Журнал «Здоровье ребенка» 3 (63) 2015
Вернуться к номеру
Стратегия взаимоотношений и взаимодействий человека и герпесвирусных инфекций
Авторы: Юлиш Е.И., Израиль
Рубрики: Педиатрия/Неонатология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Распространенность герпесвирусных инфекций в человеческой популяции достигает 80–90 %. Получены многочисленные данные об их значимости не только в заболеваемости и смертности среди новорожденных детей, но и в формировании различной хронической патологии как у детей, так и у взрослых. В работе представлены современные данные о роли герпесвирусных инфекций в состоянии здоровья человека.
Поширеність герпесвірусних інфекцій в людській популяції досягає 80–90 %. Отримані численні дані про їх значущість не тільки в захворюваності та смертності серед новонароджених дітей, а й у формуванні різної хронічної патології як у дітей, так і в дорослих. У роботі наведено сучасні дані про роль герпесвірусних інфекцій у стані здоров’я людини.
revalence of herpesvirus infections in the human population reaches 80–90 %. We received numerous data of their importance not only in morbidity and mortality among newborns, but also in the formation of a variety of chronic diseases in both children and adults. The paper presents contemporary data on the role of herpesvirus infections in human health.
Ключевые слова
герпесвирусы, здоровье, дети.
герпесвіруси, здоров’я, діти.
herpesviruses, health, children.
Статья опубликована на с. 93-98
Много еще нам нужно узнать, а узнав, удивиться многообразию нашего мира и нашей жизни.
Альберт Эйнштейн
Одной из серьезных проблем современности являются нарушения взаимоотношений микро- и макроорганизмов, что во многом определяется состоянием окружающей среды, а также произошедшими изменениями эндоэкологического равновесия в пользу вирусного микроокружения. Вследствие этого персистирующие вирусные инфекции у человека рассматриваются не только как инфекционный процесс, но и как проявление глубоких, в том числе генетических нарушений внутренней среды человека, ведущих к необратимым для него как биологического вида последствиям. Существует мнение о том, что в развитии многих патологических состояний ведущая роль принадлежит вирусам, однако продолжается поиск доказательств характера их участия — либо в роли этиологического фактора, либо триггера.
Снижение иммунной защиты макроорганизма стимулирует реактивацию многих патогенных организмов, которые раньше, до наступления иммунодефицита, находились у человека в скрытом состоянии и внешне никак себя не проявляли. Такие инфекции называются условно-патогенными или оппортунистическими (от англ. opportunity — возможность), и во многих случаях они вызываются внутриклеточными паразитами. По общепринятому определению это инфекции, заражение которыми у здорового (иммунокомпетентного) субъекта не сопровождается патологическими явлениями, но при недостаточности функционирования иммунной системы вызывают заболевания [1].
В начале ХХ века при существующих в то время методах диагностики ведущая роль в заболеваемости принадлежала инфекциям бактериальной природы (скарлатина, дифтерия, коклюш, дизентерия и т.д.). Со второй половины ХХ и начала ХХI веков в этиологии инфекционных заболеваний доминируют вирусы — грипп, ОРВИ, энтеровирусные, ротавирусная, герпетическая инфекции и др. В последние годы в инфекционной патологии все большее значение приобретают герпесвирусы (от греч. herpes — ползти, красться), что связано с их значимой распространенностью в человеческой популяции. Сегодня инфицированность и заболеваемость герпесвирусными инфекциями в общей популяции опережают скорость прироста населения Земли. Более того, среди основных причин неонатальной заболеваемости и смертности ведущее место принадлежит именно герпесвирусным инфекциям [2]. Так, на Национальной конференции по профилактике инфекций, передающихся половым путем, прошедшей в марте 2012 г. в г. Миннеаполисе, США, опубликованы тревожные данные. Летальность при герпесвирусных инфекциях у новорожденных достигает 30 %, а у 20 % выживших детей отмечаются поражения нервной системы. Роль внутриутробных инфекций, среди которых герпесвирусные занимают одно из первых мест, является ведущей в формировании пороков развития. В резолюции конференции отмечено о «…необходимости определения тактики медицинского наблюдения за женщинами с генитальным герпесом во время беременности, что позволит идентифицировать возможные проблемы и направить образовательные усилия в действительно нужное русло» [3].
