Статтю опубліковано на с. 49-56
Вступ
Епідеміологічні та клінічні дослідження останніх років довели неcприятливий вплив артеріальної гіпертензії (АГ) на ризик кардіоваскулярних подій, у тому числі із серцево-судинних причин. Дві третини всіх інсультів та половина всіх випадків ішемічної хвороби серця (ІХС) обумовлені АГ. Основними завданнями лікування АГ є не тільки досягнення цільового рівня артеріального тиску (АТ), але й запобігання ураженню органів-мішеней, зниження ризику смертності.
Багатоцентрові дослідження CAPPP, STOP-Hypertension-2, ALLHAT показали, що інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) у хворих на АГ так само ефективні в зменшенні летальності від серцево-судинних подій, як і тіазидні діуретики та бета-адреноблокатори, у яких доведена властивість покращувати виживання та запобігати серцево-судинним подіям [1, 3]. Тривала терапія ІАПФ зменшувала частоту виникнення нових випадків цукрового діабету (ЦД) (CAPPP, HOPE) [2].
У дослідженні HOPE проводили оцінку ефективності використання ІАПФ для запобігання судинним катастрофам у хворих із серцево-судинними захворюваннями та високим ступенем ризику виникнення ускладнень у пацієнтів зі збереженою функцією лівого шлуночка (ЛШ). Так, додавання раміприлу сприяло зменшенню частоти виникнення серцево-судинної смерті, нефатального інфаркту міокарда (ІМ) та інсульту порівняно з плацебо на 19 %, що супроводжувалося зменшенням загальної смертності на 17 %.
Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту застосовують понад 30 років, це одна з найбільш широко вживаних груп антигіпертензивних препаратів. Одним з ІАПФ із доведеним впливом на прогноз при АГ є периндоприл.
У недавньому огляді у «Vascular Health and Risk Management» Wang et al. стверджували, що в плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів з АГ основні позитивні ефекти периндоприлу пов’язані зі значним зниженням артеріального тиску. Однак периндоприл у європейському дослідженні його ефективності щодо зниження серцевих ускладнень у пацієнтів зі стабільною ішемічною хворобою серця (EUROPA) сприяв значному зменшенню основних серцево-судинних подій, незважаючи на невелике зниження (близько 4 мм рт.ст.) систолічного артеріального тиску.
У дослідженнях PROGRESS і EUROPA периндоприл був пов’язаний із низьким рівнем відміни через кашель (2,2 і 2,7 % відповідно). У дослідженні ONTARGET кашель був значно більшим при прийомі раміприлу порівняно з телмісартаном (Р < 0,001). Важливо відзначити, що при застосуванні інших інгібіторів АПФ мала місце більш висока частота кашлю порівняно із прийомом периндоприлу. І PROGRESS, і EUROPA показали відмінну переносимість периндоприлу із низьким рівнем відміни через розвиток гіпотензії (2,1 і 1,0 % відповідно). Крім того, периндоприл також показав менший розвиток гіпотонії від ефекту першої дози порівняно з іншими інгібіторами АПФ.
При прямому порівнянні периндоприлу 10 мг та телмісартану 80 мг виявлено, що значно знижувався систолічний АТ при добовому моніторуванні (–22 порівняно з –15 мм рт.ст.) і центральний систолічний тиск (30 проти 14 %). Центральний АТ має кращий прогноз щодо розвитку серцево-судинних подій порівняно з АТ на плечовій артерії. Це може частково пояснити різні ефекти, що спостерігаються при прийомі периндоприлу та телмісартану, на серцево-судинні події.
Периндоприл має більший період дії, сильніше зв’язується з тканинами й має більшу селективність до брадикініну порівняно з іншими інгібіторами АПФ. Периндоприл пригнічує апоптоз ендотеліальних клітин, позитивно впливає на фактор росту й колаген III, покращує вивільнення оксиду азоту ендотеліальними клітинами, а також має протизапальну дію, антиатеросклеротичну, антиоксидантну.
