Резюме
Ендотелій відіграє винятково важливу роль у фізіології та патології людини. Ендотеліальна дисфункція: формування прозапального та протромботичного фенотипу ендотеліальних клітин, надлишкова продукція цитокинів запалення, зниження продукції вазодилататорів і збільшення вазоконстрикторів та протромботичних медіаторів — основа патогенезу системного запалення (СЗ) та асоційованих із ним хвороб: артеріальної гіпертонії, атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, ожиріння, цукрового діабету 2-го типу. Ядерний транскрипційний фактор каппа В (NFkB) є головним індуктором СЗ в ендотеліальних клітинах, а рецептори, що активуються проліфераторами пероксисом (PPAR-α, -β/-δ і -γ), — антагоністи NFkB — регуляторами інтенсивності СЗ. Вивчення молекулярних механізмів дії NFkB і PPAR дозволяє використовувати антагоніст NFkB — метформін і агоніст PPAR-γ — піоглітазон у лікуванні захворювань, пов’язаних із СЗ, а також сподіватися на створення нових препаратів.
Эндотелий играет исключительно важную роль в физиологии и патологии человека. Эндотелиальная дисфункция: формирование провоспалительного и протромботического фенотипа эндотелиальных клеток, избыточная продукция цитокинов воспаления, снижение продукции вазодилататоров и увеличение вазоконстрикторов и протромботических медиаторов — основа патогенеза системного воспаления (СВ) и ассоциированных с ним болезней: артериальной гипертонии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, ожирения, сахарного диабета 2-го типа. Ядерный транскрипционный фактор каппа В (NFkB) является главным индуктором СВ в эндотелиальных клетках, а рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPAR-α, -β/-δ и -γ), — антагонисты NFkB — регуляторами интенсивности СВ. Изучение молекулярных механизмов действия NFkB и PPAR позволяет использовать антагонист NFkB — метформин и агонист PPAR-γ — пиоглитазон в лечении заболеваний, связанных с СВ, а также надеяться на создание новых препаратов.
Endothelium plays a crucial role in human physiology and pathology. Endothelial dysfunction: formation of proinflammatory and prothrombotic phenotype of endothelial cells (EC), excessive production of inflammatory cytokines, reduced production of vasodilators and increased — of vasoconstrictors and prothrombotic mediators is the basis of the pathogenesis of systemic inflammation (SI) and diseases associated with it: hypertension, atherosclerosis, coronary heart disease, obesity, diabetes mellitus 2 type. Nuclear transcription factor kappa B (NFkB) is the main inducer of SI in the endothelial cells, and peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR-α, -β/-δ and -γ), NFkB antagonists, are the regulators of SI severity. Studying the molecular mechanisms of NFkB and PPAR action enables the use of NFkB antagonist — metformine, and PPAR-γ agonist — pioglitazone in the treatment of diseases associated with SI, as well as hope for the creation of new drugs.
Статья опубликована на с. 21-25
Введение
Огромный интерес к физиологии и патологии эндотелия (ЭТ) связан с его участием в развитии наиболее распространенных заболеваний: артериальной гипертонии (АГ) [7], сахарного диабета 2-го типа (CД2) [3] и других, связанных, по современным данным, с системным воспалением низкой интенсивности (СВ, low-grade inflammation) [5]. СВ индуцируется внешними и внутренними триггерами путем активации ядерного транскрипционного фактора (ЯТФ) каппа В (NFkB), которому принадлежит контроль над провоспалительными генами в клетках эндотелия сосудов (ЭК) [9]. Антивоспалительная регуляторная роль принадлежит другим ЯТФ — рецепторам, активируемым пролифераторами пероксисом (PPAR), которые, как и NFkB, экспрессированы в ЭТ [1]. Агонисты и антагонисты этих ЯТФ служат терапевтическими средствами в лечении болезней, связанных с СВ и эндотелиальной дисфункцией. Успешный поиск и применение фармакологических агентов, влияющих на СВ в ЭК, невозможны без познания молекулярных механизмов СВ и сигнальных путей указанных ЯТФ. Настоящий обзор посвящен последним достижениям в этой области.
