Статтю опубліковано на с. 13-20
Протягом останнього десятиріччя спостерігається значне збільшення поширеності хвороб нирок, особливо нефропатій, обумовлених цукровим діабетом (ЦД) I та II типів, гіпертензивною, ішемічною, паранеопластичною нефропатіями, нефропатіями невідомої етіології тощо. Кожний рік мільйони хворих помирають від первинних гострих серцевих нападів, що є наслідком не визначеної раніше патології нирок. Крім того, на сьогодні у світі відсутні принципово нові досягнення щодо запобігання розвитку хронічних хвороб нирок, дієві методи гальмування їх прогресування або альтернативних нирково-замісній терапії (НЗТ) методів лікування [1]. Причини, що призводять до збільшення популяції хворих на патологію нирок, такі: глобальне постаріння населення, поширеність цукрового діабету та гіпертонії, поліморбідність популяції, суттєве збільшення в останні роки частоти гострого пошкодження нирок, упровадження лікування методами НЗТ у країнах, де нещодавно ці види лікування були недоступні, майже повна відсутність протипоказань до НЗТ.
Артеріальна гіпертензія (АГ) часто супроводжує гострі та хронічні хвороби нирок як при гломерулярних, так і при судинних розладах [2]. Підходи до лікування АГ залежать від типу ураження нирок (гострі, хронічні), переважного субстрату ураження (гломерулярна, судинна патологія), клінічних проявів (синдрому захворювання) та тривалості хвороби.
Гострі гломерулярні хвороби нирок
Для пацієнтів з гострими ураженнями клубочків при різних морфологічних формах гломерулонефриту характерним є розвиток гіперволемії внаслідок затримки натрію [3]. У результаті відбувається підвищення кров’яного тиску, у першу чергу за рахунок перевантаження рідиною, про що свідчить пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) і підвищення рівня передсердно-натрійуретичного пептиду [4]. Хоча ці зміни найбільш характерні для пацієнтів з тяжкими проявами ураження нирок та нефротичним синдромом, однак розвиток АГ може виникати й при легких клубочкових ураженнях, за відсутності нефротичного синдрому та при нормальних показниках функціонального стану нирок [5].
Експериментальні дослідження нефротичного синдрому у хворих на гломерулонефрит дають підстави припускати, що затримка натрію пов’язана зі збільшенням реабсорбції натрію в збірних трубочках [6]. Були виявлені два різних види порушення функції збірних канальців, що можуть привести до підвищення реабсорбції натрію:
— відносна резистентність до передсердно-натрійуретичного пептиду через більш швидку деградацію вторинного месенджера циклічного гуанозин-монофосфату за допомогою ферменту фосфодіестерази [5]. У тваринній моделі нефротичного синдрому інфузія інгібітору фосфодіестерази значною мірою змінювала цей дефект і відновлювала нормальну натрійуретичну відповідь на перевантаження рідиною;
— підвищення активності Na-K-АТФ, що змінює роботу Na-K-насоса в корковій збиральній трубочці та забезпечує енергією реабсорбцію натрію з перитубулярного капіляра [7].
Як ці зміни можуть бути викликані нефротичним синдромом або гломерулонефритом, на сьогодні до кінця не з’ясовано. Ясно тільки, що вони не можуть бути опосередковані альдостероном, секреція якого зменшується об’ємзалежною редукцією активності реніну плазми [4].
Гострі судинні хвороби
АГ часто зустрічається при гострих судинних захворюваннях, таких як васкуліт або склеродермія. У цих хворих підвищення артеріального тиску в першу чергу є наслідком ішемії, індукованої активацією РААС. Перевантаження рідиною при цих хворобах виражене неістотно [3].
Ця різниця в механізмах розвитку АГ при клубочкових і судинних ураженнях диктує різні терапевтичні підходи для її корекції.
Хронічна хвороба нирок
Прогресування хронічної хвороби нирок (ХХН), а саме зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), відбувається різними темпами: від менше ніж 1 до понад 12 мл/хв/1,73 м2 на рік залежно від рівнів артеріального тиску крові, ступеня протеїнурії, попереднього зниження ШКФ і активності основного захворювання нирок, включаючи діабет. Великі дослідження на тваринах і людях показали, що прогресування ХХН відбувається більшою мірою за рахунок патологічної дії вторинних гемодинамічних і метаболічних факторів, ніж унаслідок активності основного захворювання. Основними гістологічними проявами вторинних факторів пошкодження нирок є інтерстиціальний фіброз і фокально-сегментарний гломерулосклероз (так званий вторинний ФСГС), що нашаровуються на будь-які первинні пошкодження нирок. Клубочкові пошкодження й протеїнурія виникають з часом при прогресуванні ХХН, навіть при первинних тубулоінтерстиціальних ураженнях, і навпаки, інтерстиціальний фіброз розвивається з прогресуванням ХХН, навіть за умов первинного переважного ураження клубочків. Є дві основні складові гальмування темпів прогресування ХХН: лікування основного захворювання, якщо це можливо, і вплив на вторинні фактори, що є предикторами прогресування ХХН. Визначення чинників, відповідальних за вторинне ушкодження: АГ, внутрішньоклубочкова гіпертензія, клубочкова гіпертрофія, протеїнурія понад 500 мг/добу, є клінічно важливим, тому що активні впливи на них будуть спрямовані на запобігання або мінімізування подальшого гломерулярного пошкодження.
