоприятного фактора. Предполагают наличие нескольких механизмов, обусловливающих возникновение трансгенерационных эффектов: а) наследование эпигенетических нарушений; б) наследование изменений генома митохондрий [1]. Эпигенетические нарушения, лежащие в основе трансгенерационного фенотипа, наследуются подобно импринтам импринтированных генов [55].
Несмотря на то, что гаметические DMR импринтированных кластеров обеспечены системой защиты от механизмов стирания импринтов [54], влияние неадекватной диеты и токсикантов во время гаметогенеза может перепрограммировать эпигенетическую информацию, которая будет передана следующему поколению с проявлением трансгенерационного эффекта [56, 57].
Установлено, что низкокалорийная диета [15, 65], фолаты [47], алкоголь [22], табачный дым [51], бисфенол-A [67] могут являться факторами, вызывающими нарушения геномного импринтинга с трансгенерационным наследованием.
Эпигенетические изменения импринтированных кластеров, которые возникли у плода в связи с нутритивным дисбалансом, приемом алкоголя, табакокурением матери во время беременности, могут передаваться по наследству [15, 22, 49, 51]. Метилирование ДНК клеток зародышевой линии, индуцированное материнским недоеданием, обус–ловливает развитие метаболического фенотипа у лиц второго и третьего поколения [38].
Влияние внешних факторов (питания, алкоголя, табачного дыма) на организм родителей и использование вспомогательных репродуктивных технологий сопряжены с возникновением нарушений геномного импринтинга у детей, которые не только неблагоприятно сказываются на состоянии их здоровья, но в некоторых случаях могут передаваться по наследству.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Список литературы
1. Aiken C.E., Ozanne S.E. Transgenerational developmental programming // Hum. Reprod. Update. 2014 Jan-Feb; 20 (1): 63-75. doi: 10.1093/humupd/dmt043.
2. Angiolini E. Regulation of placental efficiency for nutrient transport by imprinted genes / E. Angiolini, A. Fowden, P. Coan et al. // Placenta. 2006 Apr; 27 Suppl A: S98-102. doi: 10.1016/j.placenta.2005.12.008.
3. Bliek J. Hypomethylation of the H19 gene causes not only Silver-Russell syndrome (SRS) but al.so isolated asymmetry or an SRS-like phenotype / Bliek J., Terhal P., van den Bogaard M.J. et al. // Am. J. Hum. Genet. 2006 Apr; 78 (4): 604-14. doi: 10.1111/aogs.12799.
4. Bloise E. Impaired placental nutrient transport in mice generated by in vitro fertilization / E. Bloise, W. Lin, X. Liu et al. // Endocrinology. 2012 Jul; 153 (7): 3457-67. doi: 10.1210/en.2011-1921.
5. Boxmeer J.C. IVF outcomes are associated with biomarkers of the homocysteine pathway in monofollicular fluid / J.C. Boxmeer, N.S. Macklon, J. Lindemans et al. // Hum. Reprod. 2009 May; 24 (5): 1059-66. doi: 10.1093/humrep/dep009.
6. Carvalho J.O. The methylation patterns of the IGF2 and IGF2R genes in bovine spermatozoa are not affected by flow-cytometric sex sor–ting / J.O. Carvalho, V.A. Michalczechen-Lacerda, R. Sartori et al. // Mol. Reprod. Dev. 2012 Feb; 79 (2): 77-84. doi: 10.1002/mrd.21410.
7. Chen S. Assisted reproduction causes placental maldevelopment and dysfunction linked to reduced fetal weight in mice / S. Chen, F.Z. Sun, X. Huang et al. // Sci Rep. 2015 Jun 18; 5: 10596. doi: 10.1038/srep10596.
8. Chopra M. Russell-Silver syndrome due to paternal H19/IGF2 hypomethylation in a patient conceived using intracytoplasmic sperm injection / M. Chopra, D.J. Amor, L. Sutton, E. Algar, D. Mowat // Reprod. Biomed. Online. 2010 Jun; 20 (6): 843-7. doi: 10.1016/j.rbmo.2010.02.025.
9. Choux C. The placenta: phenotypic and epigenetic modifications induced by Assisted Reproductive Technologies throughout pregnancy / C. Choux, V. Carmignac, C. Bruno et al. // Clin. Epigenetics. 2015 Aug 21; 7 (1): 87. doi: 10.1186/s13148-015-0120-2.
10. Cocchi G. Silver-Russell syndrome due to paternal H19/IGF2 hypomethylation in a twin girl born after in vitro fertilization / G. Cocchi, C. Marsico, A. Cosentino et al. // Am. J. Med. Genet. A. 2013 Oct; 161A (10): 2652-5. doi: 10.1002/ajmg.a.36145.