На ринку України з’явився генеричний периндоприл під торговою назвою Хітен, виробник «Ауробіндо Фарма Лімітед», Індія. Одна таблетка містить 4 мг або 8 мг периндоприлу тертбутиламіну.
Метою даної роботи було оцінити антигіпертензивну ефективність та переносимість препарату Хітен 4 мг або 8 мг у пацієнтів із м’якою та помірною АГ.
Дизайн дослідження. 6-місячне відкрите спостереження проводили у відділенні симптоматичних артеріальних гіпертензій ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України», воно включало 3 періоди: скринінгу, відміни всіх антигіпертензивних препаратів, призначення препарату
Хітен (периндоприл 4–8 мг), виробник «Ауробіндо Фарма Лімітед», Індія, один раз на добу, при недосягненні цільових рівнів АТ менше від 140/90 мм рт.ст. додавався гідрохлортіазид (ГХТ) 12,5 мг один раз на добу.
У першому періоді проводилося визначення відповідності критеріям включення за даними анамнезу, результатами об’єктивного обстеження. У другому періоді відмінялись усі антигіпертензивні препарати, проводились біохімічний аналіз крові, загальний аналіз крові, вимірювання офісного АТ та добове моніторування АТ (ДМАТ). У третьому періоді призначався Хітен (периндоприл) у дозі 4–8 мг один раз на добу. При недосягненні через 1 місяць лікування цільових рівнів АТ додавався гідрохлортіазид у дозі 12,5 мг один раз на добу.
Матеріал та методи
У дослідження були включені 53 пацієнти з м’якою та помірною АГ (середній рівень систолічного (САТ)/діастолічного (ДАТ) АТ — 156,77 ± 0,66/95,19 ± 0,98 мм рт.ст.).
Критерії включення в дослідження:
— чоловіки та жінки віком від 18 до 75 років;
— м’яка та помірна артеріальна гіпертензія згідно з класифікацією ВООЗ (1999) (Міжнародного товариства з вивчення артеріальної гіпертензії) та Українського товариства кардіологів за умови, що в кінці семиденного періоду відміни всіх антигіпертензивних препаратів середні значення артеріального тиску, виміряного в першій половині дня в положенні сидячи, були такими: офісний систолічний артеріальний тиск — ≥140 мм рт.ст., але < 180 мм рт.ст., діастолічний артеріальний тиск — ≥ 90 мм рт.ст., але < 110 мм рт.ст.);
— відсутність критеріїв виключення.
Критеріями виключення були: ангіоневротичний набряк в анамнезі, гіперкаліємія (> 5,5 ммоль/л) або гіпокаліємія (< 3,5 ммоль/л), стенотичне двостороннє ураження судин нирок, гостра серцева недостатність, порушення серцевого ритму (хронічна фібриляція передсердь, часта екстрасистолічна аритмія, шлуночкова або надшлуночкова тахікардія, тахікардія (частота серцевих скорочень (ЧСС) понад 100 уд/хв), порушення атріовентрикулярної провідності, або синусова брадикардія, або синдром слабкості синусового вузла, наявність вад серця, вагітність або лактація, злоякісний перебіг артеріальної гіпертензії, вторинна артеріальна гіпертензія, виражена артеріальна гіпотонія (САТ нижче від 90 мм рт.ст.), бронхіальна астма, декомпенсовані захворювання печінки (рівень аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази вище від верхньої межі норми в 3 рази), гостра або хронічна ниркова недостатність (рівень креатиніну сироватки крові ≥ 133 мкмоль/л), серцева недостатність II і вище функціонального класу (згідно з Нью-Йоркською класифікацією), інфаркт міокарда в анамнезі строком менше ніж 6 місяців до моменту включення в дослідження, гостре порушення мозкового кровообігу в анамнезі, наявність стенокардії напруження ІІІ–IV функціонального класу або вазоспастичної стенокардії, інфекційні та онкологічні захворювання, стани, що супроводжуються ендогенною депресією (чи наявність депресивних станів у сім’ї), цукровий діабет, ожиріння (індекс маси тіла (ІМТ) > 40 кг/м2), виражені захворювання периферичних судин, синдром Рейно, стан після хірургічного втручання (менше від одного місяця), прийом стероїдних та нестероїдних протизапальних засобів, контрацептивів, значні психічні розлади, неможливість відмінити попередню антигіпертензивну терапію, участь в іншому дослідженні.