АГ констатується приблизно у 80–85 % пацієнтів із ХХН [8]. АГ присутня в більшості хворих на ХХН навіть із нормальною ШКФ, при подальшому прогресуванні хвороби (зниженні ШКФ) її частота збільшується. Дані Modification of Diet in Renal Disease Study показали, що поширеність АГ зростає поступово від 65 до 95 % паралельно зі зниженням ШКФ з 85 до 15 мл/хв/1,73 м2 [9]. Встановлено, що частота АГ вище в пацієнтів з надмірною вагою тіла й чорно-шкірих, навіть якщо вони мають нормальні показники ШКФ.
Різні чинники можуть сприяти збільшенню поширеності АГ у хворих на ХХН:
— затримка натрію, як правило, має першорядне значення, навіть якщо ступінь накопичення позаклітинної рідини є недостатнім для виникнення набряків;
— підвищена активність ренін-ангіотензинової системи, яка зберігається навіть після відновлення нормоволемії, особливо в пацієнтів із судинними захворюваннями, оскільки ішемія нирки є потужнім стимулом секреції реніну. Регіональна ішемія, індукована рубцюванням паренхіми нирки, також відіграє певну роль;
— АГ сама по собі може бути причиною ушкодження нирок (гіпертензивна нефропатія) або ознакою й обтяжуючим фактором — фактором прогресування ХХН;
— АГ може бути результатом підвищеної активності симпатичної нервової системи [10]. Аферентні сигнали можуть виникати при багатьох хворобах нирок, на той час як вони відсутні в пацієнтів із двосторонньою нефректомію;
— вторинний гіперпаратиреоз, який часто супроводжує ХХН, підвищує концентрацію внутрішньоклітинного кальцію, що призводить до звуження судин і розвитку АГ [11]. Зниження секреції паратгормону при введенні активного вітаміну D супроводжується зниженням внутрішньоклітинного кальцію та АГ;
— лікування анемії, що виникає внаслідок зниження синтезу еритропоетинів (ЕПО) при ХХН, препаратами ЕПО може також супроводжуватися підвищенням артеріального тиску;
— порушений синтез оксиду азоту і, як наслідок, недостатня ендотелій-опосередкована вазодилатація була продемонстрована в пацієнтів з уремією [12]. Хоча механізми зниження синтезу оксиду азоту залишаються до кінця не з’ясованими, потенційними причинами вважають підвищення оксидативного стресу або дефіцит кофактора, індукуючого розчеплення синтази оксиду азота. До факторів, що можуть підвищити середній артеріальний тиск, можуть бути додані два інших:
1) пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності частіше мають збільшення центрального пульсового тиску й ізольовану систолічну гіпертензію [13]. Ймовірно, важливу роль відіграє підвищення жорсткості аорти;
2) пацієнти з ХХН рідко мають нормальний нічний артеріальний тиск (non-dippers), схильні до можливих ускладнень АГ та мають ризик підвищеної смертності вночі [14].
Отже, з огляду на розбіжності в патогенезі та механізмах способи лікування АГ у хворих з гострими та хронічними ураженнями нирок відрізняються.
Лікування АГ при гострих ураженнях нирок
Першочергово хворим на гострі клубочкові ураження, що супроводжуються набряками і АГ, необхідна терапія сечогінними засобами. Саме діуретики насамперед корегують гіперволемію й пов’язані з нею набряки. Якщо гіпертензія зберігається після досягнення нормоволемії, призначаються інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) або блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА), що є ефективними навіть при низькій концентрації реніну [15]. Їх призначення доцільне з огляду на необхідність зменшити активність тканинної ренін-ангіотензинової системи (РАС): ниркової, ендотелію судин і надниркових залоз.
При гострих судинних хворобах, на відміну від гострих клубочкових уражень (гломерулонефрит), препаратами вибору є ІАПФ або БРА. Вони призначаються для початкової гіпотензивної терапії, оскільки провідним механізмом виникнення судинних хвороб нирок є ниркова ішемія, що супроводжується активацією РАС. Особливо важливим дотримання цього підходу є в пацієнтів з нирковим склеродермічним кризом, при вузликовому поліартеріїті та інших васкулітах.
Лікування АГ при ХХН
Лікування навіть м’якої АГ важливе у хворих з ураженнями нирок. По-перше, для захисту від прогресуючої втрати ниркових функцій, по-друге, від серцево-судинних захворювань, частота яких збільшується при ХХН.
Мета антигіпертензивної терапії. Інтервенційні дослідження показують, що більш низькі показники артеріального тиску (нижчі від 130/80 мм рт.ст.) пов’язані з кращими результатами перебігу ХХН у хворих з протеїнурією (екскреція білка в сечі > 500 мг/добу). При екскреції білка в сечі < 500 мг/добу цільовий систолічний артеріальний тиск повинен становити < 140 мм рт.ст. (120–139 мм рт.ст.) і діастолічний артеріальний тиск — < 90 мм рт.ст.
Крім контролю АГ, найважливіша мета призначення ІАПФ та БРА — зниження екскреції білка із сечею з метою уповільнення швидкості прогресування ХХН:
— рекомендовано: рівень протеїнурії < 500–1000 мг/добу;
— у пацієнтів, які мають нефротичний рівень білка і в яких ця мета є недосяжною, робиться спроба досягти максимального зниження протеїнурії щонайменше на 50–60 % порівняно з вихідними значеннями з метою зменшення екскреції протеїну до рівня < 3,5 г/добу.