Хроническое системное воспаление низкой интенсивности
СВ — реакция иммунной системы на персистирующие повреждающие стимулы. Основными факторами, провоцирующими возникновение и персистирование воспаления, являются: 1) любые формы хронического стресса, включая психосоциальный стресc; 2) низкая физическая активность; гипокинезия; 3) диета западного типа с высоким содержанием насыщенных жирных кислот; 4) висцеральное ожирение; 5) хронические бактериальные и вирусные инфекции, в том числе нарушения кишечной микробиоты и эндотоксемия.
Психосоциальный и другие формы длительного стресса вызывают СВ из-за снижения противовос-палительной активности гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы вследствие развития резистентности ЯТФ — глюкокортикоидных рецепторов к постоянно повышенной активности иммунной системы [17].
Повреждающее влияние гипокинезии обусловлено тем, что только работающие мышцы продуцируют миокины, модифицирующие функции иммунной системы и противодействующие СВ [5], а также влияющие на эндотелий, жировую ткань и метаболизм в печени [4]. Высококалорийная диета, богатая насыщенными жирами, с малым количеством пищевых волокон провоцирует СВ [12]. Насыщение рафинированными углеводами продуктов повышает уровень С-реактивного белка независимо от массы тела и общей калорийности пищи, а также увеличивает риск развития СД2 в 2,5 раза. Абдоминальное ожирение сопровождается повышением секреции провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и адипокинов: лептина, резистина, а также снижением противовоспалительного цитокина — адипонектина [15]. Лица с абдоминальным ожирением находятся постоянно в состоянии СВ. При СВ активируются клетки крови, выделяются цитокины: ИЛ-1, -6, ФНО-α, что ведет к продукции острофазных протеинов: фибриногена, сиаловых кислот, С-реактивного белка. Персистирование повреждающих факторов ведет к постоянно повышенному уровню цитокинов.
Клинически СВ определяется как повышение уровня провоспалительных и антивоспалительных цитокинов в 2–4 раза в отличие от острого локального воспалительного процесса, при котором наблюдается повышение цитокинов в десятки и сотни раз. Острое воспаление либо заканчивается нормализацией показателей, либо остается в форме СВ. СВ в эндотелии сосудов, печени, мышечной и жировой ткани имеет особое значение [13].
На молекулярном уровне воспаление возникает при активации толл-подобных и ряда других рецепторов на мембране клетки с последующей активацией ядерных транскрипционных факторов: NFkB, ангиотензина I и других, обусловливающих повышение продукции цитокинов воспаления. Свободные, насыщенные, омега-6 полиненасыщенные и окисленные жирные кислоты активируют толл-подобные рецепторы, инициируя СВ [1].
Роль NFkB в эндотелии, воспалении и эндотелиальной дисфункции
NFkB является димером, состоящим из белков семейства Rel. Семейство Rel состоит из 5 белков: p65/RelA, RelB, c-Rel, h50 и h52, которые формируют 14 гомо- и гетеродимеров. Их активность строго конт-ролируется семейством ингибиторных молекул IkB: IkB-α, IkB-β, IkB-ε, и молекулами-предшественниками р50 и р52: р105 и р100 соответственно. В покоящейся клетке NFkB инактивирован связью с белками IkB и находится в цитоплазме. При активации цитокинами или стрессе IkB-киназа (ИКК), состоящая из двух субъединиц — ИКК-1/α и ИКК-2/β и регуляторных компонентов NEMO/ИКК-γ и протеина ELKS, фосфорилирует и деактивирует IkB, что позволяет NFkB транслоцироваться в ядро и инициировать транскрипцию множества генов. Конституционально активная ИКК необходима для активации NFkB. Доминантно негативная мутация ИКК-β блокирует активацию NFkB и воспаление
Активация NFkB/Rel играет центральную роль в различных внутриклеточных процессах: воспалении, иммунном ответе, дифференциации, пролиферации, апоптозе и раке. ИKK-/NF-κB-сигналосомы конт-ролируют провоспалительную и проатерогенную программу ЭК, ключевым фактором которой является активация продукции провоспалительных цитокинов и эндотелиальной дисфункции [9].
