Журнал «» 4 (42) 2015
Вернуться к номеру
Клинический потенциал аторвастатина в лечении и профилактике артериальной гипертензии
Рубрики: Кардиология
Разделы: Медицинские форумы
Версия для печати
Статья опубликована на с. 89-92
Распроcтраненность артериальной гипертензии (АГ) среди взрослого населения в мире составляет 15–20 %. Прогноз для пациентов с АГ в значительной степени определяется наличием дополнительных факторов риска, среди которых большую роль играет дислипидемия (ДЛП). Согласно статистике нарушения липидного обмена встречаются у 40–85 % больных АГ. При сочетании АГ и ДЛП риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) увеличивается в 8 раз, а риск внезапной смерти — в 10 раз. Исследование MRFIT, как одно из наиболее значимых, продемонстрировало прямую связь между уровнем холестерина (ХС) и сердечно-сосудистой смертностью у больных АГ. Кроме того, гиперхолестеринемия (ГХС) существенно повышает риск фатального негеморрагического мозгового инсульта.
В связи с частым сочетанием АГ и атеросклероза способность гиполипидемических средств оказывать влияние на параметры артериального давления заслуживает особого внимания. Возможности применения гиполипидемических препаратов из группы статинов с целью одновременной коррекции нарушений липидного обмена и повышенного АД у больных АГ с ДЛП в последние годы широко изучаются многими исследователями. Также получены неоспоримые доказательства важности активного назначения статинов при сопутствующих АГ сахарном диабете, ДЛП, мозговых инсультах и осложненных формах ИБС.
27–29 мая 2015 г. во Львове состоялась научно-практическая конференция «Медико-социальные проблемы артериальной гипертензии в Украине», в рамках которой были рассмотрены важнейшие вопросы оказания эффективной помощи пациентам с данной патологией, в том числе проблемы коррекции целевого уровня липидов путем назначения статинов, ведения больных с артериальной гипертензией и неотложными сердечно-сосудистыми состояниями.
С докладом «Целевой уровень липидов и назначение статинов» выступил заведующий отделом симптоматических гипертензий ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» доктор медицинских наук, профессор Юрий Николаевич Сиренко.
Все пациенты с артериальной гипертензией и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом 2-го типа должны получать терапию статинами, направленную на снижение общего холестерина и ХС ЛПНП в крови до значений менее 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) и менее 2,5 ммоль/л (100 мг/дл) соответственно и до более низкого уровня, если это представляется возможным. Кроме того, больные с артериальной гипертензией, не имеющие сердечно-сосудистых заболеваний, но с высоким сердечно-сосудистым риском (≥ 20 % на протяжении 10 лет) тоже должны получать терапию статинами, даже при отсутствии повышения уровня общего ХС или ХС ЛПНП.
Для достижения целевых значений липидного профиля крови у пациентов с СД 2-го типа любого возраста и сопутствующими ССЗ и/или с повышенным общим уровнем холестерина, ЛПНП или низким уровнем ЛПВП необходимо начать лечение симвастатином, аторвастатином или розувастатином. Если же цель не достигается, несмотря на использование максимальных доз статинов, то удовлетворительным результатом терапии считается снижение концентрации ЛПНП на 30 % от начальной. Также назначение лекарственных средств из группы статинов у пациентов с СД 2-го типа возрастом до 40 лет необходимо в случае присутствия хотя бы одного из дополнительных факторов: лишний вес, артериальная гипертензия, микроальбуминурия, курение, наличие в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний, у пациентов с высоким и очень высоким риском осложнений. В случаях, когда используется максимальная дневная доза либо максимально переносимая доза статинов и/или существует повышенный уровень альбуминов в моче, а показатели липидного профиля не достигли целевого уровня, существует необходимость назначения комбинации лекарственных средств из группы статинов с эзетимибом.
Данные рекомендации были приняты на основе многочисленных исследований, подтверждающих высокую эффективность статинов в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений.
Так, в исследование ASCOT-LL, посвященном изучению первичной профилактической эффективности аторвастатина, включались мужчины и женщины 40–79 лет с умеренной артериальной гипертензией, отсутствием ИБС в анамнезе, но как минимум с 3 факторами риска ее развития, помимо артериальной гипертензии, при умеренной гиперлипидемии (общий холестерин плазмы < 6,5 ммоль/л, триглицериды плазмы < 4,5 ммоль/л). Всего в гиполипидемическую часть исследования ASCOT (ASCOT-LL) было включено 10 305 пациентов (81 % мужчин, 19 % женщин). Исходно средний уровень общего холестерина был 5,5 ммоль/л, холестерина ЛПНП — 3,4 ммоль/л, холестерина ЛПВП — 1,3 ммоль/л, триглицеридов — 1,31 ммоль/л. В группе активного лечения (5168 испытуемых) дополнительно к гипотензивной терапии назначали аторвастатин в дозе 10 мг/сут, в группе контроля (5131 пациент) назначали плацебо. Первоначально планировалось изучать эффективность гиполипидемической терапии в течение 5 лет, однако достоверный положительный эффект аторвастатина по некоторым позициям наступил раньше, и по этическим соображениям исследование ASCOT-LL было прекращено досрочно — через 3,5 года. Исследование продемонстрировало, что у пациентов среднего возраста с артериальной гипертензией аторвастатин в течение 3,5 года убедительно снизил комбинированный риск нефатального инфаркта и смерти от ИБС на 36 %, суммарный риск сердечно-сосудистых осложнений и потребности в реваскуляризации — на 21 %, риск коронарных осложнений — на 29 %, инсультов — на 27 % и возникновения стабильной ИБС — на 41 %.