Пошуку препаратів з найбільш вираженими ренопротекторними властивостями (які максимально знижують протеїнурію) надається особлива й постійна увага клініцистів. Так, Hiroki Ikeda [16] вивчав ренопротекторні властивості різних БРА у хворих на АГ, цукровий діабет та діабетичну нефропатію (19 — з високими показниками протеїнурії, 24 — з мікроальбумінурією). У дослідженні були замінені препарати, які вживали хворі: валсартан (23 пацієнти, у дозі 40–160 мг/добу), кандесартан (8 пацієнтів, у дозі 4–12 мг/добу), телмісартан (11 пацієнтів, у дозі 40–80 мг/добу), лозартан (1 пацієнт, у дозі 50 мг/добу), на олмесартану медоксоміл (20 мг/добу). Через 3 місяці оцінювалася динаміка відношення альбуміну до креатиніну та протеїну до креатиніну. Отримані дані свідчили, що конверсія лікування з інших БРА на олмесартану медоксоміл супроводжувалася додатковими ренопротекторними позитивними ефектами: у 16 з 25 пацієнтів мікроальбумінурія зменшилася достовірно (р < 0,05). У групі хворих з високими показниками протеїнурії зниження її було недостовірним (р = 0,33).
У відкритому контрольованому дослідженні COTO [17] вивчена терапевтична ефективність 3 препаратів БРА: кандесартану, телмісартану та олмесартану медоксомілу в пацієнтів з АГ та цукровим діабетом 2-го типу. Дизайн дослідження був побудований таким чином: пацієнтів, які попередньо приймали кандесартан у дозі 8 мг (n = 165) та телмісартан у дозі 40 мг (n = 152) впродовж 16 тижнів, переводили на лікування олмесартаном у дозі 20 мг впродовж 16 тижнів, після чого проводили реверсію в лікуванні та продовжували спостереження 16 тижнів. Отримані дані показали, що у хворих після 16 тижнів прийому олмесартану АТ у клініці, домашній ранковий АТ та рівень альбумінурії істотно зменшилися. І навпаки, реверсія лікування супроводжувалася істотним збільшенням досліджуваних показників, що вказує на перспективність і доцільність лікування олмесартану медоксомілом пацієнтів на АГ та цукровий діабет 2-го типу з діабетичною хворобою нирок.
Слід зазначити, що переваги олмесартану медоксомілу щодо редукції протеїнурії були також вивчені та доведені у хворих на недіабетогенні ураження нирок з морфологічною верифікацією діагнозу [18].
Ретроспективно були оцінені ренопротекторні ефекти олмесартану, лозартану, кандесартану та валсартану в 44 хворих на недіабетичні ураження нирок. Рівень креатиніну в середньому становив 265 мкмоль/л, рівень протеїнурії — 0,3–2,5 г/добу. Лікування тривало 2 роки. Показано, що вже через 1 місяць лікування в групі хворих, які приймали олмесартан, рівень екскреції білка був суттєво зменшений порівняно з групами хворих, лікування яким проводилося лозартаном, валсартаном та кандесартаном (р < 0,01; р < 0,01; р < 0,05 відповідно), і через 2 роки цей ефект залишався все ще суттєвим (р < 0,05; р < 0,01; р < 0,01 відповідно).
Проведені дослідження показали, що олмесартану медоксоміл має більш сильні ренопротекторні властивості порівняно з іншими БРА як при діабетогенних, так і при недіабетогенних ураженнях нирок.
Клінічні переваги олмесартану в силі та тривалості гіпотензивної дії та, як наслідок, суттєвої ренопротекторної дії передусім пояснюються унікальним механізмом зв’язування олмесартану з АТ1-рецепторами ангіотензину II (Miura et al., 2006, 2008 [19–20]), а саме: олмесартан зв’язується з рецепторами шляхом залучення домену подвійного ланцюга (double chain domain), тобто препарат контактує з двома сайтами специфічного рецептора — ОH- та α-СООН-групами. На відміну від олмесартану всі інші сартани зв’язуються тільки з одним доменом АТ1-рецептора ангіотензину II — OH-групами.
Крім того, попередні роботи свідчать, що олмесартан, на відміну від усіх інших антигіпертензивних препаратів, збільшує екскрецію ангіотензинперетворюючого ферменту 2, який експресується на високому рівні в нирках, та сприяє перетворенню ангіотензину II в ангіотензин 1-7 з потужними вазодилататорними, кардіо-та ренопротекторними властивостями [21].
Методика вимірювання артеріального тиску
Добове моніторування артеріального тиску є громіздким і дорогим. Рекомендується використовувати офісне вимірювання з метою контролю АТ та визначення цільового. Проте декілька оглядових досліджень встановили, що рівень 24-годинного амбулаторного моніторування АТ є більш сильним предиктором термінальної стадії ХХН, серцево-судинних подій і смерті, ніж офісний. У пацієнтів з ХХН, яким вимірювали як амбулаторний, так і офісний АТ, при денному амбулаторному систолічному тиску вище від 145 мм рт.ст. спостерігалося потрійне підвищення ризику розвитку серцево-судинних захворювань і підвищення майже в два рази ризику термінальної стадії ХХН або смерті порівняно з пацієнтами, у яких денний систолічний тиск становив від 126 до 135 мм рт.ст. Прогностичне значення нічного амбулаторного артеріального тиску було ще сильнішим [22, 23].