11. Cox G.F. Intracytoplasmic sperm injection may increase the risk of imprinting defects / G.F. Cox, J. Bürger, V. Lip et al. // Am. J. Hum. Genet. 2002 Jul; 71 (1): 162-4. doi: 10.1086/341096.
12. de Waal E. In vitro culture increases the frequency of stochastic epigenetic errors at imprinted genes in placental tissues from mouse concepti produced through assisted reproductive technologies / E. de Waal, W. Mak, S. Calhoun et al. // Biol. Reprod. 2014 Feb 6; 90 (2): 22. doi: 10.1095/biolreprod.113.114785.
13. DeBaun M.R., Niemitz E.L., Feinberg A.P. Association of in vitro fertilization with Beckwith-Wiedemann syndrome and epigenetic al.terations of LIT1 and H19 // Am. J. Hum. Genet. 2003 Jan; 72 (1): 156-60. doi: 10.1086/346031.
14. Denomme M.M., Mann M.R. Genomic imprints as a model for the analysis of epigenetic stability during assisted reproductive technologies // Reproduction. 2012 Oct; 144 (4): 393-409. doi: 10.1530/REP‑12-0237.
15. Desai M., Jellyman J.K., Ross M.G. Epigenomics, gestational programming and risk of metabolic syndrome // Int. J. Obes. (Lond). 2015 Apr; 39 (4): 633-41. doi: 10.1038/ijo.2015.13.
16. Diederich M. DNA methylation and mRNA expression profiles in bovine oocytes derived from prepubertal and adult donors / M. Diederich, T. Hansmann, J. Heinzmann et al. // Reproduction. 2012 Sep; 144 (3): 319-30. doi: 10.1530/REP‑12-0134.
17. Doornbos M.E. Infertility, assisted reproduction technologies and imprinting disturbances: a Dutch study / M.E. Doornbos, S.M. Maas, J. McDonnell, J.P. Vermeiden, R.C. Hennekam // Hum. Reprod. 2007 Sep; 22 (9): 2476-80. doi: 10.1093/humrep/dem172.
18. El-Maarri O. Maternal methylation imprints on human chromosome 15 are established during or after fertilization / O. El-Maarri, K. Buiting, E.G. Peery et al. // Nat. Genet. 2001 Mar; 27 (3): 341-4. doi: 10.1038/85927.
19. Geuns E. Methylation imprints of the imprint control region of the SNRPN-gene in human gametes and preimplantation embryos / E. Geuns, M. De Rycke, A. Van Steirteghem, I. Liebaers // Hum. Mol. Genet. 2003 Nov 15; 12 (22): 2873-9. doi: 10.1093/hmg/ddg315.
20. Gicquel C. In vitro fertilization may increase the risk of Beckwith-Wiedemann syndrome related to the abnormal imprinting of the KCN1OT gene / C. Gicquel, V. Gaston, J. Mandelbaum et al. // Am. J. Hum. Genet. 2003 May; 72 (5): 1338-41. PMID: 12772698.
21. Gomes M.V. Abnormal methylation at the KvDMR1 imprin–ting control region in clinically normal children conceived by assisted reproductive technologies / M.V. Gomes, J. Huber, R.A. Ferriani et al. // Mol. Hum. Reprod. 2009 Aug; 15 (8): 471-7. doi: 10.1093/molehr/gap038.
22. Govorko D. Male germline transmits fetal al.cohol adverse effect on hypothalamic proopiomelanocortin gene across generations / Govor–ko D., Bekdash R.A., Zhang C., Sarkar D.K. // Biol. Psychiatry. 2012 Sep 1; 72 (5): 378-88. doi: 10.1016/j.biopsych.2012.04.006.
23. Grafodatskaya D., Cytrynbaum C., Weksberg R. The health risks of ART // EMBO Rep. 2013 Feb; 14 (2): 129-35. doi: 10.1038/embor.2012.222.
24. Heinzmann J. Epigenetic profile of developmentally important genes in bovine oocytes / J. Heinzmann, T. Hansmann, D. Herrmann et al. // Mol. Reprod. Dev. 2011 Mar; 78 (3): 188-201. doi: 10.1002/mrd.21281.
25. Hiura H. Characterization of DNA methylation errors in patients with imprinting disorders conceived by assisted reproduction technologies / H. Hiura, H. Okae, N. Miyauchi et al. // Hum. Reprod. 2012 Aug; 27 (8): 2541-8. doi: 10.1093/humrep/des197.