NFkB контролирует гены хемоаттрактантов макрофагов, нейтрофилов и Т-клеток (RANTES, CCL20, CXCL3, CXCL2, CXCL11, CXCL5, MCP-1, ИЛ-8 и GM-CSF), что соответствует критической роли эндотелия в инфильтрации лейкоцитами места повреждения сосудов, а также гены провоспалительных цитокинов: ФНО-α, ИЛ-6 и других, и ген эндотелиальной липазы. ЕВІ-3-ген, контролирующий иммунорегуляторный гликопротеин, активируется в наибольшей степени. Он вовлечен в возникновение СВ. Эти данные свидетельствуют об активной роли эндотелиальных клеток в воспалении и формировании атеромы [6].
Метформин — ингибитор NFkB как средство, препятствующее ЭД
Метформин (МФ) в мире принимают более 120 млн человек, в первую очередь как гипогликемизирующее средство. Этот эффект, как считают, связан с частичной (на 40 %) блокадой респираторного комплекса 1 дыхательной цепи и повышением концентрации амфетамина в гепатоцитах, что приводит к снижению продукции глюкозы печенью вследствие аллостерического торможения активности глюкозо-6-фосфатазы — ключевого фермента неогликогенеза [17]. МФ является ингибитором ядерного фактора каппа В — основного индуктора воспалительных цитокинов. Эти эффекты связаны, по современным данным, с активацией МФ основного сенсора энергетики клетки — протеинкиназы, активируемой аденозинмонофосфатом (АМПК). МФ путем активации АМПК обусловливает деградацию ИККА-киназы, факторов индукции активности NFkB, что обусловливает снижение продукции эндотелиальными клетками цитокинов воспаления [7]. МФ — это уникальный препарат, который, помимо контроля уровня глюкозы в крови у больных СД2, снижает риск развития сердечно-сосудистых, опухолевых заболеваний и летальность у пациентов с избыточной массой тела без явлений гипогликемии и увеличения массы тела (возможно даже снижение индекса массы тела) по сравнению с препаратами сульфанилмочевины и инсулина. Это подтверждено современными метаанализами более 30 клинических исследований [11]. В настоящее время показано, что МФ имеет профилактический и терапевтический потенциал при ишемической болезни (атеросклерозе) сердца и мозга, сердечной недостаточности, синдроме склерозированных яичников, псориазе, хронической болезни почек и, как адъювант, при лечении некоторых форм рака. МФ считается одним из наиболее безопасных лекарственных средств [20]. По нашему убеждению, он может использоваться с целью профилактики СВ и ассоциированных с СВ и ЭД заболеваний как альтернатива строгому соблюдению диетических ограничений и достаточной физической активности у лиц, по различным причинам не полностью использующих эти факторы
Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом как основные противовоспалительные факторы в ЭК
PPAR принадлежат к суперсемейству гормональных ЯТФ. Существуют три изомера: PPAR-α, PPAR-γ и PPAR-β/-δ, кодируемые различными генами и имеющие различное представительство в тканях. В противоположность другим гормональным ЯТФ, имеющим строго специфичные лиганды (например, глюкокортикоиды, тироидные гормоны), PPAR активируются широким спектром метаболитов и синтетических активаторов с различной структурой и в большей концентрации (2–50 мкмоль/л). Природными лигандами PPAR являются нативные и окисленные жирные кислоты и их производные.
Функциональная активность всех изомеров PPAR осуществляется после их димеризации с внутриядерным протеином — ретиноид-X-рецептором (RXR). После стимуляции лигандами от димеров отщепляется корепрессор и присоединяется коактиватор. Комплекс PPAR/RXR, присоединяясь к специфическим участкам в промоутерах генов, активирует транскрипцию множества генов, участвующих в адипогенезе, поглощении тканями свободных жирных кислот, их окислении, метаболизме липопротеидов, гомеостазе углеводов и других процессах углеводного, липидного обмена и энергетического гомеостаза. Преимущественным местом действия PPAR-α является печень, PPAR-γ — жировая ткань, PPAR-β/-δ — мышцы. PPAR могут негативно влиять на транскрипцию генов путем трансрепрессии, подавляя активность других ЯТФ, в частности NFkB и ангиотензина, с чем связывают их противовоспалительный эффект.