Вимірювання САТ та ДАТ проводили на початку дослідження, після семиденної (у разі необхідності) відміни усіх антигіпертензивних препаратів та в кінці лікування. Вимірювали АТ у положенні сидячи тричі з інтервалом 1–2 хвилини. Визначали середнє з трьох вимірів. ЧСС визначали після другого вимірювання.
Індекс маси тіла визначали за формулою: ІМТ = маса тіла/(зріст)2, кг/м2.
Методика добового моніторування артеріального тиску. ДМАТ проводили за допомогою апаратів АВРМ-04М (фірма «Медітек», Угорщина). При цьому вивчали такі показники: систолічний АТ середньодобовий (САТ 24), денний (Д САТ), нічний (Н САТ); діастолічний АТ середньодобовий (ДАТ 24), денний (Д ДАТ), нічний (Н ДАТ); ЧСС середньодобову (ЧСС 24), денну (Н ЧСС), нічну (Н ЧСС). При аналізі ДМАТ для САТ і ДАТ розраховували індекс часу (ІЧ), що характеризує часове перевантаження тиском протягом доби та визначається як відсоток вимірів АТ, що перевищує 140/90 мм рт.ст. вдень і 120/80 мм рт.ст. вночі. Також визначали індекс навантаження тиском (ІП), що є площею між кривою підвищеного АТ та лінією границі норми, а також індекс варіабельності (СВ), який обчислювали як стандартне відхилення величини АТ. Крім того, за допомогою програмного забезпечення вираховували добовий індекс (ДІ) — відсоток зниження нічного АТ порівняно з денним. Моніторування проводили в такому режимі: у денний час — кожні 15 хвилин, уночі (з 22.00 до 6.00) — кожні 30 хвилин. Хворі вели звичайний спосіб життя, з побутовими фізичними й психоемоційними навантаженнями.
Індекс часу (навантаження тиском) розраховували як відсоток вимірів з перевищенням нормальних показників. Індекс часу для систолічного АТ вважається нормальним, якщо він менше від 20 %, а для діастолічного АТ — до 15 % (White, 1989). Динаміка індексу навантаження тиском дає змогу оцінити адекватність лікування.
При оцінці добового ритму АТ нормальним вважається зменшення АТ вночі під час сну на 10–20 % порівняно з денним періодом. Ступінь нічного зниження САТ та ДАТ, або добовий індекс, розраховували за формулою (окремо для САТ та ДАТ):
ДІ = (сер. АТд – сер. АТн) • 100 % : сер. АТд,
де сер. АТд — середньоденний АТ (САТ чи ДАТ), сер. АТн — середньонічний АТ (САТ чи ДАТ).
Оцінка добового ритму АТ:
а) нормальне зниження АТ вночі (dipper) — 10–20 %;
б) недостатнє зниження (non-dipper) — 0–10 %;
в) підвищений ступінь нічного зниження (hyper-dipper) — понад 20 %;
г) стійке підвищення АТ вночі (night-peaker) — нічний АТ більший за денний.
Доведено, що підвищений АТ протягом ночі супроводжується більшим ураженням органів-мішеней (гіпертрофія міокарда, серцева недостатність, гломерулосклероз та ниркова недостатність, ретинопатія та інше). Тривалі спостереження показали, що хворі з порушеним добовим ритмом АТ (non-dipper), особливо жінки, мають достовірно більший ризик виникнення серцево-судинних ускладнень.
