Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал "Гастроэнтерология" 2 (60) 2016

Вернуться к номеру

Роль полового диморфизма в развитии неалкогольной жировой болезни печени

Роль полового диморфизма в развитии неалкогольной жировой болезни печени

Авторы: Ягмур В.Б., Недзвецкая Н.В. - Отдел заболеваний печени ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепропетровск, Украина; Коненко И.С. - Отдел мини-инвазивных эндоскопических вмешательств и инструментальной диагностики ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепропетровск, Украина

Рубрики: Гастроэнтерология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Метаболічне ураження печінки часто супроводжує захворювання різних систем організму. Неалкогольна жирова хвороба печінки (НЖХП) — ​найбільш поширена патологія, що пов’язана з інсулінорезистентністю, цукровим діабетом та ожирінням. Поширеність НЖХП коливається залежно від різних факторів, серед яких — етнічне походження, вік, наявність метаболічного синдрому. Дані епідеміологічних досліджень останніх років свідчать, що жировий гепатоз майже в два рази частіше спостерігається у чоловіків порівняно з жінками дітородного віку. Відомо, що статеві гормони є важливими регуляторами обміну ліпідів і відповідають за гендерний диморфізм ліпідного профілю. У статті наведений огляд наукових досліджень щодо визначення ролі естрогенів у розвитку НЖХП на різних етапах її патогенезу: накопичення жирів, запалення та розвитку фіброзу.

Метаболическое поражение печени часто сопровождает заболевание разных систем организма. Неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) — ​наиболее распространенная патология, связанная с инсулинорезистентностью, сахарным диабетом и ожирением. Распространенность НЖБП колеблется в зависимости от разных факторов, среди которых — этническое происхождение, возраст, наличие метаболического синдрома. Данные эпидемиологических исследований последних лет свидетельствуют, что жировой гепатоз почти в два раза чаще наблюдается у мужчин в сравнении с женщинами детородного возраста. Известно, что половые гормоны являются важными регуляторами обмена липидов и отвечают за гендерный диморфизм липидного профиля. В статье приведен обзор научных исследований по определению роли эстрогенов в развитии НЖБП на разных этапах ее патогенеза: накопления жиров, воспаления и развития фиброза.

Metabolic liver disease is often accompanies diseases of various body systems. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) — ​the most common pathology, associated with insulin resistance, diabetes mellitus and obesity. The prevalence of NAFLD varies depending on different factors, among which ethnic origin, age, presence of the metabolic syndrome. The data of recently reported epidemiological studies have shown that hepatic steatosis occurs twice as often in men than in women of childbea­ring age. It is known that sex hormones are important regulators of lipid exchange and responsible for gender dimorphism of lipid profile. The article presents a review of researches on the role of estrogens in the development of NAFLD at different stages of its pathogenesis: accumulation of fats, inflammation and development of fibrosis.


Ключевые слова

неалкогольна жирова хвороба печінки, стеатоз печінки, інсулінорезистентність, статевий диморфізм, естрогени, андрогени.

неалкогольная жировая болезнь печени, стеатоз печени, инсулинорезистентность, половой диморфизм, эстрогены, андрогены.

non-alcoholic fatty liver disease, hepatic steatosis, insulin resistance, sexual dimorphism, estrogens, androgens.

Статтю опубліковано на с. 78-83

 

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НЖХП) — ​патологічний стан, що характеризується надмірним накопиченням жирів у паренхімі печінки. Патологія тісно пов’язана з ожирінням та притаманна майже третині населення світу. Значна кількість випадків НЖХП асоційована з інсулінорезистентністю (ІР), цукровим діабетом 2-го типу, артеріальною гіпертензією та гіперліпідемією. У зв’язку з тим, що ці порушення обумовлюють поняття метаболічного синдрому, часто жирову дистрофію печінки визначають як метаболічну печінку або метаболічну хворобу печінки [1]. Хвороба прогресує від простого накопичення жирових вакуолей у гепатоцитах — ​стеатозу до цирозу печінки, а всі деталі патогенезу ще не до кінця з’ясовані. Сьогодні перевага віддається так званій теорії «двох ударів», де «перший удар» — ​накопичення печінкою тригліцеридів (ТГ), що робить її вразливою до ураження прозапальними цитокінами та протромботичними адипоцитокінами. «Другий удар» відбувається на тлі зменшення синтезу протизапального та інсуліносенситуючого цитокіну адипонектину [2]. Деякі вчені відокремлюють ще й «третій удар», який полягає в порушенні визрівання гепатоцитів з овальних клітин, що часто супроводжує НЖХП [3].