Более того, по данным ВОЗ, и в будущем среди инфекционной патологии определяющее место будет занимать герпесвирусная инфекция. Это связано с многообразием клинических проявлений, особенностями возбудителей и возможностью их распространения практически всеми известными путями. Герпесвирусы входят в число плохо контролируемых инфекций человека. Они могут циркулировать у человека с нормальной иммунной системой практически бессимптомно, но у людей с иммуносупрессией — активироваться и вызывать тяжелые заболевания со смертельным исходом. Так, мы наблюдаем проявления герпесвирусных инфекций, чаще в виде лабиальных высыпаний, при интеркуррентных респираторных инфекциях.
Герпесвирусная инфекция может существовать у человека в различных формах: пожизненная латентная персистенция, рецидивирующее течение, формирование иммунодефицитов, соматической иммунозависимой патологии, хронического воспаления, опухолевых процессов — и даже встраиваться в генный аппарат. Особенностью течения герпесвирусных инфекций является возможность вовлечения в инфекционный процесс многих органов и систем, чем и обусловлено многообразие вызываемых герпесвирусами заболеваний, варьирующих от простых кожно-слизистых до угрожающих жизни генерализованных инфекций.
Важное свойство герпесвирусов — способность после первичного инфицирования человека в детском возрасте пожизненно персистировать и реактивироваться под влиянием различных экзо- и эндогенных провоцирующих факторов. Герпесвирусная инфекция лучше всего характеризуется одним образным выражением: «Однажды инфицирован — инфицирован на всю жизнь». Появляющиеся в ответ на внедрение вирусов герпеса специфические антитела зачастую не обеспечивают санацию от вирусов и часто не предупреждают рецидива заболевания. В связи с этим перед практикующими врачами — акушерами, педиатрами, терапевтами в первую очередь стоят задачи своевременной диагностики инфекции и определения активности ее течения. Правильная оценка и интерпретация полученных результатов клинического, специфического лабораторного и инструментального исследования позволяют разработать адекватные и наиболее безопасные лечебные и реабилитационные мероприятия для инфицированных и больных — беременной женщины, плода, ребенка, взрослого пациента.
При герпесе, как и при других хронических заболеваниях с вирусной персистенцией, нередко развивается неполноценность иммунных реакций, обусловленная недостаточностью различных звеньев иммунной системы и ее неспособностью элиминировать вирус. Сохраняющиеся в течение всей жизни, иногда в довольно высоких титрах, вируснейтрализующие антитела хотя и препятствуют распространению вирусов, но не предупреждают возникновения рецидивов. Длительное нахождение герпесвирусов у человека становится возможным благодаря сложной стратегии противоборства и «ускользания» от иммунной системы хозяина. В достижении этого состояния можно выделить три пути стратегии возбудителя:
— «тайное присутствие», позволяющее длительно находиться не распознанным иммунной системой, локализуясь в латентном состоянии в нейронах (вирус простого герпеса — ВПГ), лимфоидных (вирус Эпштейна — Барр — ВЭБ) и гемопоэтических клетках (цитомегаловирус — ЦМВ);
— «эксплуатация» — использование иммунных реакций в собственных интересах;
— «саботаж» — повреждение механизмов иммунной защиты.
Именно стратегия «саботажа», как считают, лежит в основе индуцированной вирусом иммуносупрессии, препятствующей полному удалению патогена и, как следствие, поддерживающей хроническое течение инфекции [4].
В настоящее время герпесвирусы четко классифицированы и объединены в обширное семейство Herpesviridae. Семейство Herpesviridae включает в себя более 100 представителей, 8 из которых для человека наиболее патогенны (human herpes virus — HHV). Внешне сходство герпесвирусов настолько велико, что под электронным микроскопом их практически невозможно различить. Индивидуальность «родственников» начинает проявляться только тогда, когда дело доходит до антигенных свойств вирионных белков и степени гомологии ДНК. Герпесвирусы — филогенетически древнее семейство крупных ДНК-вирусов и, в зависимости от типа клеток, в которых протекает инфекционный процесс, характера репродукции вируса, структуры генома, молекулярно-биологических и иммунологических особенностей, подразделяются на 3 подсемейства [5]: a, b и g (табл. 1).
/95.jpg)
Подсемейство Alpha-herpesvirinae (a-герпес–вирусы) включает ВПГ-1, -2 и -3 (Varicella Zoster virus), которые характеризуются быстрой репликацией вируса и цитопатическим действием на культуры инфицированных клеток. Репродукция α-герпесвирусов протекает в различных типах клеток, особенно в эпителиальных, оказывая цитолитическое действие. В нейронах они вызывают латентную персистирующую инфекцию.