Варіабельність АТ є важливою детермінантою ураження органів-мішеней. Крім того, існують непрямі докази, що збільшення варіабельності АТ несприятливо впливає на число серцево-судинних ускладнень та смертність. Варіабельність САТ та ДАТ розраховували як стандартне відхилення від середнього значення, тобто як коефіцієнт варіабельності середньої величини САТ і ДАТ за добу, день, ніч.
Біохімічні аналізи виконувалися на автоматичному фотометрі Livia (Сormay, Польща) в лабораторії ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України». Визначали рівень креатиніну, електролітів (калію та натрію), глюкози, загального холестерину, тригліцеридів сироватки крові.
Оцінка ефективності. Терапія вважалась ефективною при досягненні в кінці спостереження цільового офісного АТ менше від 140/90 мм рт.ст. Вторинна ефективність оцінювалась за часткою пацієнтів, у яких ДАТ знизився на 10 мм рт.ст. Крім того, проводилось визначення частки пацієнтів, у яких вдалося знизити рівень АТ при добовому моніторуванні до 130/80 мм рт.ст.
Статистична обробка. Статистичну обробку результатів проводили після створення баз даних у системах Microsoft Excel. Середні показники обстежених пацієнтів визначали за допомогою пакета аналізу в системі Microsoft Excel. Усі інші статистичні розрахунки проводили за допомогою програми SPSS 13.0. Достовірність різниці середніх між групами визначалася методом незалежного t-тесту для середніх. Порівняння динаміки показників на етапах лікування проводили за допомогою парного двовибіркового t-тесту для середніх. Кореляційний аналіз проводили після визначення характеру розподілу за Spearman.
Результати
Середній вік хворих становив 51,38 ± 1,40 року. Середня маса тіла — 86,90 ± 1,85 кг. Середній ІМТ — 29,50 ± 0,59 кг/м2. Середні цифри офісного САТ та ДАТ на початку дослідження становили 156,77 ± 0,66 мм рт.ст. та 95,19 ± 0,98 мм рт.ст. відповідно. Середня офісна ЧСС — 70,98 ± 0,65 уд/хв. Середні цифри при амбулаторному моніторуванні АТ становили для САТ 141,40 ± 1,80 мм рт.ст., для ДАТ — 84,86 ± 1,33 мм рт.ст. Середня добова ЧСС — 72,60 ± 1,41 уд/хв. Клініко-демографічна характеристика пацієнтів на початку дослідження подана в табл. 1. Як видно з табл. 1, пацієнти відповідають критеріям визначення м’якої та помірної АГ. Із дослідження вибули 3 пацієнти через 1 місяць терапії, оскільки в них виник сухий кашель при прийомі Хітену 8 мг (периндоприлу), що призвело до відміни препарату.
/52.jpg)
Динаміка змін офісного АТ та ЧСС подана в табл. 2. Вже через 1 місяць лікування Хітеном спостерігалось достовірне зниження рівня офісного САТ, ДАТ, що дозволило більшості пацієнтів досягти цільових рівнів АТ.
Зниження систолічного офісного АТ у цілому по групі в динаміці становило через 1 місяць терапії 12,05 мм рт.ст., через 3 місяці — 21,79 мм рт.ст., через 6 місяців — 28,67 мм рт.ст. Зниження діастолічного офісного АТ у цілому по групі становило 8,7; 12,01 і 14,57 мм рт.ст. відповідно. Динаміка офісної ЧСС була недостовірною. Таке значне зниження офісного АТ можна пояснити тим, що до монотерапії додавався гідрохлортіазид у дозі 12,5 мг один раз на добу при недосягненні цільових рівнів АТ через 1 місяць терапії.
На фоні терапії Хітеном відбувалося достовірне зменшення середньодобового САТ, ДАТ, що становило через 6 місяців терапії 14,14 та 7,55 мм рт.ст. (р < 0,05). Середньодобова ЧСС достовірно не змінилася. Крім того, спостерігалось зниження індексу часу для САТ та ДАТ на 49,48 та 24,86 % відповідно, р < 0,05 для обох значень. Мало місце зменшення навантаження тиском для САТ та ДАТ на 285,54 та 75,56 мм рт.ст. • год (р < 0,001 для обох значень). Усе це, а також аналогічні однонаправлені зміни за денний та нічний періоди, що подані в табл. 3, свідчать про адекватність антигіпертензивної терапії.