Епідеміологічні дослідження останніх років The Dallas Heart Study та Family Heart Study [4, 5] доводять, що поруч з ожирінням та ІР одним із факторів ризику виникнення НЖХП є чоловіча стать [6–8]. Той факт, що метаболічна хвороба печінки в два рази частіше спостерігається у жінок в постменопаузі, коли рівень естрогенів значно нижчий, ніж до менопаузи, може свідчити про захисну роль жіночих статевих гормонів [9–11].
Метою даної роботи є огляд наукових досліджень, що визначають роль статевого диморфізму в процесах накопичення ліпідів, запалення та прогресування фіброзу печінки в умовах НЖХП.
Роль статевого диморфізму в проявах «першого удару» — накопичення жирів печінкою
На рис. 1 продемонстрований вклад різних метаболічних шляхів у розвиток стеатозу печінки [12]. Так, вочевидь, вміст жиру в печінці збільшується, коли порушується рівновага між внутрішньопечінковим синтезом (червоні стрілки) та виведенням ТГ (зелені стрілки) з паренхіми.
Жирні кислоти, які використовує печінка для синтезу ТГ, мають декілька джерел походження (рис. 1). По-перше, це вільні жирні кислоти (ВЖК), що поступають у кровообіг в результаті ліполізу периферичної жирової тканини, по-друге — ​жирні кислоти, синтезовані печінкою в процесі так званого ліпогенезу de novo, та, по-третє, це жир, що надходить з їжею. Donnelly та інші встановили відносний вклад в накопичення печінкою ліпідів методом аналізу стабільних ізотопів. Авторами продемонстровано, що приблизно 60 % печінкових ТГ отримано з ВЖК жирової тканини, 26 % — ​з ліпогенезу de novo та близько 15 % — ​з дієти [13].
Як синтез гепатоцитами ліпідів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), так і накопичення ними ТГ залежить від інтенсивності надходження жирних кислот у печінку. Ці процеси перебувають під впливом різних гормональних і дієтичних факторів [14, 15]. Декілька досліджень присвячені саме статевоспецифічній різниці в оксидації ВЖК та їх виведенні. Так, за даними X. Wang, F. Magkos [16], жінки мають як більш високу продукцію, так і більш інтенсивне виведення жирних кислот у складі ЛПДНЩ порівняно з чоловіками. Ці дані підтверджують попередні дослідження про більшу концентрацію натще одного з продуктів окислення жирних кислот — ​β-гідроксибутирату (β-ОНВ) у молодих жінок [17]. У деяких жінок спостерігалась також і вища післяпрандіальна концентрація β-ОНВ [18], але не в усіх [19]. C. Pramfalk, M. Pavlides вивчали розподіл ВЖК натще та в післяпрандіальному періоді за допомогою мічених субстратів. Виявлено, що, незважаючи на однакову кількість жиру в печінці, у жінок була більша схильність до окислення ВЖК, у той час як у чоловіків — ​до їх синтезу. Жінки мали більше молярне співвідношення ТГ-ЛПДНЩ (тих ТГ, що виводяться печінкою) до АроВ-ЛПДНЩ (тих ТГ, що надходять у печінку) [20, 21].
У ліпогенез de novo залучений комплекс реакцій (рис. 2) [12], що починаються з матрикса мітохондрій та продовжуються у цитозолі гепатоцитів. Основним паливом для синтезу ліпідів є ацетил-КоА, отриманий від катаболізму вуглеводів та амінокислот. Через те що ацетил-КоА синтезується всередині мітохондрій, а жирні кислоти — ​в цитозолі, ацетил-КоА має бути переправлений із внутрішньомітохондріальної частини органели назовні для подальшої його конвертації в жирні кислоти.
Синтез жирних кислот у цитозолі починається з конверсії ацетил-КоА в малоніл-КоА в реакції, що каталізується ацетил-КоА-карбоксилазою (АСС) (рис. 2). У подальшому відбувається послідовне розширення алкалоїдного ланцюга, що каталізується синтазою жирних кислот (FAS). Результатом послідовних реакцій є синтез пальмітинової кислоти — ​основного продукту ліпогенезу de novo, в результаті якого і синтезуються ТГ.