26. Hiura H. Imprinting methylation errors in ART / H. Hiura, H. Okae, H. Chiba et al. // Reprod. Med. Biol. 2014; 13 (4): 193-202. doi: 10.1007/s12522-014-0183-3.
27. Hoeijmakers L., Kempe H., Verschure P.J. Epigenetic imprin–ting during assisted reproductive technologies: The effect of temporal and cumulative fluctuations in methionine cycling on the DNA methylation state // Mol. Reprod. Dev. 2016 Feb; 83 (2): 94-107. doi: 10.1002/mrd.22605.
28. Kagami M. Silver-Russell syndrome in a girl born after in vitro fertilization: partial hypermethylation at the differentially methylated region of PEG1/MEST / M. Kagami, T. Nagai, M. Fukami, K. Yamazawa, T. Ogata // J. Assist. Reprod. Genet. 2007 Apr; 24 (4): 131-6. doi: 10.1007/s10815-006-9096-3.
29. Katari S. DNA methylation and gene expression differences in children conceived in vitro or in vivo / S. Katari, N. Turan, M. Bibikova et al. // Hum. Mol. Genet. 2009 Oct 15; 18 (20): 3769-78. doi: 10.1093/hmg/ddp319.
30. Khoueiry R. Abnormal methylation of KCNQ1OT1 and differential methylation of H19 imprinting control regions in human ICSI embryos / R. Khoueiry, S. Ibala-Romdhane, Méry L. et al. — Khtib et al. // Zygote. 2013 May; 21 (2): 129-38. doi: 10.1017/S0967199411000694.
31. Khoueiry R. Dynamic CpG methylation of the KCNQ1OT1 gene during maturation of human oocytes / Khoueiry R., Ibala-Rhomdane S., Méry L. et al. // J. Med. Genet. 2008 Sep; 45 (9): 583-8. doi: 10.1136/jmg.2008.057943.
32. Kopeika J., Thornhill A., Khalaf Y. The effect of cryopreservation on the genome of gametes and embryos: principles of cryobiology and critical appraisal of the evidence // Hum. Reprod. Update. 2015 Mar-Apr; 21 (2): 209-27. doi: 10.1093/humupd/dmu063.
33. Li B. Assisted Reproduction Causes Reduced Fetal Growth Associated with Downregulation of Paternally Expressed Imprinted Genes That Enhance Fetal Growth / B. Li, S. Chen, N. Tang et al. // Biol. Reprod. 2016 Jan 13. pii: biolreprod.115.136051.
34. Lim D. Clinical and molecular genetic features of Beckwith-Wiedemann syndrome associated with assisted reproductive technologies / D. Lim, S.C. Bowdin, L. Tee et al. // Hum. Reprod. 2009 Mar; 24 (3): 741-7. doi: 10.1093/humrep/den406.
35. Liu S. Effect of gonadotropins on dynamic events and global deoxyribonucleic acid methylation during in vitro maturation of oocytes: an animal model / S. Liu, H.L. Feng, D. Marchesi, Z.J. Chen, A. Hershlag // Fertil. Steril. 2011 Mar 15; 95 (4): 1503-6.e1-3. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.09.049.
36. Lou H. Assisted reproductive technologies impair the expression and methylation of insulin-induced gene 1 and sterol regulatory element-binding factor 1 in the fetus and placenta / H. Lou, F. Le, Y. Zheng et al. // Fertil. Steril. 2014 Apr; 101 (4): 974-980.e2. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.12.034.
37. Ludwig M. Increased prevalence of imprinting defects in patients with Angelman syndrome born to subfertile couples / M. Ludwig, A. Katalinic, S. Gross et al. // J. Med. Genet. 2005 Apr; 42 (4): 289-91. doi: 10.1136/jmg.2004.026930.
38. Martinez D. In utero undernutrition in male mice programs liver lipid metabolism in the second-generation offspring involving al.tered lxra DNA methylation / D. Martinez, T. Pentinat, S. Ribo et al. // Cell. Metab. 2014 Jun 3; 19 (6): 941-51. doi: 10.1016/j.cmet.2014.03.026.
39. Melamed N. Comparison of genome-wide and gene-specific DNA methylation between ART and naturally conceived pregnancies / N. Melamed, S. Choufani, L.E. Wilkins-Haug, G. Koren, R. Weksberg // Epigenetics. 2015; 10 (6): 474-83. doi: 10.4161/15592294.2014.988041.