Обмеження натрію
Обмеження натрію підсилює дію багатьох гіпотензивних препаратів. Це також правомірно для пацієнтів з ХХН, більшості з яких необхідні блокатори РАС для уповільнення прогресування ХХН. Потенційні переваги обмеження натрію були продемонстровані в перехресному дослідженні пацієнтів з протеїнурією (середній рівень екскреції білка — 1,6 г/добу при середньому кліренсі креатиніну 70 мл/хв), які всі отримували блокатори РАС [24].
Застосування діуретиків
Діуретики найбільш ефективні в пацієнтів зі ШКФ > 50 мл/хв/1,73 м2, хоча хлорталідон може бути ефективним при ШКФ 30–40 мл/хв/1,73 м2 при відсутності тяжкої гіпоальбумінемії. При пізніх стадіях ХХН надають перевагу петльовим діуретикам. Як правило, діуретики, такі як фуросемід і буметанід, слід дозувати два рази на день з урахуванням їх короткої тривалості дії та ризику виникнення інтермітуючого натрійурезу, що може приводити до реактивного збільшення активності РААС із наступною затримкою натрію. При призначенні діуретика тривалої дії (торасемід) допустиме його дозування один раз на день. Зниження функції нирок у хворих на ХХН потребує використання більш високих доз діуретиків, які, як правило, доцільні навіть при відсутності набряків. Діуретики стають менш ефективними при зменшенні ШКФ нижче від 30 мл/хв [25]. При збереженні набряків тіазидні сечогінні додаються до петльових діуретиків. Підставою для комбінованої терапії є факт, що більша частина рідини, що виходить з петлі Генле після введення петльових діуретинів, реабсорбуєтся в дистальних канальцях, точці прикладання дії тіазидних діуретиків. Отже, тіазиди підвищують сечогінний ефект петльових діуретиків.
Ефективність комбінованої терапії діуретиками була продемонстрована в пацієнтів з ХХН (креатинін сироватки від 2,3 до 4,9 мг/дл [203–433 мкмоль/л]), які мали неадекватну реакцію на 160–240 мг/добу фуросеміду в розділених дозах [26]. Збільшення дози фуросеміду мало обмежену ефективність. На противагу цьому додавання 25–50 мг два рази на день гідрохлортіазиду сприяло збільшенню діурезу. Хлорталідон більш ефективний, ніж гідрохлортіазид, і має більш тривалу дію [27].
Сечогінна терапія збільшується до досягнення однієї з двох кінцевих точок: 1) цільовий артеріальний тиск досягнутий; 2) пацієнт досяг «сухої» ваги, яка, за наявності персистуючої гіпертензії, визначається як вага, при якій подальша втрата рідини призводить до появи симптомів (судоми, втома, ортостатична гіпотензія) або до зниження тканинної перфузії, про що свідчить нез’ясоване підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові.
У хворих на ХХН за наявності набряків первинною метою є усунення набряку. У хворих на ХХН без явних набряків застосування діуретиків доцільне лише за умови неадекватної антигіпертензивної відповіді на ІАПФ чи БРА. Саме в цих ситуаціях призначають комбіновану терапію ІАПФ чи БРА із сечогінними.
Вибір антигіпертензивної терапії
Досягнення цільового артеріального тиску в пацієнтів з ХХН, як правило, вимагає призначення двох та більше лікарських препаратів [28]. Вибір медикаментозного препарату частково залежить від того, чи має пацієнт протеїнурію.
Послідовність антигіпертензивної терапії у хворих на ХХН з протеїнурією
У пацієнтів з ХХН, які мають протеїнурію, що визначається як екскреція білка > 500 мг/добу, рекомендовано призначати ІАПФ чи БРА як терапію першої лінії. Висока якість доказів свідчить, що застосування ІАПФ чи БРА на додаток до зниження кров’яного тиску уповільнює швидкість прогресування ХХН. Як препарати другого і третього ряду призначаються діуретик і недигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів. У хворих на ХХН, які мають протеїнурію і набряки, початкова терапія, як правило, включає призначення двох груп препаратів: ІАПФ чи БРА для захисту нирок та зменшення протеїнурії та діуретики для набряків, які за рахунок збільшення вивільнення реніну також можуть посилити антигіпертензивний ефект ІАПФ чи БРА. Використання діуретика може також відновити антипротеїнуричний ефект ІАПФ чи БРА в пацієнтів без адекватної відповіді, оскільки гіперволемія зменшує рівень вивільнення ангіотензину II і робить артеріальний тиск менш залежним від ангіотензину II [29, 30]. Рекомендовано титрувати дозу препаратів повільно, щоб уникнути гіпотонії.
Прогресування ХХН та зниження ШКФ вносить свої корективи в призначення ІАПФ та БРА. Можливість збільшувати рівень креатиніну за наявності ХХН та зниженої ШКФ обмежує застосування ІАПФ, що виводяться нирками. Експерти Європейського товариства кардіологів (ЕSС 2004) пропонують зменшувати дозу ІАПФ при серцевій недостатності та рівні креатиніну крові > 221 мкмоль/л або гіперкаліємії понад 5 ммоль/л. Вибір ІАПФ здійснюється з урахуванням можливого негативного впливу на функцію нирок та шляху елімінації препарату. БРА — препарати з переважно печінковим шляхом елімінації. При однаковому зниженні АТ БРА ефективніші за інші антигіпертензивні препарати за ренопротекторними ефектами — зниження протеїнурії, особливо при призначенні високих доз. Слід також зазначити, що ефективність сартанів у зниженні мікроальбумінурії не залежить від поліморфізму ренін-ангіотензинового гена, а його визначення не є необхідним для призначення ІАПФ та БРА.