Подсемейство Beta-herpesvirinae (b-герпес–вирусы) видоспецифично, поражает различные виды клеток, которые при этом увеличиваются в размерах (цитомегалия), могут вызывать иммуносупрессивные состояния. Инфекция может принимать генерализованную или латентную форму, в культуре клеток легко возникает персистирование инфекции. Вирусы этой группы характеризуются медленным ростом в эпителиальных клетках, оказывая «цитомегалическое» и лимфопролиферативное действие. Вирусы могут поддерживаться в латенции в клетках эпителия слюнных желез, миндалин, почек, лимфоцитах, секреторных железах, почках и других тканях. К этой группе относятся ЦМВ, ВПГ-6, ВПГ-7.
Подсемейство Gamma-herpesvirinae (g-герпес–вирусы) характеризуется тропностью к лимфоидным клеткам (Т- и В-лимфоциты), в которых они длительно персистируют с возможностью трансформироваться, вызывая лимфомы, саркомы. Инфекционный процесс часто останавливается на прелитической стадии, т.е. отсутствует образование вирусных частиц. Латентное потомство обнаруживается в лимфоидной ткани. В эту группу входят вирус Эпштейна — Барр и герпесвирус человека 8-го типа, ассоциированный с саркомой Капоши (KSHV).
Заболевания, вызываемые ВПГ 1-го и 2-го типа, принято называть герпетической или ВПГ-инфекцией, прочие представители семейства Herpesviridae — герпесвирусными. Представители Herpesviridae, несмотря на многие общие свойства, характерные для всего семейства, имеют и значимые различия (табл. 2).
/96.jpg)
Сравнивая характеристики герпесвирусов, наиболее часто вызывающих заболевания у человека, обнаруживают большее число однотипных признаков, нежели различий. Так, имеют место одинаковая абсолютная патогенность, одинаковые пути заражения, восприимчивость, склонность к рецидивирующему течению с активацией на фоне интеркуррентных, в т.ч. инфекционных заболеваний, пожизненная персистенция в организме человека и невозможность их полной элиминации, способность «ускользать» от факторов иммунной защиты, в то же время способность подавления защитных функций человека. Вместе с тем имеются и различия: в первую очередь тропизм поражения и клинические характеристики (табл. 2).
Согласно современным воззрениям инфектологии, человек, ввиду своей относительной эволюционной молодости, еще не успел образовать ни с одним из герпесвирусов равновесной системы, что делает их в разной степени патогенными. Однажды заразившись, человек фактически никогда с ними не расстается и всю жизнь как бы носит в себе «неразорвавшуюся бомбу». Разрыв «бомбы» (реактивация «спящего» паразита) может произойти при неблагоприятных ситуациях (стресс, вторичная инфекция, переохлаждение, травма, обострение хронического заболевания и т.д.) даже спустя многие годы, что и наблюдается при латентном течении герпетической и цитомегаловирусной инфекций, хламидиозе, токсоплазмозе, ВИЧ-инфекции и т.д.
Сегодня во многом определена значимость герпесвирусных инфекций в формировании соматических, казалось бы, неинфекционных заболеваний. Нередко при клинически выявленном медленном течении инфекционного процесса, развившемся вследствие герпесвирусной инфекции во внутриутробном периоде, манифестация его проявлений наблюдается не в периоде новорожденности, а в более старшем возрасте. Выявлено, что у большинства детей, умерших в возрасте до 14 лет от различных причин, фоновым заболеванием были именно внутриутробная инфекция и связанное с ней иммунодефицитное состояние. И это диагностировалось только тогда, когда наступил летальный исход. Следовательно, выявление и изучение латентно текущей инфекции, уходящей корнями во внутриутробный период, — актуальная задача не только педиатрии, но и всего здравоохранения. Данный раздел остается самым трудным и практически неизученным [6].
В настоящее время имеется множество свидетельств того, что персистирующие герпесвирусные инфекции являются этиологическим и патогенетическим факторами в развитии хронических соматических заболеваний — кардитов, аритмий сердца, бронхиальной астмы, аутоиммунных процессов, хронических и рецидивирующих обструктивных заболеваний легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, рефрактерных форм хронического гломерулонефрита, сахарного диабета, синдрома хронической усталости, атеросклероза с поражением органов кровообращения, шизо–френии и даже преждевременного старения [7–12]. Многие из этих заболеваний даже в крупных руководствах по-прежнему описываются как идиопатические, неизвестной этиологии.