40. Menezo Y. DNA methylation and gene expression in IVF / Y. Menezo, K. Elder, M. Benkhalifa, B. Dale // Reprod. Biomed. Online. 2010 Jun; 20 (6): 709-10. doi: 10.1016/j.rbmo.2010.02.016.
41. Mundim T.C. Changes in gene expression profiles of bovine embryos produced in vitro, by natural ovulation, or hormonal superstimulation / T.C. Mundim, A.F. Ramos, R. Sartori et al. // Genet. Mol. Res. 2009 Nov 24; 8 (4): 1398-407. doi: 10.4238/vol8-4gmr646.
42. Nelissen E.C. Placentas from pregnancies conceived by IVF/ICSI have a reduced DNA methylation level at the H19 and MEST differentially methylated regions / E.C. Nelissen, J.C. Dumoulin, A. Daunay et al. // Hum. Reprod. 2013 Apr; 28 (4): 1117-26. doi: 10.1093/humrep/des459.
43. Obeid R. The metabolic burden of methyl donor deficiency with focus on the betaine homocysteine methyltransferase pathway // Nut–rients. 2013 Sep 9; 5 (9): 3481-95. doi: 10.3390/nu5093481.
44. Okun N., Sierra S. Pregnancy outcomes after assisted human reproduction // J. Obstet Gynaecol. Can. 2014 Jan; 36 (1): 64-83. PMID: 24444289.
45. Ørstavik K.H. Another case of imprinting defect in a girl with Angelman syndrome who was conceived by intracytoplasmic semen injection / K.H. Ørstavik, K. Eiklid, C.B. van der Hagen et al. // Am. J. Hum. Genet. 2003 Jan; 72 (1): 218-9. PMID: 12549484.
46. Owen C.M., Segars J.H. Jr. Imprinting disorders and assisted reproductive technology // Semin. Reprod. Med. 2009 Sep; 27 (5): 417-28. doi: 10.1055/s‑0029-1237430.
47. Padmanabhan N., Watson E.D. Lessons from the one-carbon metabolism: passing it al.ong to the next generation // Reprod. Biomed. Online. 2013 Dec; 27 (6): 637-43. doi: 10.1016/j.rbmo.2013.09.008.
48. Pinborg A. Epigenetics and assisted reproductive technologies / A. Pinborg, A. Loft, L.B. Romundstad, U.B. Wennerholm // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2016 Jan; 95 (1): 10-5. doi: 10.1111/aogs.12799.
49. Radford E.J. An unbiased assessment of the role of imprinted genes in an intergenerational model of developmental programming / E.J. Radford, E. Isganaitis, J. Jimenez-Chillaron et al. // PLoS Genet. 2012; 8 (4): e1002605. doi: 10.1371/journal.pgen.1002605.
50. Rancourt R.C., Harris H.R., Michels K.B. Methylation levels at imprinting control regions are not al.tered with ovulation induction or in vitro fertilization in a birth cohort // Hum. Reprod. 2012 Jul; 27 (7): 2208-16. doi: 10.1093/humrep/des151.
51. Rehan V.K. Perinatal nicotine-induced transgenerational asthma / V.K. Rehan, J. Liu, R. Sakurai, J.S. Torday // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2013 Oct 1; 305 (7): L501-7. doi: 10.1152/ajplung.00078.2013.
52. Rossignol S. The epigenetic imprinting defect of patients with Beckwith-Wiedemann syndrome born after assisted reproductive technology is not restricted to the 11p15 region / S. Rossignol, V. Steunou, C. Chalas et al. // J. Med. Genet. 2006 Dec; 43 (12): 902-7. doi: 10.1136/jmg.2006.042135.
53. Sato A. Aberrant DNA methylation of imprinted loci in superovulated oocytes / A. Sato, E. Otsu, H. Negishi, T. Utsunomiya, T. Arima // Hum. Reprod. 2007 Jan; 22 (1): 26-35. doi: 10.1093/humrep/del316.
54. Seisenberger S. Reprogramming DNA methylation in the mammalian life cycle: building and breaking epigenetic barriers // S. Seisenberger, J.R. Peat, T.A. Hore et al. // Philos Trans R Soc Lond B Biol. Sci. 2013 Jan 5; 368 (1609): 20110330. doi: 10.1098/rstb.2011.0330.
55. Skinner M.K. Endocrine disruptor induction of epigenetic transgenerational inheritance of disease. Mol Cell Endocrinol. 2014 Dec; 398 (1-2): 4-12. doi: 10.1016/j.mce.2014.07.019.
56. Skinner M.K. Environmentally induced transgenerational epigenetic reprogramming of primordial germ cells and the subsequent germ line / M.K. Skinner, C. Guerrero-Bosagna, M. Haque et al. // PLoS One. 2013 Jul 15; 8 (7): e66318. doi: 10.1371/journal.pone.0066318.