PPAR-α, -β/-δ и -γ экспрессированы в ЭТ и гладкомышечных клетках сосудов и играют важную роль в регуляции функций ЭК и патогенезе ЭД [14]. PPAR оказывают противовоспалительный эффект в ЭК путем трансрепрессии, подавляя активность NFkB, подобно их действию в макрофагах. Подробно молекулярные механизмы участия PPAR в физиологии и патологии ЭК рассмотрены нами ранее [2].
Пиоглитазон
Пиоглитазон (ПГ) — агонист ядерных транскрипционных факторов, рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом гамма (PPAR-γ), снижает уровень воспаления у больных с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний независимо от влияния на гликемию. ПГ блокирует активность провоспалительных генов путем сумоуляции и подавляет активность NFkB путем трансрепрессии. Все изомеры PPAR — a, b, d и g являются противовоспалительными ЯТФ-антагонистами NFkB. Доминантнегативная мутация PPAR-γ приводит к активации СВ и бурному развитию болезней, связанных с СВ: АГ, атеросклероза, СД2, неалкогольного стеатогепатита, псориаза и других [10]. ПГ предупреждает развитие эндотелиальной дисфункции при ишемии реперфузии у здоровых людей [18]. ПГ прошел длительные испытания и признан не только безопасным, но и высокоэффективным средством, как и МФ, снижающим риск сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний у больных ожирением и СД2 [19]. Так же как МФ, ПГ может использоваться как дополнение к терапии СВ и заболеваний, связанных с СВ.
Заключение и перспективы дальнейших исследований
Эндотелий играет исключительно важную роль в физиологии и патологии человека. Эндотелиальная дисфункция: формирование провоспалительного и протромботического фенотипа ЭК, избыточная продукция цитокинов воспаления и перекисей, снижение продукции вазодилататоров, увеличение вазоконстрикторов и протромботических медиаторов — основа патогенеза СВ и ассоциированных с ним болезней: АГ, атеросклероза, ишемической болезни сердца, ожирения, СД2 [1]. NFkB является главным индуктором СВ в ЭК, а PPAR-α, -β/-δ и -γ, антагонисты NFkB, — регуляторами интенсивности СВ. Изучение молекулярных механизмов действия NFkB и PPAR позволяет использовать антагонисты NFkB, в частности МФ, и агонист PPAR-γ — ПГ в лечении заболеваний, связанных с СВ. Учитывая чрезвычайную сложность межмолекулярных взаимодействий, следует продолжить исследования физиологии и патофизиологии эндотелиальной дисфункции и сигнальных путей PPAR и NFkB для создания новых лечебных препаратов.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов. Работа выполнена по собственной инициативе авторов и не получала никакой финансовой поддержки.
Список литературы
1. Кайдашев І.П. Активація NFkB при метаболічному синдромі // Фізіологічний журнал. — 2012. — Т. 58, № 1. — С. 93-101.
2. Расин М.С. Роль рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом, в физиологии и патологии эндотелия // Кровообіг та гемостаз. — 2012. — Т. 4. — C. 50-56.
3. Avogaro A., Albiero M., Menegazzo L., Kreutzenberg S., Fadini G.P. Endothelial Dysfunction in Diabetes. The role of reparatory mechanisms // Diabetes Care. — 2011. — 34 (Suppl. 2). — 285-290. — doi: 10.2337/dc11-s239.
4. Badrov M.B., Freeman S.R., Zokvic M.A., Millar P.J., McGowan C.L. Isometric exercise training lowers resting blood pressure and improves local brachial artery flow-mediated dilation equally in men and women // Eur. J. Appl. Physiol. — 2016. — V. 116(7). — 1289-96. — doi: 10.1007/s00421-016-3366-2.
5. de Punder K., Pruimboom L. Stress Induces Endotoxemia and Low-Grade Inflammation by Increasing Barrier Permeabi-lity // Front. Immunol. — 2015. — 6. — P. 223. — doi: 10.3389/fimmu.2015.00223. eCollection 2015.
6. Hamer M., Sabia S., Batty G.D., Shipley M.J., Tabák A.G., Singh-Manoux A., Kivimaki M. Physical activity and inflammatory markers over 10 years: follow-up in men and women from the Whitehall II cohort study // Circulation. — 2012. — V. 126(8). — P. 928-33. — doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.103879.