Появляется все больше данных о роли герпесвирусов в формировании онкологических заболеваний. Еще в 1910 году великий провидец И.И. Мечников печатает в газете «Русское слово» статью, в которой пишет буквально следующее: «Одна причина рака, безусловно, находится в самом организме, но другая попадает в него в виде экзогенного начала, скорее всего — вируса…» В 1911 г. американский ученый Пейтон Раус (1879–1970) обнаружил, что куриная саркома (саркома Рауса) может перевиваться не только клетками, но и субмикроскопическими агентами, экстрагируемыми из клеток, т.е. вызываться вирусами.
В 1933 г. Шоуп открыл вирус папилломы, поражающий кроликов в Северной Америке, в 1936 г. Дж. Биттнер доказал вирусное происхождение рака молочной железы у мышей, в 1951 г. Л. Гроссом открыл вирус лейкоза мышей, в 1964 г. В. Ярретом — вирус лейкоза домашних кошек, а затем и вирус лейкоза обезьян. В 1946 г. советский вирусолог Л.А. Зильбер предложил вирусогенетическую теорию рака [13]. Согласно этой теории, при онкогенезе ДНК вирусного происхождения внедряется (интегрируется) как фрагмент в ДНК клетки и становится составной частью клеточного генома. Эта интеграция — начальное звено в цепи процессов дальнейшего превращения нормальной клетки в раковую. «Каким бы путем опухолеродный вирус ни проник в организм человека, долгое время он ничем не проявляет своего присутствия. В этом нет ничего удивительного. Он мало болезнетворен. Ему нужны особые условия, чтобы проявить болезнетворность, и пока этих условий нет, вирус вполне безобиден» (Л.А. Зильбер). Л.А. Зильбер писал:
«...можно считать доказанным, что механизм действия ДНК или РНК вирусов на клетку заключается в основном в интеграции их нуклеиновой кислоты с геномом клетки, благодаря чему в клетке возникают наследственные изменения, выводящие клетку из соподчинения системам, регулирующим клеточный рост» [13].
В настоящее время установлено, что к вирусам, причастным к раковым заболеваниям человека, относятся ДНК-содержащие вирусы, в частности вирусы Эпштейна — Барр и другие герпесвирусы. Вирус Эпштейна — Барр присутствует в клетках 10–20 % от всех раковых опухолей желудка. Маркеры вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типов, цитомегаловируса, вируса Эпштейна — Барр и вируса герпеса человека 6-го типа обнаружены в крови и костном мозге большинства больных острыми лейкозами в период индукционной полихимиотерапии [14].
В ходе масштабного исследования возбудителей инфекционных заболеваний, отнесенных Международным агентством по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, Лион, Франция) к разряду канцерогенных для человека, выявлено, что из 12,7 млн впервые выявленных случаев злокачественных опухолей, имевших место в 2008 г., доля инфекционно-обусловленных случаев составила 16,1 %, т.е. около 2 млн. У женщин рак шейки матки составил около половины случаев инфекционно-обусловленных вспышек раковых заболеваний, у мужчин рак желудка и печени составил более 80 %. С герпесвирусами (ВЭБ) были связаны злокачественные новообразования носоглотки, неходжкинская лимфома, саркома Капоши [15].
Многообразие патологических процессов и различных заболеваний, связанных с персистирующими внутриклеточными патогенами, в том числе и с герпесвирусами, явилось основанием того, что в 2003 году Европейское региональное бюро ВОЗ отнесло группу персистирующих внутриклеточных инфекций к числу болезней, определяющих будущее как инфекционной, так и соматической патологии человеческой популяции.
Еще несколько десятков лет назад ведущими среди причин детской заболеваемости и смертности были острые инфекции. Грипп, кишечные, менингококковые инфекции, сепсис, пневмонии, инфекции мочевыводящих путей и связанные с ними заболевания были основной патологией, определяющей продолжительность жизни как детского, так и взрослого населения. Прошло совсем немного времени, и человечество вооружилось мощнейшими противоинфекционными средствами, среди которых основными стали антибиотики и вакцины. И теперь диагнозы «холера», «чума», «сепсис», «менингит», «пневмония» уже не являются смертным приговором для больного. Сегодня в большинстве случаев возможно не только излечение, более того, можно предотвратить само заболевание, вызванное этими инфекциями. Человечество начало смотреть в будущее с надеждой на избавление от инфекционных заболеваний. Наша самоуверенность дошла до того, что в 60–70-х годах прошлого века, т.е. 40–50 лет тому назад, известные ученые публично заявляли о конце века инфекций: «…книгу инфекций можно закопать глубоко в землю, они теперь не страшны…» Ведь практически побеждена страшная «испанка» начала ХХ века, унесшая больше жизней, чем Первая мировая война, уходят как страшный сон обездвиженность полиомиелита, малярийные ознобы, столбняк и многие страшные проявления инфекций.