У рекомендаціях 2015 року з лікування хворих на цукровий діабет та ХХН 3Б стадії та вище (ШКФ < 45 мл/хв/1,73 м2) окремо розглянуто питання, чи доцільно цим пацієнтам або пацієнтам, які лікуються діалізом та мають серцеву патологію (серцева недостатність, ішемічна хвороба серця, АГ), призначати інгібітори РААС. Рекомендація з високим ступенем доказовості (1B) виглядає так: ми рекомендуємо дорослим хворим на ЦД та ХХН 3Б стадії або вище (ШКФ < 45 мл/хв/1,73 м2 та на діалізі) із серцево-судинною патологією (серцевою недостатністю, ішемічною хворобою серця) лікування блокаторами РАС у максимально переносимій дозі [31].
При наявності протеїнурії, якщо цільові значення артеріального тиску не досягнуті, рекомендовані недигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (наприклад, дилтіазем або верапаміл), оскільки ці препарати також сприяють зменшенню протеїнурії. На противагу цьому дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (наприклад, амлодипін) мають слабкий ефект або взагалі не впливають на екскрецію білка [32].
Послідовність антигіпертензивної терапії у хворих на ХХН без протеїнурії
У хворих на ХХН без протеїнурії не надається перевага ІАПФ/БРА та недигідропіридиновим блокаторам кальцієвих каналів над іншими гіпотензивними препаратами [33].
Особливої уваги потребують хворі з так званою очікуваною мікроальбумінурією/протеїнурією — хворі на цукровий діабет, АГ. Дані масштабного рандомізованого багатоцентрового дослідження ROADMAP (Randomised Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention) [34] з застосуванням олмесартану, яке включало 4447 хворих на цукровий діабет 2-го типу без мікроальбумінурії та з рівнем швидкості клубочкової фільтрації 85 мл/хв, тривалістю 4 роки продемонстрували, що частота розвитку мікроальбумінурії в групі олмесартану була на 23 % менше, ніж у групі плацебо (усі хворі на додаток до стандартного лікування отримували олмесартан у дозі 40 мг/добу або плацебо, за первинну кінцеву точку приймали виникнення мікроальбумінурії). За даними ROADMAP, олмесартан — це єдиний із сартанів, що на вищому рівні доказової медицини продемонстрував ренопротекторні впливи на ранньому етапі розвитку діабетичної хвороби нирок.
Послідовність антигіпертензивної терапії у хворих на ХХН без протеїнурії залежить від наявності або відсутності набряків:
— у хворих з набряками починати терапію необхідно з призначення петльових діуретиків. Після того як набряки стали контролюватися, ІАПФ/БРА або дигідропіридиновий блокатор кальцієвих каналів можуть бути додані в будь-якому порядку;
— у хворих без набряків лікування починається з ІАПФ чи БРА, а потім за потреби призначається дигідропіридиновий блокатор кальцієвих каналів як терапія другої лінії. Такий підхід не був вивчений конкретно у хворих на ХХН без протеїнурії, він екстрапольований з рекомендацій щодо лікування пацієнтів з гіпертонічною хворобою в цілому. При необхідності додається діуретик як препарат третьої лінії терапії. Четверта лінія лікування в разі потреби у хворих на ХХН, які мають стійку АГ, включає інші гіпотензивні препарати.
Антагоністи рецепторів мінералокортикоїдів (спіронолактон і еплеренон) є ефективними для лікування резистентної АГ як у цілому, так і у хворих на ХХН. На додаток до зниження артеріального тиску антагоністи рецепторів мінералокортикоїдів також мають антипротеїнуричні властивості, що сприяє більш повільному зниженню функції нирок. Ефективність антагоністів рецепторів мінералокортикоїдів оцінювали в дослідженні пацієнтів із ШКФ 57 мл/хв/1,73 м2 і АГ, що не контролювалася діуретиками, ІАПФ/БРА та блокаторами кальцієвих каналів [35]. Середнє падіння систолічного тиску при додаванні антагоністів рецепторів мінералокортикоїдів становило 14,7 мм рт.ст. Основними побічними ефектами антагоністів рецепторів мінералокортикоїдів у пацієнтів із ХХН були зниження функції нирок і гіперкаліємія. У наведеному вище дослідженні в 39 % хворих спостерігали зниження розрахункової ШКФ на 30 %, коли цільовий АТ був досягнутий, у 17 % була констатована гіперкаліємія [35]. Факторами ризику гіперкаліємії були: ШКФ ≤ 45 мл/хв/1,73 м2, рівень калію до лікування вище від 4,5 мг-екв/л.
Можлива користь від нічної терапії
Середній нічний кров’яний тиск приблизно на 15 % нижче, ніж значення АТ у денний час. Неспроможність кров’яного тиску знизитися на 10 % під час сну називається non-dipping і є одним з найсильніших предикторів несприятливих серцево-судинних подій. Багато пацієнтів з ХХН є non-dippers [20]. Перенесення прийому одного антигіпертензивного препарату з ранку на вечірній час може відновити нормальне падіння нічного артеріального тиску в цих пацієнтів [36]. Вплив на частоту серцево-судинних захворювань переміщення з ранку на вечірні години прийому щонайменше одного антигіпертензивного препарату оцінювали у відкритому рандомізованому випробуванні 661 пацієнта з ХХН (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2 або співвідношення альбуміну до креатиніну > 30 мг/г у двох окремих зразках), які були рандомізовані за часом прийому ліків: вранці або хоча б один препарат перед сном [37]. На момент початку дослідження дві групи мали однакові показники середнього амбулаторного артеріального тиску (135/77 мм рт.ст. порівняно з 135/79 мм рт.ст.) та однакову частку хворих non-dippers (68 % порівняно з 65 %). Перед сном було дозволено приймати ІАПФ, БРА або блокатори кальцієвих каналів тривалої дії.