57. Skinner M.K., Manikkam M., Guerrero-Bosagna C. Epigenetic transgenerational actions of environmental factors in disease etiology // Trends Endocrinol. Metab. 2010 Apr; 21 (4): 214-22. doi: 10.1016/j.tem.2009.12.007.
58. Song S. DNA methylation differences between in vitro- and in vivo-conceived children are associated with ART procedures rather than infertility / S. Song, J. Ghosh, M. Mainigi et al. // Clin. Epigenetics. 2015 Apr 8; 7 (1): 41. doi: 10.1186/s13148-015-0071-7.
59. Steegers-Theunissen R.P. The periconceptional period, reproduction and long-term health of offspring: the importance of one-carbon metabolism / R.P. Steegers-Theunissen, J. Twigt, V. Pestinger, K.D. Sinclair // Hum. Reprod. Update. 2013 Nov-Dec; 19 (6): 640-55. doi: 10.1093/humupd/dmt041.
60. Sutcliffe A.G. Assisted reproductive therapies and imprinting disorders — a preliminary British survey / Sutcliffe A.G., Peters C.J., Bowdin S. et al. // Hum. Reprod. 2006 Apr; 21 (4): 1009-11. doi: 10.1093/humrep/dei405.
61. Tee L. Epimutation profiling in Beckwith-Wiedemann syndrome: relationship with assisted reproductive technology / L. Tee, D.H. Lim, R.P. Dias et al. // Clin. Epigenetics. 2013 Dec 10; 5 (1): 23. doi: 10.1186/1868-7083-5-23.
62. Tierling S. Assisted reproductive technologies do not enhance the variability of DNA methylation imprints in human / S. Tierling, N.Y. Souren, J. Gries et al. // J. Med. Genet. 2010 Jun; 47 (6): 371-6. doi: 10.1136/jmg.2009.073189.
63. Turan N. Inter- and intra-individual variation in al.lele-specific DNA methylation and gene expression in children conceived using assisted reproductive technology / N. Turan, S. Katari, L.F. Gerson et al. // PLoS Genet. 2010 Jul 22; 6 (7): e1001033. doi: 10.1371/journal.pgen.1001033.
64. Uyar A., Seli E. The impact of assisted reproductive technologies on genomic imprinting and imprinting disorders // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2014 Jun; 26 (3): 210-21. doi: 10.1097/GCO.0000000000000071.
65. Veenendaal M.V. Transgenerational effects of prenatal exposure to the 1944-45 Dutch famine / M.V. Veenendaal, R.C. Painter, S.R. de Rooij et al. // BJOG. 2013 Apr; 120 (5): 548-53. doi: 10.1111/1471-0528.12136.
66. White C.R. High Frequency of Imprinted Methylation Errors in Human Preimplantation Embryos / C.R. White, M.M. Denomme, F.R. Tekpetey et al. // Sci Rep. 2015 Dec 2; 5: 17311. doi: 10.1038/srep17311.
67. Wolstenholme J.T. Gestational exposure to bisphenol a produces transgenerational changes in behaviors and gene expression/ J.T. Wolstenholme, M. Edwards, S.R. Shetty et al. // Endocrinology. 2012 Aug; 153 (8): 3828-38. doi: 10.1210/en.2012-1195.
68. Xu X.R. Epigenetic inheritance of paternally expressed imprinted genes in the testes of ICSI mice / X.R. Xu, R.G. Fu, L.Y. Wang et al. // Curr. Pharm. Des. 2014; 20 (11): 1764-71. doi: 10.2174/13816128113199990520.
69. Young L.E. Epigenetic change in IGF2R is associated with fetal overgrowth after sheep embryo culture / L.E. Young, K. Fernandes, T.G. McEvoy et al. // Nat. Genet. 2001 Feb; 27 (2): 153-4. doi: 10.1038/84769.
70. Zechner U. Quantitative methylation analysis of developmentally important genes in human pregnancy losses after ART and spontaneous conception / Zechner U., Pliushch G., Schneider E. et al. // Mol. Hum. Reprod. 2010 Sep; 16 (9): 704-13. doi: 10.1093/molehr/gap107.
71. Zhang B. Both the folate cycle and betaine-homocysteine methyltransferase contribute methyl groups for DNA methylation in mouse blastocysts / Zhang B., Denomme M.M., White C.R. et al. // FASEB J. 2015 Mar; 29 (3): 1069-79. doi: 10.1096/fj.14-261131.