Окрім порушення метаболізму ТГ, існують докази щодо залежності розвитку НЖХП від метаболізму холестеролу, а деякі ланцюги цього метаболізму залежать від рівня статевих гормонів [22]. Вільний холестерол етерифікується ферментом ацетил-КоА-холестерол-ацилтрансферазою 2 (Acat2), що ексклюзивно експресується в ентероцитах і гепатоцитах [23]. У мишей з дефіцитом Acat2 в печінці менше акумулюється холестеринових ефірів і ТГ [24]. Жінки мають нижчу активність цього ферменту [25], нижчий рівень холестеролу у складі ЛДНЩ (як вільного, так і етерифікованого) та вищий рівень холестеролу у складі ліпопротеїдів високої щільності порівняно з чоловіками. Це також може пояснити меншу поширеність НЖХП у жінок в предменопаузі порівняно з чоловіками.
Виникнення та прогресування метаболічної хвороби печінки залежить не тільки від збільшення синтезу жирів всередині гепатоцитів, а й від кількості надходження жирів у печінку. Цей процес тісно пов’язаний із зниженням чутливості тканин до інсуліну — ​інсулінорезистентністю, що є складовою частиною метаболічного синдрому. Найбільш виражені клінічні наслідки ІР має для жирової, м’язової та печінкової тканин. Так, у м’язах ІР призводить до зниження утилізації глюкози міоцитами, у жировій тканині через відсутність гальмуючої дії інсуліну підвищуються ліполітичні процеси, результатом чого є збільшення надходження продуктів ліполізу — ​вільних жирних кислот — ​у печінку. У свою чергу, печінкова ІР веде до підвищення процесів глікогеноліза та глюконеогенеза — ​синтезу глюкози de novo з гліцеролу та в результаті циклу Кребса [26, 27], що також може бути чинником накопичення жиру. Метаболізм глюкози та ліпідів відрізняється у жінок і чоловіків, бо жінки мають тенденцію до кращої як загальної, так і м’язової інсулінової чутливості. Це може бути пояснено, зокрема, як статевими гормонами, так і різницею у розподілі жирової тканини.
K.W. Ter Horst, P.W. Gilijamse та ін. опублікували результати роботи щодо досліджень у хворих із морбідним ожирінням базальної ендогенної продукції глюкози та тканинно-специфічної інсулінової чутливості. Цей показник замірявся в печінці, у жировій і периферичних тканинах [28]. Оцінка проводилась за допомогою еуглікемічного гіперінсулінемічного клемп-тесту, вміст печінкового жиру визначався магнітно-резонансною спектроскопією. Було виявлено, що чоловіки мають знижену печінкову, але аналогічну жирову та периферичну інсуліночутливість порівняно з жінками. Деякі дослідження показали, що у жінок краща м’язова інсуліночутливість [29, 30], але у пацієнтів у цих дослідженнях був помірний ступінь ожиріння. Натомість в роботі K.W. Ter Horst і жінки, і чоловіки мали високий індекс маси тіла та значну ІР. Автори припускають, що протективний ефект жіночої статі на інсулінову чутливість може бути нівельований тяжким ступенем ожиріння [28].
Накопичення жирів у печінці та ІР створюють замкнуте коло. Так, при ІР надходження жирів у печінку підвищується. У свою чергу, при накопиченні ТГ вище певної критичної маси відбувається генерація особливих сигнальних молекул, що пригнічують дію інсуліну [31]. Цей процес також статевозалежний. У дослідженні E.S. Jin, М. Szuszkiewicz-Garcia та ін. показано, що чоловіки з високим вмістом ТГ в печінці мали значно вищу продукцію глюкози через всі три шляхи (глюконеогенез із трикарбонового циклу, синтез глюкози з гліцеролу та глікогеноліз). Але це стосувалось тільки періоду гіперінсулінемії, в умовах же післяабсорбтивного періоду ефект внутрішньопечінкових ТГ на глікогеноліз та глюконеогенез був невеликим [32, 33]. Треба зазначити, що не спостерігається ніякої гендерної різниці між рівнем циркулюючого С-реактивного протеїну та вмістом ТГ у печінці. Іншими словами, ступінь запалення та печінковий стеатоз, які беруть участь у печінковій ІР, не задіяні в статевій різниці в рівнях ІР [34]. На розвиток ІР у чоловіків може впливати також більший ступінь накопичення у них діацилгліцеролів та моногліцеролів, які є джерелом синтезу ТГ. В експериментальних дослідженнях показано, що естрогени зменшують вміст цих гліцеридів та покращують печінкову інсулінову чутливість [35, 36].
Нижче наведена схема різної дії андрогенів та естрогенів на регуляцію обміну ліпідів та вуглеводів печінкою (рис. 3) [37].

