Статья опубликована на с. 61-64
К желудочно-кишечным кровотечениям из верхних отделов пищеварительного тракта относят те, которые возникают из дистального отдела пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (проксимальнее связки Трейтца). Данный вид кровотечений встречается значительно чаще, чем кровотечения из нижних отделов пищеварительного канала: 70 % по сравнению с 30 %. Статистика в разных странах может варьировать. Например, в США кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта встречаются с частотой 115 случаев на 100 000 населения. В европейских странах аналогичный показатель составляет 44–148, в Украине — 44,9 [1].
Основными лечебными мероприятиями при кровотечениях из верхнего отдела пищеварительного тракта являются эндоскопический гемостаз и интенсивная антисекреторная терапия ингибиторами протонной помпы. И лишь при неэффективности данных мер выполняют полостные операции или чрескожную эмболизацию сосудов [1].
В настоящем сообщении мы более подробно остановились на роли и месте одного из наиболее значимых ингибиторов протонной помпы — омепразола — в терапии упомянутой патологии.
Физиологические препятствия для остановки желудочно-кишечных кровотечений
В экспериментальных условиях было установлено, что низкие значения рН желудочного сока и активированный пепсин препятствуют развитию гемостаза при желудочно-кишечных кровотечениях.
In vitro нормальный гемостаз был отмечен при рН 7,4. Первые признаки нарушения гемостаза появлялись при рН 6,8. При рН 6,4 агрегация тромбоцитов была снижена более чем на 50 %. Пробы на внутреннюю и внешнюю системы коагуляции, полимеризацию фибриногена, доступность тромбоцитарного фосфолипида (тромбоцитарного фактора 3) были пролонгированы вдвое по сравнению с нормальными значениями. При рН 5,4 оба компонента гемостаза — агрегация тромбоцитов и коагуляция плазмы крови — были существенно нарушены. В дополнение к этому был обнаружен еще один интересный феномен: наблюдалась дезагрегация ранее сформированных агрегатов тромбоцитов. За это были ответственны как низкие значения рН, так и активность пепсина [2].
Авторы цитируемого исследования обратили внимание врачей на то, что кислотность желудочного сока в обычных условиях в 2–4 раза выше по сравнению с той, которая нарушает агрегацию тромбоцитов и свертывание плазмы. Плюс в желудочном содержимом в избытке присутствует пепсин. Учитывая антигемостатическое действие соляной кислоты и пепсина, возникает естественная необходимость в повышении внутрижелудочных значений рН для успешной остановки кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Омепразол уменьшает кислотность желудочного сока, создавая улучшенные условия для гемостаза
Омепразол, один из наиболее популярных ингибиторов протонной помпы, повышает значение рН желудочного сока до уровня ≥ 6 в течение длительного времени, что создает улучшенные условия для желудочно-кишечного гемостаза.
Здоровым добровольцам выполняли введение 80 мг омепразола болюсно внутривенно, а затем в виде непрерывной инфузии 8 мг/ч в течение 3 дней исследования. В результате было обнаружено снижение кислотности желудочного сока. В первый день медиана рН составила 6,1, при этом 59 % времени значение рН было > 6. На второй день аналогичные показатели составили: медиана рН = 6,2, рН > 6 = 71 % времени. На третий день: медиана рН = 6,3, рН > 6 = 71 % времени [3].
Аналогично пациентам после успешной эндоскопической остановки кровотечений из пептических язв выполняли внутривенное введение 80 мг омепразола болюсно, а затем в виде непрерывной инфузии 8 мг/ч в течение 3 дней. Среднее значение рН за все 72 ч исследования составило 6,93. При этом значение рН на уровне ≥ 6 достигалось спустя 1 ч после введения препарата и поддерживалось более 98 % времени [4].
Международные рекомендации по применению ингибиторов протонной помпы при желудочно-кишечных кровотечениях
Последняя версия Международных консенсусных рекомендаций по ведению пациентов с неварикозными кровотечениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта вышла в свет в 2010 г. и является актуальной на сегодня [5]. В соответствии с данными рекомендациями, ингибиторы протонной помпы, такие как омепразол, назначают пациентам в том случае, если: 1) эндоскопическая остановка кровотечения была успешной, но 2) при выполнении эндоскопического вмешательства обнаружены так называемые стигматы высокого риска, указывающие на большой риск рецидива кровотечения. К ним относят активное кровотечение либо некровоточащий видимый сосуд.