/53.jpg)
/54.jpg)
Ми проаналізували динаміку офісного АТ залежно від додавання гідрохлортіазиду. У 32 % пацієнтів через 1 місяць терапії додавався гідрохлортіазид у дозі 12,5 мг один раз на добу. Динаміка показників АТ подана в табл. 4. У підгрупі монотерапії Хітеном 8 мг зниження офісного АТ становило 29,68/14,77 мм рт.ст. (р < 0,01 для обох значень), у підгрупі з додаванням ГХТ 12,5 мг зниження офісного АТ становило 26,76/14,29 мм рт.ст. (р < 0,01 для обох значень). Достовірної динаміки ЧСС у підгрупах не було.
Цільовий АТ (n = 50) було досягнуто у 88 % пацієнтів при офісному вимірюванні (< 140/90 мм рт.ст.) та 78 % пацієнтів при добовому моніторуванні (< 130/80 мм рт.ст.).
Отже, можна зробити висновок, що терапія Хітеном (периндоприлом) у дозі 4–8 мг один раз на добу з додаванням гідрохлортіазиду або без нього ефективно знижувала АТ як при офісному вимірюванні, так і при добовому моніторуванні. Відміна препарату мала місце тільки в 3 пацієнтів (5,6 %) через появу сухого кашлю.
Обговорення
Раніше в більшості досліджень антигіпертензивна ефективність та позитивний вплив на прогноз та регрес ураження органів-мішеней були показані для комбінації периндоприлу (2–8 мг) та індапаміду (0,625–1,25 мг). Так, у дослідженні PROGRESS (6105 пацієнтів, які перенесли інсульт) лікування периндоприлом у комбінації з індапамідом сприяло зменшенню ризику розвитку повторного порушення мозкового кровообігу на 43 %. У дослідженні ADVANCE (11 140 пацієнтів) прийом периндоприлу/індапаміду знижував загальну смертність на 14 %, а ризик смертності від серцево-судинних захворювань — на 18 % у хворих з АГ та ЦД. У дослідженні HYVET була доведена ефективність периндоприлу з індапамідом у пацієнтів, старших від 80 років. Зменшення альбумінурії у хворих на ЦД було продемонстровано в дослідженні PREMIER, зниження центрального та пульсового тиску — в дослідженні REASON, зменшення гіпертрофії лівого шлуночка — в дослі-дженні PIXEL. Усі ці позитивні ефекти продемонструвала комбінація периндоприлу з індапамідом. Необхідно наголосити, що всі вищеперераховані дослідження були проведені з використанням периндоприлу тертбутиламіну 4 мг та 8 мг.
У нашому дослідженні ми також використовували периндоприлу тертбутиламін у вигляді генеричного препарату Хітен. Результатом стало зменшення як офісного АТ, так і АТ при добовому моніторуванні на 28,67/14,57 мм рт.ст. та 14,14/7,55 мм рт.ст. відповідно.
L. Qi зі співавт. у багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні вивчав ефективність та безпечність прийому 5 мг периндоприлу аргініну та 4 мг периндоприлу тертбутиламіну в 524 пацієнтів з м’якою та помірною АГ [16]. Через 12 тижнів лікування офісний САТ знизився в групі периндоприлу аргініну на 19,8 ± 16,2 мм рт.ст. і в групі периндоприлу тертбутиламіну — на 19,6 ± 16,3 мм рт.ст. (р < 0,001). Зниження ДАТ також було подібним в обох групах: –12,0 ± 10,0 мм рт.ст. та –11,0 ± 8,9 мм рт.ст. (р < 0,0001) відповідно. Автори дійшли висновку, що периндоприлу аргінін 5 мг має однакову ефективність з периндоприлу тертбутиламіном 4 мг у зниженні АТ у пацієнтів з м’якою та помірною артеріальною гіпертензією. Обидва препарати мали добрий профіль безпеки та добре переносилися хворими.