Результати були оцінені через 5,4 року. Дослідження показало [37]:
— середній амбулаторний артеріальний тиск залишався однаковим у всіх групах, і не було ніяких змін показників нічного АТ або частки пацієнтів non-dippers, які продовжували приймати всі антигіпертензивні препарати вранці. На відміну від них пацієнти, які приймали принаймні один препарат на час відходу до сну, мали значне зниження нічного артеріального тиску (з 129/73 до 117/65 мм рт.ст.), а частка non-dippers зменшилася з 65 до 41 %;
— прийом принаймні одного із препаратів на час відходу до сну супроводжувався зменшенням основ-них судинних подій, які визначалися як інфаркт міокарда, інсульт або серцево-судинна смертність (2,7 % порівняно з 7,8 %). Спостерігалося значне зниження частоти розвитку інфаркту міокарда (1,5 % порівняно з 4,8 %). Аналогічні спостереження були зроблені й у хворих на гіпертонічну хворобу без ХХН. Серйозні побоювання з приводу цього дослідження виникають з огляду на його відкритий дизайн і невелику кількість серцево-судинних подій.
У 2014 році було проведено багатообіцяюче дослідження з порівняльної оцінки хронотерапевтичних ефектів препаратів групи БРА — валсартану й олмесартану медоксомілу в пацієнтів з АГ, у тому числі й non-dipper [38]. Валсартан призначали ввечері, олмесартан — ранком або ввечері. Тривалість дослідження становила 4 місяці. У групі хворих non-dipper, які прий-мали валсартан ввечері, артеріальний тиск знижувався під час сну, але підвищувався в активний період. У хворих, які приймали олмесартан вранці або ввечері, артеріальний тиск знижувався як під час сну, так і в активний період. Показники креатиніну зменшилися, а рівень розрахункової ШКФ збільшився тільки у хворих, які приймали олмесартан, у той час як рівень креатиніну збільшився, а ШКФ зменшилася у групі валсартану. Дані дослідження дають можливість ще раз підкреслити ренопротекторні властивості олмесартану та припустити зв’язок ступеня та тривалості гіпотензивного ефекту олмесартану з ренопротекторною дією.
Корекція АТ у діалізних хворих
АГ персистує у 25–30 % діалізних хворих, навіть на фоні адекватного контролю гіперволемії. Основною терапевтичною метою в діалізних хворих на АГ є поступове видалення рідини до досягнення «сухої» ваги. Після корекції гіперволемії можуть бути застосовані різні класи гіпотензивних препаратів з урахуванням найбільшої доцільності з огляду на коморбідні стани, у хворих на ЦД перевагу надають блокаторам РАС [39]. Проведений у 2009 році систематичний огляд і метааналіз восьми рандомізованих контрольованих досліджень (три — з пацієнтами з гіпертонічною хворобою і п’ять — без них), що включали 1679 діалізних хворих, виявив, що зниження артеріального тиску антигіпертензивними препаратами супроводжувалося зниженням ризику серцево-судинних подій (відносний ризик (ВР) 0,71, 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,55–0,92), смертністю від усіх причин (ВР 0,80, 95% ДІ 0,66–0,96), а також серцево-судинної смертності (ВР 0,71, 95% ДІ 0,50–0,99) [40].
Висновки
— Пацієнти з гострими захворюванням клубочків, як правило, характеризуються перевантаженням рідиною та розвитком набряків через затримку натрію, про що свідчить пригнічення РААС і підвищення вивільнення передсердно-натрійуретичного пептиду.
— При гострих судинних захворюваннях, таких як васкуліт або склеродермія, підвищення артеріального тиску виникає в результаті активації РААС внаслідок ішемії, а не перевантаження об’ємом.
— У пацієнтів з ХНН АГ є наслідком ймовірної дії комбінації факторів, включаючи підвищення активності РАС, затримку натрію, а також підвищену активність симпатичної нервової системи.
— Лікування АГ у пацієнтів із хворобами нирок призначається після уточнення типу ураження нирок (що включає урахування механізмів розвитку АГ), наявності протеїнурії, наявності набрякового синдрому, ШКФ.
— АГ при гострому захворюванні клубочків з набряками потребує видалення рідини сечогінними засобами або, при необхідності, діалізом.
— У хворих на ХХН та протеїнурію (визначається як екскреції білка вище від 500 мг/добу) ІАПФ або БРА використовуються як препарати першої лінії для лікування АГ.
— На сьогодні доведено, що олмесартану медоксоміл має найбільш виражені ренопротекторні властивості серед усіх препаратів БРА.
— У хворих на ХХН із протеїнурією, які також мають набряки, початкова терапія, як правило, включає ІАПФ/БРА і петльовий діуретик, що за рахунок збільшення вивільнення реніну також може посилити антигіпертензивний ефект блокаторів РАС. Надалі, за необхідності, додаються недигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (наприклад, дилтіазем або верапаміл), оскільки ці препарати також знижують протеїнурію.
— Хворим на ХХН з протеїнурією, які не мають набряків, призначаються діуретик або недигідропіридиновий блокатор кальцієвих каналів як терапія другої та третьої лінії — у разі потреби.