Но полыхнула «стафилококковая чума», пришли «забытые» полиомиелит, дифтерия; грянули ВИЧ и СПИД, лихорадка Эбола, птичий и свиной грипп и т.д. А сегодня это герпесвирусные инфекции, и их роль во влиянии на здоровье человека еще предстоит узнать. Ведь знаем мы об этих весьма распространенных инфекциях еще крайне мало, да и к науке об окружающем нас микро- и макромире лишь прикоснулись, причем только к ее самому близкому краю. Сегодня мы не имеем общепринятых подходов к диагностике заболеваний, связанных с герпесвирусными инфекциями, не разработаны достоверные критерии, показания и характер проведения рациональной и адекватной терапии, а также отсутствуют достаточно эффективные лекарственные средства, проникающие внутрь клетки и способные к нейтрализации данной группы патогенов. Надеемся в цикле статей по проблемам герпесвирусных инфекций в какой-то мере ответить на некоторые, наиболее часто задаваемые вопросы.
Список литературы
1. Редфилд Р.Р., Берке Д.С. // В мире науки. — 1988. — № 12. — С. 60-69.
2. Кравченко Л.В. Состояние иммунной системы у детей первых месяцев жизни с герпесвирусной инфекцией // Педиатрия. — 2008. — Т. 87, № 1. — С. 52-58.
3. National STD Prevention Conference: Abstract C1.1. Presented March 14, 2012.
4. Лындин А.А. Герпесвирусная инфекция и ее роль в поражении почек // Рос. вест. перинат. и педиатрии. — 2010. — № 6. — С. 69-75.
5. Кускова Т.К., Белова Е.Г. Семейство герпесвирусов на современном этапе // Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы / Под общ. ред. проф. Ю.В. Редькина. — Омск: Омская медицинская академия, 2005. — 100 с.
6. Учайкин В.Ф. Решенные и нерешенные проблемы инфекционной патологии у детей // Педиатрия. — 2004. — № 4. — С. 7-11.
7. Смелянская М.В., Перемот С.Д., Мартынов А.В. Персистирующие герпесвирусные инфекции как потенциальный триггер-фактор соматических заболеваний // Annals of Mechnicov Institute. — 2006. — № 4. — С. 29-33.
8. Kyto V., Vuorinen T., Saukko P., Lautenschlager I., Lignitz E., Saraste A., Voipio-Pulkki L.M. Cytomegalovirus infection of the heart is common in patients with fatal myocarditis // Clin. Infect. Dis. — 2005. — 40(5). — 683-8.
9. Appleton A.L., Sviland L. Pathigenesisof GVHD: Role of herpes virus // Bone Marrow Transplant. — 1993. — Vol. 115. — P. 349-355.
10. Braun Z.A. Neonatal herpes simplex virus infection in relation to asymptomatic material infection at the time of labor // N. Engl. J. Med. — 2001. — 324. — 1247-1252.
11. Нагорная Н.В., Юлиш Е.И., Пшеничная Е.В., Виноградов К.В. Значение герпесвирусной инфекции в кардиальной патологии детского возраста // Современная педиатрия. — 2007. — 3(16). — С. 153-158.
12. Нагорная Н.В., Юлиш Е.И., Виноградов К.В., Пшеничная Е.В. Роль герпесвирусной инфекции в кардиальной патологии у детей // Современная педиатрия. — 2007. — 2(15). — С. 115-118.
13. Зильбер Л.А. Основы иммунитета. — М., 1948. — 423 с.
14. Тихомиров Д.С., Гаранжа Т.А., Троицкая В.В., Суворова П.А., Ярославцева Н.Г., Туполева Т.А., Грумбкова Л.О., Игнатова Е.Н., Романова Т.Ю., Филатов Ф.П., Савченко В.Г. Лабораторная диагностика герпесвирусных инфекций у больных острыми лейкозами // Вопросы вирусологии. — 2009. — № 1.
15. De Martel C., Ferlay J., Franceschi S., Vignat J., Bray F., Forman D., Plummer M. Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis // Lancet Oncol. — Published online May 8.