Согласно международным рекомендациям, существуют строгие доказательства эффективности при этом высоких доз ингибиторов протонной помпы, вводимых внутривенно. В случае использования омепразола сразу после выполнения эндоскопического гемостаза вводят 80 мг препарата внутривенно болюсно, а затем внутривенно непрерывно 8 мг/ч в течение 3 дней (72 ч).
Применение ингибиторов протонной помпы у пациентов со стигматами высокого риска, перенесших успешный эндоскопический гемостаз, приводит к уменьшению рецидивирования кровотечений, необходимости в полостных операциях и частоты смертельных исходов (табл. 1).
Важно отметить еще одно обстоятельство. Начиная с 1977 г. Всемирная организация здравоохранения каждые два года публикует список основных лекарственных средств (WHO Model List of Essential Medicines). Этот список помогает государственным системам здравоохранения и каждому лечебному учреждению в отдельности сформировать собственные списки основных лекарственных средств, работа без которых будет затруднена. В новую, 19-ю версию данного документа, вышедшую в апреле 2015 г., были включены внутривенные формы омепразола [6]. На сегодня это единственный ингибитор протонной помпы, представленный в WHO Model List of Essential Medicines (табл. 2). Основанием для включения внутривенной формы омепразола в данный список стала его способность препятствовать развитию желудочно-кишечных кровотечений.
Особенности применения омепразола
Доза и лекарственная форма
Выше было упомянуто, что, в соответствии с международными рекомендациями, пациентам со стигматами высокого риска после выполнения успешного эндоскопического гемостаза при кровотечениях из верхних отделов желудочно-кишечного тракта назначают внутривенную форму омепразола: болюсно 80 мг, а затем непрерывно 8 мг/ч в течение 72 ч. Только в отношении такой схемы введения были получены строгие доказательства, подтверждающие эффективность терапии.
В ряде исследований были предложены альтернативные подходы к назначению ингибиторов протонной помпы. В основном они сводились к использованию либо более низких внутривенных, либо высоких пероральных доз данных препаратов. При этом эффективность не уступала той, которая наблюдается при назначении лечения согласно международным стандартам.
Тем не менее до получения строгих доказательств применение альтернативных доз и лекарственных форм рекомендуется в исключительных случаях, когда высокодозовая внутривенная терапия недоступна или невозможна [5].
Длительность терапии
В соответствии с международными рекомендациями, длительность внутривенной терапии после эндоскопического гемостаза составляет 72 ч. Это связано с тем, что именно в эти сроки отмечается высокий риск рецидивирования кровотечений [5].
Интерес представляют исследования группы авторов под руководством H.-C. Cheng. В них продемонстрировано, что у пациентов с сопутствующими заболеваниями (почечная недостаточность, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия и т.д.) риск рецидивирования кровотечений остается высоким более длительное время — вплоть до 14-го дня после первого эпизода кровотечения. Поэтому у таких больных они предложили использовать модифицированную схему лечения, заключающуюся в назначении омепразола в течение 7 дней, но в более низкой дозе (внутривенно болюсно 80 мг, затем внутривенно непрерывно 3,3 мг/ч в течение 7 дней). По данным авторов, подобный подход уменьшает риск развития повторных кровотечений у пациентов с коморбидной патологией (наличие хотя бы одного сопутствующего заболевания) в течение 1 месяца [7].
Тактика спустя 72 ч
Из международных рекомендаций следует, что по окончании внутривенной терапии омепразолом в течение 72 ч следует перейти на пероральный прием данного препарата 1 раз в сутки. При этом доза и длительность терапии подбираются исходя из тяжести основного заболевания [5].
Например, омепразол может быть назначен в дозе 40–80 мг 1 раз в сутки в течение 30 дней [1].
Назначение до эндоскопического вмешательства
Было выяснено, что при назначении ингибиторов протонной помпы до эндоскопического вмешательства уменьшалось количество пациентов со стигматами высокого риска, необходимость эндоскопического гемостаза и длительность госпитализации. Однако при этом отсутствовало достоверное влияние на частоту рецидивов кровотечения, необходимость полостных операций и смертность [5, 7].
Учитывая это, в международных рекомендациях говорится о возможности назначения ингибиторов протонной помпы до выполнения эндоскопического вмешательства. Однако при этом фармакотерапия не должна отсрочивать эндоскопию.