Роль статевого диморфізму в проявах «другого удару» — ​запалення та прогресування фіброзу

Естрадіол, який синтезується в меншій кількості і у чоловіків також, є одним із протективних факторів проти розвитку у них стеатогепатиту [38]. Антифібротичний ефект жіночих статевих гормонів був показаний в експериментальних дослідженнях T. Itagaki, I. Shimizu та ін. Вчені виявили, що у самок щурів зі зниженим рівнем естрогенів після видалення яєчників підвищена експресія проколагену. Введення тваринам естрогену значно гальмувало процеси фіброзу, крім того, стелатні клітини, інкубовані з естрогеном, знижували свою колагеноутворюючу активність. Автори припускають, що чинником цих захисних процесів є пригнічення естрогеном генерації вільних радикалів і прозапальних цитокінів, що задіяні в активації зірчастих клітин і в процесах печінкового фіброгенезу [39]. Зменшення рівня андрогенів після орхектомії у мишей-самців із змодельованим попередньо неалкогольним стеатогепатитом редукувало гістологічну активність, активність трансаміназ та рівні експресії MyD88. Цей білок бере участь у передачі запальних сигналів від толл-подібних рецепторів (TLR). Додавання екзогенних андрогенів не впливало ані на гістологічну, ані на біохімічну активність, ані на експресію MyD88 та інтерлейкіну‑6 (ІЛ‑6). І навпаки, введення естрогену покращувало усі вищезазначені показники. Результати дослідження доводять регуляцію жіночими статевими гормонами TLR-MyD88-IL‑6 сигнальних шляхів [40].
J.D. Yang, M.F. Abdelmalek, H. Pang та ін. досліджували гістологічні зразки печінки 541 пацієнта з неалкогольним стеатогепатитом. Ступінь портального запалення та балонна дистрофія гепатоцитів були незалежно асоційовані з тяжкістю печінкового фіброзу. Виявлялось, що чоловіки мали більш тяжкий ступінь фіброзу, ніж жінки, в яких ще не настала менопауза, у той час як після менопаузи ця різниця нівелювалась. Висновок дослідників був таким: чоловіки віком до 50 років мають підвищений ризик наявності тяжкого фіброзу порівняно з жінками, у той час як у жінок старше від 50 років протективний ефект естрогенів значно зменшений. У подальшому вплив віку на тяжкість фіброзу спостерігається саме серед жінок, але не серед чоловіків [41]. Пацієнти в період статевого дозрівання або старші менш вірогідно будуть мати високий ступінь стеатозу, тяжке портальне запалення або розвинуту стадію фіброзу, ніж пацієнти, які ще не досягли пубертатного періоду. За ці розбіжності також, вочевидь, відповідальне підвищення рівнів естрогенів під час статевого дозрівання [42].
Протективний ефект жіночих статевих гормонів підтверджується тим, що гормонозамісна терапія (ГЗТ) у жінок після менопаузи асоційована із тенденцією до зменшення ризику більш розвинутого фіброзу порівняно з жінками без цього виду лікування. За результатами когортного дослідження NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), навіть після менопаузи, але в умовах ГЗТ частота виникнення та прогресування НЖХП значно зменшується (відношення шансів (OR) 0,69; P < 0,05) [41]. Рандомізоване контрольоване дослідження біохімічних показників жінок із діабетом показало, що низькі дози ГЗТ протягом 6 місяців призводять до значної редукції печінкових ензимів [43].
Існують когортні дослідження ефекту блокаторів естрогенових рецепторів на прогресування жирової хвороби печінки. У проспективному рандомізованому контрольованому дослідженні, що проводилось в Італії за участю 5408 жінок, було показано збільшення ризику розвитку НЖХП при хемопревенції тамоксифеном — ​блокатором естрогенових рецепторів (OR 2,0; P < 0,05) [44].
Таким чином, вже накопичено достатньо доказів існування статевого диморфізму у відношенні поширеності та тяжкості НЖХП. Менш виражені процеси інсулінорезистентності у жінок під впливом естрогенів позитивно впливають на всі патогенетичні ланки жирової хвороби. На першому етапі — ​накопичення жирних кислот і ТГ в паренхімі печінки — ​у жінок відбувається більш інтенсивне окислення та виведення жирів печінкою у складі ЛДНЩ. На розподіл фракцій ліпопротеїдів також впливають відмінності у метаболізмі холестеролу та гліцеролів. Доведена роль естрадіолу у гальмуванні процесів фіброгенезу та запалення. Дотепер тривають дослідження дії статевих гормонів на ядерні рецептори гепатоцитів.