— У хворих на ХХН без протеїнурії в лікуванні АГ не надається перевага блокаторам РАС порівняно з іншими гіпотензивними препаратами [26]. Рекомендується:
1) у хворих на ХХН без протеїнурії, які мають набряки, лікування починати з призначення сечогінних препаратів як першої лінії терапії. Після того як набряк починає контролюватися, ІАПФ/ БРА або дигідропіридиновий блокатор кальцієвих каналів (наприклад, амлодипін, леркамен) можуть бути додані в будь-якому порядку, якщо гіпертонія зберігається;
2) у хворих на ХХН без протеїнурії, які не мають набряків, призначати ІАПФ/БРА як першу лінію терапії. При необхідності дигідропіридиновий блокатор кальцієвих каналів і діуретик додаються як препарати другого й третього ряду відповідно.
— Інші антигіпертензивні препарати використовуються в разі потреби у хворих на ХХН, які мають резистентну до лікування АГ. Антагоністи рецепторів мінералокортикоїдів (спіронолактон і еплеренон) є ефективними препаратами четвертої лінії для лікування резистентної АГ як у цілому, так і у хворих на ХХН, хоча підвищується ризик гіперкаліємії.
— Хворим на ХХН, які потребують гіпотензивної терапії, доцільно принаймні один препарат (але не діуретик) приймати ввечері, не приймати всі ліки вранці.
Список литературы
1. Дудар І.О., Паламар Б.І., Красюк Е.К., Петрова А.С. Поширеність ХХН VД стадії у світі та в Україні // Здоров’я України. — 2015. — № 3–4. — C. 10-12.
2. Bakris G.L., Ritz E. The message for World Kidney Day 2009: hypertension and kidney disease: a marriage that should be prevented // Kidney Int. — 2009. — № 75. — C. 449.
3. Catapano F., Chiodini P., De Nicola L. et al. Antiproteinuric response to dual blockade of the renin-angiotensin system in primary glomerulonephritis: meta-analysis and metaregression // Am. J. Kidney Dis. — 2008. — № 52. — C. 475.
4. Rodríguez-Iturbe B., Colic D., Parra G., Gutkowska J. Atrial natriuretic factor in the acute nephritic and nephrotic syndromes // Kidney Int. — 1990. — № 38. — C. 512.
5. Valentin J.P., Qiu C., Muldowney W.P. et al. Cellular basis for blunted volume expansion natriuresis in experimental nephrotic syndrome // J. Clin. Invest. — 1992. — № 90. — C. 1302.
6. Buerkert J., Martin D.R., Trigg D., Simon E.E. Sodium handling by deep nephrons and the terminal collecting duct in glomerulonephritis // Kidney Int. — 1991. — № 39. — C. 850.
7. Zolty E., Ibnou-Zekri N., Izui S. et al. Glomerulonephritis and sodium retention: enhancement of Na+/K+-ATPase activity in the collecting duct is shared by rats with puromycin induced nephrotic syndrome and mice with spontaneous lupus-like glomerulonephritis // Nephrol. Dial Transplant. — 1999. — № 14. — C. 2192.
8. Whaley-Connell A.T., Sowers J.R., Stevens L.A. et al. CKD in the United States: Kidney Early Evaluation Program (KEEP) and National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999–2004 // Am. J. Kidney Dis. — 2008. — № 51. — C. S13.
9. Buckalew V.M. Jr, Berg R.L., Wang S.R. et al. Prevalence of hypertension in 1,795 subjects with chronic renal disease: the modification of diet in renal disease study baseline cohort. Modification of Diet in Renal Disease Study Group // Am. J. Kidney Dis. — 1996. — № 28. — C. 811.
10. Neumann J., Ligtenberg G., Klein I.I. et al. Sympathetic hyperactivity in chronic kidney disease: pathogenesis, clinical relevance, and treatment // Kidney Int. — 2004. — № 65. — C. 1568.
11. Raine A.E., Bedford L., Simpson A.W. et al. Hyperparathyroidism, platelet intracellular free calcium and hypertension in chronic renal failure // Kidney Int. — 1993. — № 43. — C. 700.
12. Passauer J., Pistrosch F., Büssemaker E. et al. Reduced agonist-induced endothelium-dependent vasodilation in uremia is attributable to an impairment of vascular nitric oxide // J. Am. Soc. Nephrol. — 2005. — № 16. — C. 959.
13. London G., Guerin A., Pannier B. et al. Increased systolic pressure in chronic uremia. Role of arterial wave reflections // Hypertension. — 1992. — № 20. — C. 10.
14. Portaluppi F., Montanari L., Massari M. et al. Loss of nocturnal decline of blood pressure in hypertension due to chronic renal failure // Am. J. Hypertens. — 1991. — № 4. — C. 20.
15. Parra G., Rodríguez-Iturbe B., Colina-Chourio J., García R. Short-term treatment with captopril in hypertension due to acute glomerulonephritis // Clin. Nephrol. — 1988. — № 29. — C. 58.
16. Hiroki Ikeda. Olmesartan reduced microalbuminuria in Japanese subjects with type 2 diabetes // Deabetes Research and Clinical Practice. — 2009. — 83. — P. 117-118.
17. Daikuhara Н., Fukunaga К., Ohshima Т. Difference in the effects of switching from Candesartan to Olmesartan or Telmisartan to Olmesartan in hypertensive patients with type 2 diabetes: the COTO study // Drug Design, Development and Therapy. — 2014. — 8. — P. 219-226.