Клинический пример
В исследовании Y.W. James и соавт. [8] была оценена способность омепразола уменьшать частоту рецидивирования кровотечений после эндоскопического гемостаза кровоточащих пептических язв.
Пациентам с активно кровоточащими язвами или язвами с некровоточащими видимыми сосудами в ходе эндоскопии выполняли инъекцию эпинефрина с последующей термокоагуляцией. После достижения гемостаза пациентов случайным образом распределяли к получению омепразола (внутривенно болюсно 80 мг, затем в виде непрерывной инфузии 8 мг/ч в течение 72 ч) или плацебо. Далее переходили на пероральный прием омепразола 20 мг/сут в течение 8 недель. Исследование носило двойной слепой характер. В каждой группе было по 120 пациентов. Первичной конечной точкой исследования являлась частота рецидивирования кровотечений в течение 30 дней после эндоскопии.
В результате исследования было установлено, что при назначении омепразола в 3,9 раза снижался риск рецидивов кровотечения по сравнению с приемом плацебо. За 30-дневный период наблюдения кровотечение из пептических язв рецидивировало у 8 пациентов (6,7 %) в группе омепразола по сравнению с 27 пациентами (22,5 %) в плацебо-группе (отношение рисков 3,9; 95% доверительный интервал 1,7–9,0) (рис. 1). При этом авторы отметили, что большая часть рецидивов приходилась на первые три дня после выполнения эндоскопического гемостаза.
В те же самые сроки в группе омепразола было отмечено уменьшение объема гемотрансфузий по сравнению с плацебо-группой на 23 %. Соответствующие средние ± станд. откл. значения составили (2,7 ± 2,5) и (3,5 ± 3,8) единиц крови (р = 0,04) (рис. 2).
Назначение омепразола приводило к снижению длительности госпитализации пациентов на 20 %. Медиана данного показателя в группе омепразола составила 4 дня, в плацебо-группе — 5 дней (р = 0,006) (рис. 3).
Выводы
Омепразол является базовым представителем группы ингибиторов протонной помпы, который в течение многих лет применяется для фармакологической коррекции терапевтических и хирургических болезней пищеварительного тракта. Данные международных рекомендаций, метаанализов и клинических исследований свидетельствуют об эффективности препарата в предупреждении рецидивов желудочно-кишечных кровотечений у пациентов высокого риска, а также связанных с ними клинических исходов.
Подготовил к.м.н. А.В. Савустьяненко
Список литературы
1. Чернобровий В.М., Мелащенко С.Г. Практична гастроентерологія: використання інгібіторів протонної помпи в лікуванні шлунково-кишкових кровотеч з верхніх відділів травного каналу // Сучас. гастроентерологія. — 2011. — № 6. — С. 106-115.
2. Effect of acid and pepsin on blood coagulation and platelet aggregation. A possible contributor prolonged gastroduodenal mucosal hemorrhage / Green F.W. Jr., Kaplan M.M., Curtis L.E., Levine P.H. // Gastroenterology. — 1978. — Vol. 74, № 1. — P. 38-43.
3. Effect of repeated injection and continuous infusion of omeprazole and ranitidine on intragastric pH over 72 hours / Netzer P., Gaia C., Sandoz M. et al. // Am. J. Gastroenterol. — 1999. — Vol. 94, № 2. — P. 351-357.
4. Comparison of p.o. or i.v. proton pump inhibitors on 72-h intragastric pH in bleeding peptic ulcer / Javid G., Zargar S.A., U-Saif R. et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2009. — Vol. 24, № 7. — P. 1236-1243.
5. International consensus recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding / Barkun A.N., Bardou M., Kuipers E.J. et al. // Ann. Intern. Med. — 2010. — Vol. 152, № 2. — P. 101-113.
6. 19th WHO Model List of Essential Medicines (April 2015) // http://www.who.int
7. Cheng H.C., Sheu B.S. Intravenous proton pump inhibitors for peptic ulcer bleeding: Clinical benefits and limits // World J. Gastrointest. Endosc. — 2011. — Vol. 3, № 3. — P. 49-56.
8. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers / James Y.W., Lau J.Y., Sung J.J., Lee K.K. et al. // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 343, № 5. — P. 310-316.
/62.jpg)
/63.jpg)
/64.jpg)