7. Huang N.L., Chiang S.H., Hsueh C.H., Liang Y.J., Chen Y.J., Lai L.P. Metformin inhibits TNF-alpha-induced IkappaB kinase phosphorylation, IkappaB-alpha degradation and IL-6 production in endothelial cells through PI3K-dependent AMPK phosphorylation // Int. J. Cardiol. — 2009, May 15. — 134(2). — 169-75.
8. Quyyum А.А., Riyaz S. Patel. Endothelial Dysfunction and Hypertension: Cause or Effect? // Hypertension. — 2010. — 55. — 1092-1094. — doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.148957.
9. Kempe S., Kestler H., Lasar F., Wirth T. NF-κB controls the global pro-inflammatory response in endothelial cells: evidence for the regulation of a pro-atherogenic program // Nuclear Acid. Research. — 2015. — 33(16). — 5308-5319. — doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01349.
10. Laganà A.S., Vitale S.G., Nigro A., Sofo V., Salmeri F.M., Rossetti P., Rapisarda A.M., La Vignera S., Condorelli R.A., Rizzo G., Buscema M. Pleiotropic Actions of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs) in Dysregulated Metabolic Homeostasis, Inflammation and Cancer: Current Evidence and Future Perspectives // Int. J. Mol. Sci. — 2016. — V. 17(7). — 999. — doi: 10.3390/ijms1707099.
11. Lamanna C., Monami M., Marchionni N., Mannucci E. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a meta-ana-lysis of randomized clinical trials // Diabetes Obes. Metab. — 2011. — V. 13. — P. 221-228. — doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01349.
12. Lawrence Toby. The Nuclear Factor NF-κB Pathway in Inflammation // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. — 2009. — V. 79(13), Suppl. 1. — 58-62. — doi:10.1212/WNL.0b013e3182695836.
13. Madden J.A. Role of the vascular endothelium and plaque in acute ischemic stroke // Neurology. — 2012. — 79(13), Suppl. 1. — 58-S62. — PMID: 23008414, doi: 10.1212/WNL.0b013e3182695836.
14. Plutzky J. The PPAR-RXR transcriptional complex in the vasculature: energy in the balance // Circ. Res. — 2011. — V. 108(8). — P. 1002-16. — doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.226860.
15. Rodríguez-Hernández H., Luis E. Simental-Mendía, Gabriela Rodríguez-Ramírez, and Miguel A. Reyes-Romero. Obesity and Inflammation: Epidemiology, Risk Factors, and Markers of Inflammation // International Journal of Endocrinology. — 2013. — Vol. 2013. — Article ID 678159, http://dx.doi.org/10.1155/2013/678159.
16. Rohleder N. Stimulation of systemic low-grade inflammation by psychosocial stress // Psychosom. Med. — 2014. — 76(3). — 181-9. — doi: 10.1097/PSY.0000000000000049.
17. Rui Tian, Gonglin Hou Dan Li and Ti-Fei Yuan. A Possible Change Process of Inflammatory Cytokines in the Prolonged Chronic Stress and Its Ultimate Implications for Health // The Scientific World Journal. — 2014. — Vol. 2014. — 780616, doi: 10.1155/2014/780616.
18. Sakatani Y., Miyoshi T., Oe H., Noda Y., Ohno Y., Nakamura K., Saito Y., Osawa K., Morita H., Kohno K., Ito H. Pioglitazone prevents the endothelial dysfunction induced by ischemia and reperfusion in healthy subjects // Cardiovasc. Pharmacol. — 2014. — 64(4). — Р. 326-31.
19. Schernthaner G., Craig J. Currie, Gerit-Holger Schernthaner. Do we still need pioglitazone for the treatment of type 2 diabetes? A risk-benefit critique in 2013 // Diabetes Care. — 2013. — V. 36, Suppl. 2. — P. 155-61.
20. Viollet В., Guigas B., Sanz Garcia N., Leclerc J., Foretz M., Andreelli F. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview // Clin. Sci. (Lond). — 2012. — V. 122(6). — Р. 253-270.
21. Virdis A. High Blood Press // Cardiovasc. Prev. — 2016. — 23(2). — Р. 83-5. — doi: 10.1007/s40292-016-0133-8.