А.І. Малихіна зі співавт. вивчали ефективність та переносимість генеричного периндоприлу виробництва «Озон», Росія, порівняно з оригінальним периндоприлом компанії Servier, Франція, у 45 пацієнтів з м’якою та помірною АГ. Зниження офісного АТ становило через 2 місяці 28/17 мм рт.ст. у групі генеричного препарату та 27/16 мм рт.ст. у групі оригінального периндоприлу (р < 0,001). Досягнення цільових рівнів АТ < 140/90 мм рт.ст. було досягнуто в 95 % при прийомі оригінального периндоприлу й у 90 % випадків — при прийомі генеричного. Розвиток побічних ефектів, що потребували відміни препарату, спостерігався в 4 пацієнтів у даному дослідженні переважно за рахунок розвитку сухого кашлю. Отримані дані А.І. Малихіної зі співавт. засвідчили порівнянність гіпотензивного ефекту двох препаратів — оригінального та генеричного — у пацієнтів із м’якою та помірною АГ. Результати цього дослідження збігаються з даними в нашому дослідженні, де досягнення цільового офісного АТ відзначено у 88 % випадків. Зниження офісного АТ у нашому дослі-дженні становило 28,67/14,57 мм рт.ст. У нашому дослідженні відміна препарату через появу сухого кашлю була в 3 пацієнтів (5,6 %).
J.J. Brugts зі співавт. вивчали розвиток сухого кашлю у 27 492 пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями при прийомі інгібіторів АПФ, а саме периндоприлу. У 3,9 % пацієнтів виник сухий кашель, що потребувало відміни препарату. Причинами розвитку кашлю були похилий вік, жіноча стать та паралельний прийом ліпідознижуючих препаратів.
J. Ochsner зі співавт. у метааналізі порівнювали вплив периндоприлу та еналаприлу в пацієнтів із серцевою недостатністю. Периндоприл значно покращував клас серцевої недостатності за NYHA, сприяв зменшенню натрійуретичного пептиду та покращував фракцію викиду ЛШ порівняно з еналаприлом. BPLTTC-лабораторія показала, що інгібітори АПФ, а не блокатори рецепторів до ангіотензину II незалежно від впливу на АТ впливають на ризик розвитку коронарних подій. Метааналіз BPLTTC показав 28% зниження розвитку інсульту, 22% зниження виникнення великих серцево-судинних подій, 20% зменшення серцево-судинної смертності, 20% зменшення частоти розвитку ІХС, 18% зменшення серцевої недостатності та 12% зменшення загальної смертності при прийомі інгібіторів АПФ порівняно з плацебо. Такі дані свідчать про те, що інгібітори АПФ, у тому числі периндоприл, сприяють запобіганню серцево-судинним подіям незалежно від зниження АТ.
Отже, наше дослідження підтвердило переваги застосування периндоприлу як монотерапії або в комбінації з ГХТ у пацієнтів із м’якою та помірною АГ, засвідчило його високу ефективність та добру переносимість.
Висновки
1. Застосування Хітену (периндоприлу 4–8 мг) у хворих із м’якою та помірною артеріальною гіпертензією забезпечує достовірне та ефективне зниження як офісного АТ — на 28,67/14,57 мм рт.ст., так і артеріального тиску при добовому моніторуванні — на 14,14/7,55 мм рт.ст.
2. У хворих із м’якою та помірною артеріальною гіпертензією в цілому по групі цільовий рівень офісного артеріального тиску (< 140/90 мм рт.ст.) було досягнуто у 88 % випадків, а за даними добового моніторування (< 130/80 мм рт.ст.) — у 78 % випадків.
3. Терапія Хітеном 4–8 мг була безпечною та добре переносилася хворими.
/54_2.jpg)