18. Takashi Ono, Toru Sanai, Yoshito Miyahara, Ritsuya Noda. Olmesartan is More Effective Than Other Angiotensin Receptor Antagonists in Reducing Proteinuria in Patients With Chronic Kidney Disease Other Than Diabetic Nephropathy // Current Therapeutic Research. — 2013. — 74. — P. 62-67.
19. Miura S., Fujino M., Hanzawa H. et al. Molecular mechanism underlying inverse agonist of angiotensin II type 1 receptor // J. Biol. Chem. — 2006. — 281. — 19288-19295.
20. Miura S., Kiya Y., Kanazawa T. et al. Differential bonding interactions of inverse agonists of angiotensin II type 1 receptor in stabili-zing the inactive state // Mol. Endocrinol. — 2008. — 22. — 139-146.
21. Furuhashi M., Moniwa N., Ishimura S., Mita T. et al. Possible increase in urinary angiotensinconverting enzyme 2 by olmesartan, an angiotensin II receptor blocker, in hypertensive patients // European Heart Journal. — 2014. — 35 (Abstract Supplement). — 66.
22. Minutolo R., Agarwal R., Borrelli S. et al. Prognostic role of ambulatory blood pressure measurement in patients with nondialysis chronic kidney disease // Arch. Intern. Med. — 2011. — № 171. — C. 1090.
23. Agarwal R., Andersen M.J. Prognostic importance of ambulatory blood pressure recordings in patients with chronic kidney disease // Kidney Int. — 2006. — № 69. — C. 1175.
24. Slagman M.C., Waanders F., Hemmelder M.H. et al. Moderate dietary sodium restriction added to angiotensin converting enzyme inhibition compared with dual blockade in lowering proteinuria and blood pressure: randomised controlled trial // BMJ. — 2011. — № 343. — C. 4366.
25. Reubi F.C., Cottier P.T. Effects of reduced glomerular filtration rate on responsiveness to chlorothiazide and mercurial diuretics // Circulation. — 1961. — 23. — 200.
26. Wollam G.L., Tarazi R.C., Bravo E.L., Dustan H.P. Diuretic potency of combined hydrochlorothiazide and furosemide therapy in patients with azotemia // Am. J. Med. — 1982. — № 72. — C. 929.
27. Sica D.A. Chlorthalidone: has it always been the best thiazide-type diuretic? // Hypertension. — 2006. — № 47. — C. 321.
28. Khosla N., Kalaitzidis R., Bakris G.L. The kidney, hypertension, and remaining challenges // Med. Clin. North Am. — 2009. — № 93. — C. 697.
29. Buter H., Hemmelder M.H., Navis G. et al. The blunting of the antiproteinuric efficacy of ACE inhibition by high sodium intake can be restored by hydrochlorothiazide // Nephrol. Dial. Transplant. — 1998. — № 13. — C. 1682.
30. Wilmer W.A., Rovin B.H., Hebert C.J. et al. Management of glomerular proteinuria: a commentary // J. Am. Soc. Nephrol. — 2003. — № 14. — C. 3217.
31. Clinical Practice Guideline on management of patients with diabetes and chronic kidney disease stage 3b or higher (eGFR < 45 mL/min) // Nephrol. Dial. Transplant. — 2015. — 30 (suppl. 2). — ii1-ii142. doi: 10.1093/ndt/gfv100.
32. Bakris G.L., Weir M.R., Secic M. et al. Differential effects of calcium antagonist subclasses on markers of nephropathy progression // Kidney Int. — 2004. — № 65. — C. 1991.
33. Kent D.M., Jafar T.H., Hayward R.A. et al. Progression risk, urinary protein excretion, and treatment effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in nondiabetic kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. — 2007. — № 18. — C. 1959.
34. Menne J., Ritz Е., Ruilope L.M., Chatzikyrkou С., Viberti G., Haller Н. The Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) Observational Follow-Up Study: Benefits of RAS Blockade With Olmesartan Treatment Are Sustained After Study Discontinuation // Journal of the American Heart Association. — Downloaded from http://jaha.ahajournals.org/ by guest on November 28, 2014.
35. Khosla N., Kalaitzidis R., Bakris G.L. Predictors of hyperkalemia risk following hypertension control with aldosterone blockade // Am. J. Nephrol. — 2009. — № 30. — C. 418.
36. Minutolo R., Gabbai F.B., Borrelli S. et al. Changing the timing of antihypertensive therapy to reduce nocturnal blood pressure in CKD: an 8-week uncontrolled trial // Am. J. Kidney Dis. — 2007. — № 50. — C. 908.
37. Hermida R.C., Ayala D.E., Mojón A., Fernández J.R. Bedtime dosing of antihypertensive medications reduces cardiovascular risk in CKD // J. Am. Soc. Nephrol. — 2011. — № 22. — C. 2313.
38. Kentaro Ushijima, Hajime Nakashima, Tsuyoshi Shiga еt al. Different chronotherapeutic effects of valsartan and olmesartan in non-dipper hypertensive patients during valsartan treatment at morning // Journal of Pharmacological Sciences. — 2015. — 127. — P. 62-68
39. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, Turnbull F., Neal B. et al. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials // BMJ. — 2008. — № 338. — C. 1121.
40. Heerspink H.J., Ninomiya T., Zoungas S. et al. Effect of lowering blood pressure on cardiovascular events and mortality in patients on dialysis: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials // Lancet. — 2009. — № 373. — C. 1009.