Список литературы

1. Lewis J.R. Nonalcoholic fatty liver disease: a review and update / J.R. Lewis, S.R. Mohanty // Dig. Dis. Sci. — 2010. — ​Vol. 55. — ​P. 560-578.

2. Plasma adiponectin is decreased in nonalcoholic fatty liver disease / C. Pagano, G. Soardo, W. Esposito [et al.] // Eur. J. Endocrinol. — 2005. — ​Vol. 152. — ​P. 118.

3. Dowman J.K. Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease / J.K. Dowman, J.W. Tomlinson, P.N. Newsome // QJM. — 2010. — ​Vol. 103. — ​P. 71-83.

4. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity / J.D. Browning, L.S. Szczepaniak, R. Dobbins [et al.] // Hepatology. — 2004. — ​Vol. 40. — ​P. 1387-1395.

5. PNPLA3 gene-by-visceral adipose tissue volume interaction and the pathogenesis of fatty liver disease: the NHLBI family heart study / M. Graff, K.E. North, N. Franceschini [et al.] // Int. J. Obes. (Lond.). — 2013. — ​Vol. 37. — ​P. 432-438.

6. Lazo M. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: a global perspective / M. Lazo, J.M. Clark // Seminars in Liver Disease. — 2008. — ​Vol. 28(4). — ​P. 339-350.

7. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology / N. Chalasani, Z. Younossi, J.E. Lavine [et al.] // Gastroenterology. — 2012. — ​Vol. 142. — ​P. 1592-1609.

8. Vernon G. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults / G. Vernon, A. Baranova, Z.M. Younossi // Aliment Pharmacol. Ther. — 2011. — ​Vol. 34. — ​P. 274-285.

9. Review of nonalcoholic fatty liver disease in women with polycystic ovary syndrome / C.E. Kelley, A.J. Brown, A.M. Diehl, T.L. Setji // World Journal of Gastroenterology. — 2014. — ​Vol. 20(39). — ​P. 14172-14184.

10. Sex steroids and sex hormone-binding globulin in postmenopausal women with nonalcoholic fatty liver disease / S.A. Polyzos, J. Kountouras, A. Tsatsoulis [et al.] // Hormones. — 2013. — ​Vol. 12(3). — ​P. 405-416.

11. Gender, fatty liver and GGT / L. Carulli, A. Lonardo, S. Lombardini [et al.] // Hepatology. — 2006. — Vol. 44(1). — ​P. 278-279.

12. Ferramosca A. Modulation of hepatic steatosis by dietary fatty acids / A. Ferramosca, Z. Vincenzo // World J. Gastroenterol. — 2014. — ​Vol. 20(7). — ​P. 1746-1755.

13. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease / K.L. Donnelly, C.I. Smith, S.J. Schwarzenberg [et al.] // J. Clin. Invest. — 2005. — ​Vol. 115. — ​P. 1343-1351.

14. Nielsen S. Determinants of VLDL-triglycerides production / S. Nielsen, F. Karpe // Curr. Opin. Lipidol. — 2012. — ​Vol. 23. — ​P. 321-326.

15. Hodson L. Hepatic fatty acid partitioning / L. Hodson, K.N. Frayn // Curr. Opin. Lipidol. — 2011. — ​Vol. 22. — ​P. 216-224.

16. Wang X. Sex differences in lipid and lipoprotein metabolism: it’s not just about sex hormones / X. Wang, F. Magkos, B. Mittendorfer // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2011. — ​Vol. 96. — ​P. 885-893.

17. Young women partition fatty acids towards ketone body production rather than VLDL-TAG synthesis, compared with young men / K. Marinou, M. Adiels, L. Hodson [et al.] // Br. J. Nutr. — 2011. — ​Vol. 105. — ​P. 857-865.

18. Gender differences in postprandial ketone bodies in normolipidemic subjects and in untreated patients with familial combined hyperlipidemia / C.J. Halkes, H. van Dijk, C. Verseyden [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2003. — ​Vol. 23. — ​P. 1875-1880.

19. The contribution of splanchnic fat to VLDL triglyceride is greater in insulin-resistant than insulin-sensitive men and women: studies in the postprandial state / L. Hodson, A.S. Bickerton, S.E. McQuaid [et al.] // Diabetes. — 2007. — ​Vol. 56. — ​P. 2433-2441.

20. Women produce fewer but triglyceride-richer very low-density lipoproteins than men / F. Magkos, B.W. Patterson, B.S. Mohammed [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — ​Vol. 92. — ​P. 1311-1318.

21. Sex-Specific Differences in Hepatic Fat Oxidation and Synthesis May Explain the Higher Propensity for NAFLD in Men / C. Pramfalk, M. Pavlides, R. Banerjee [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2015. — ​Vol. 100(12). — ​P. 4425-4433.

22. Increased hepatic synthesis and dysregulation of cholesterol metabolism is associated with the severity of nonalcoholic fatty liver disease / H.K. Min, A. Kapoor, M. Fuchs [et al.] // Cell. Metab. — 2012. — ​Vol. 15. — ​P. 665-674.

23. ACAT2 is localized to hepatocytes and is the major cholesterol-esterifying enzyme in human liver / P. Parini, M. Davis, A.T. Lada [et al.] // Circulation. — 2004. — ​Vol. 110. — ​P. 2017-2023.

24. Inhibition of acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase 2 (ACAT2) prevents dietary cholesterol-associated steatosis by enhancing hepatic triglyceride mobilization / H.M. Alger, J.M. Brown, J.K. Sawyer [et al.] // J. Biol. Chem. — 2010. — ​Vol. 285. — ​P. 14267-14274.

25. ACAT2 and human hepatic cholesterol metabolism: identification of important gender-related differences in normolipidemic, non-obese Chinese patients / P. Parini, Z.Y. Jiang, C. Einarsson [et al.] // Atherosclerosis. — 2009. — ​Vol. 207. — ​P. 266-271.

26. Home P.D. Hepatic dysfunction and insulin insensitivity in type 2 diabetes mellitus: a critical target for insulin-sensitizing agents / P.D. Home, G. Pacini // Diabetes, Obesity and Metabolism. — 2008. — ​Vol. 10(9). — ​P. 699-718.

27. Herole of hepatic lipids in hepatic insulin resistance and type 2 diabetes / R.J. Perry, V.T. Samuel, K.F. Petersen, G.I. Shulman // Nature. — 2014. — ​Vol. 510(7503). — ​P. 84-91.

28. Sexual dimorphism in hepatic, adipose tissue, and peripheral tissue insulin sensitivity in obese humans / K.W. Тer Horst, P.W. Gilijamse, B.A. de Weijer [et al.] // Frontiers in Endocrinology. — 2015. — ​Vol. 6. — ​P. 182-187.

29. Effect of gender on lipid-induced insulinresistance in obesesubjects / B. Vistisen, L.I. Hellgren, T.C. Vadset [et al.] // Eur. J. Endocrinol. — 2008. — ​Vol. 158. — ​P. 61-68.

30. Age, obesity, and sex effects on insulinsensitivity and skeletalmuscle mitochondrial function / H. Karakelides, B.A. Irving, K.R. Short [et al.] // Diabetes. — 2010. — ​Vol. 59. — ​P. 89-97.

31. Savage D.B. Disordered lipid metabolism and the pathogenesis of insulin resistance / D.B. Savage, K.F. Petersen, G.I. Shulman // Physiol. Rev. — 2007. — ​Vol. 87. — ​P. 507-520.

32. Influence of liver triglycerides on suppression of glucose production by insulin in men / E.S. Jin, M. Szuszkiewicz-Garcia, J.D. Browning [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2015. — ​Vol. 100(1). — ​P. 235-243.

33. Excessive hepatic mitochondrial TCA cycle and gluconeogenesis in humans with nonalcoholic fatty liver disease / N.E. Sunny, E.J. Parks, J.D. Browning, S.C. Burgess // Cell. Metab. — 2011. — ​Vol. 14. — ​P. 804-810.

34. Inhibition of proteinkinase C epsilon prevents hepatic insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease / V.T. Samuel, Z.X. Liu, A. Wang [et al.] // J. Clin. Invest. — 2007. — ​Vol. 117. — ​P. 739-745.

35. Estrogen treatment after ovariectomy protects against fatty liver and may improve pathway-selective insulin resistance / L. Zhu, W.C. Brown, Q. Cai [et al.] // Diabetes. — 2013. — ​Vol. 62. — ​P. 424-434.

36. Estrogen signaling prevents diet-induced hepatic insulin resistance in male mice with obesity / L. Zhu, M.N. Martinez, C.H. Emfinger [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2014. — ​Vol. 306. — ​P. 1188-1197.

37. Shen M. Sex Hormones and Their Receptors Regulate Liver Energy Homeostasis / M. Shen, H. Shi // International Journal of Endocrinology. — ​Vol. 2015. — ​Article ID294278. — 12 p. (http://dx.doi.org/10.1155/2015/294278).

38. Oestradiol is a protective factor for non-alcoholic fatty liver disease in healthy men / G.X. Tian, Y. Sun, C.J. Pang [et al.] // Obes. Rev. — 2012. — ​Vol. 13(4). — ​P. 381-387.

39. Opposing effects of oestradiol and progesterone on intracellular pathways and activation processes in the oxidative stress induced activation of cultured rat hepatic stellate cells / T. Itagaki, I. Shimizu, X. Cheng [et al.] // Gut. — 2005. — № 54. — ​P. 1782-1789.

40. Sex hormone affects the severity of non-alcoholic steatohepatitis through the MyD88-dependent IL‑6 signaling pathway / G. Xin, S. Qin, S. Wang [et al.] // Exp. Biol. Med. (Maywood). — 2015. — ​Vol. 240(10). — ​P. 1279-86.

41. Gender and Menopause Impact Severity of Fibrosis Among Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis / J.D. Yang, M.F. Abdelmalek, H.Т. Pang [et al.] // Hepatology. — 2014. — ​Vol. 59(4). — ​P. 1406-1414.

42. Association between puberty and features of nonalcoholic fatty liver disease / A. Suzuki, M.F. Abdelmalek, J.B. Schwimmer [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2012. — ​Vol. 10. — ​P. 786-794.

43. Effects of HRT on liver enzyme levels in women with type 2 diabetes: a randomized placebo-controlled trial / J. McKenzie, B.M. Fisher, A.J. Jaap [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 2006. — ​Vol. 65. — ​P. 40-44.

44. Incidence and risk factors for non-alcoholic steatohepatitis: prospective study of 5408 women enrolled in Italian tamoxifen chemoprevention trial / S. Bruno, P. Maisonneuve, P. Castellana [et al.] // BMJ. — 2005. — ​Vol. 330. — ​P. 932.


Вернуться к номеру