В крупнейшее на сегодняшний день исследование с применением статинов — HPS (Heart Protection Study) — было включено 20 536 пациентов с высоким риском развития атеросклеротических осложнений любой локализации. В исследовании участвовали больные с уже имеющейся ИБС, с атеросклерозом некоронарной локализации, а также с сахарным диабетом и общим ХС не ниже 3,5 ммоль/л. Симвастатин применялся в дозе 40 мг вне зависимости от уровня ХС в среднем в течение 5,5 года. В результате было отмечено снижение общей смертности относительно контрольной группы на 13 %, а сердечно-сосудистой смертности — на 17 %. Кроме того, под влиянием терапии симвастатином достоверно уменьшался риск инсультов, ИМ, операций реваскуляризации. Благодаря огромному числу включенных пациентов удалось с высокой степенью достоверности провести анализ в различных подгруппах. Отчетливый эффект статинов был продемонстрирован у женщин, пациентов с сахарным диабетом или атеросклерозом некоронарной локализации, пожилых пациентов. Наконец, была показана эффективность гиполипидемической терапии с использованием статинов у лиц с уровнем общего ХС ниже 5 ммоль/л и ХС ЛПНП — ниже 3 ммоль/л, т.е. при концентрациях, считавшихся ранее нормальными или даже целевыми (как, например, в предыдущих европейских рекомендациях 1999 г.).
Способность статинов улучшать прогноз у больных высокого кардиального риска была подтверждена и в метаанализе, включающем 16 исследований с участием 34 272 пациентов (F. Taylor et al., 2011). Было показано, что применение статинов достоверно приводит к снижению риска общей смертности на 16 % и частоты сердечно-сосудистых событий на 26 %.
Одним из наиболее крупных исследований, посвященных изучению влияния аторвастатина на сердечно-сосудистый риск, в том числе и на риск инсульта у больных СД 2-го типа (в рамках первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений и инсульта), является исследование CARDS. Оно было прекращено почти за 2 года до намеченного срока в связи с очевидными преимуществами аторвастатина. Сравнивались результаты лечения аторвастатином в дозе 10 мг/сут и плацебо у больных СД 2-го типа с относительно низким уровнем холестерина ЛПНП (максимальный предел включения — 4,14 ммоль/л), у которых имелся по крайней мере один из следующих признаков высокого риска: гипертензия, ретинопатия, альбуминурия, курение. Первичная конечная точка CARDS была составной и включала наступление одного из следующих событий: внезапной смерти от коронарной болезни сердца, нефатального инфаркта миокарда, госпитализации из-за нестабильной стенокардии, коронарной реваскуляризации или инсульта, реанимации после остановки сердца. Было продемонстрировано, что применение аторвастатина сопровождается уменьшением риска острых коронарных событий на 36 % и риска возникновения инсультов — на 48 %. Таким образом, исследование CARDS показало, что у больных СД 2-го типа даже с невысоким уровнем холестерина ЛПНП (ниже 3,06 ммоль/л) аторвастатин в дозе 10 мг/сут безопасен и высокоэффективен в отношении снижения риска первого сердечно-сосудистого события, включая инсульт. Результаты исследования предполагают, что использование некоего целевого уровня ХС ЛПНП как единственного критерия при назначении больным сахарным диабетом статинов уже не оправданно. Принципиальным определяющим фактором следует считать общий сердечно-сосудистый риск, который является высоким при СД 2-го типа, эквивалентным таковому при состояниях с уже развившимся сердечно-сосудистым осложнением.
В ряде крупных рандомизированных исследований 4S Renalysis, CARE, LIPID, LIPS, 4D и других были продемонстрированы преимущества превентивной коррекции липидоснижающей терапии путем назначения статинов у пациентов, страдающих сахарным диабетом 2-го типа.
В рандомизированном двойном слепом проспективном 5-летнем исследовании CARE приняли участие 4159 больных, перенесших ИМ за 3–20 месяцев до включения в исследование, в возрасте до 75 лет. Главным критерием, отличающим исследование CARE, было включение пациентов при уровне ХС до 6,2 ммоль/л (240 мг/дл). Основную группу составили 2078 пациентов, получавших 40 мг правастатина, контрольную — 2081 больной, получавший плацебо. Основная конечная точка — смерть от ИБС или нефатальный ИМ — отмечалась у 13,2 % больных контрольной и у 10,2 % пациентов основной группы (снижение риска у получавших правастатин — на 24 %, p < 0,003). Подгрупповой анализ исследования CARE продемонстрировал снижение относительного риска повторных коронарных событий на 14,1 % у 586 больных СД 2-го типа.
В исследовании NASDAC сравнивали эффективность и безопасность применения аторвастатина в стартовых дозах 10, 20, 40 и 80 мг/сут без титрации. В исследование вошли 919 больных с дислипидемией из 51 центра США. Больные были рандомизированы на 4 группы в зависимости от получаемой дозы аторвастатина — 10, 20, 40 и 80 мг/сут. При применении всех доз максимальное снижение уровня ХС ЛПНП отмечено к 4-й неделе лечения, которое продолжилось до 8-й недели. В каждой группе с увеличением дозы достоверно больше снижался уровень ЛПНП по сравнению с меньшей дозой. На 8-й неделе лечения снижение уровня ХС ЛПНП в группах составило 35,7; 42,2; 48,6 и 52,2 % соответственно. Таким образом, результаты этого исследования показали, что применение индивидуализированного подхода к больному и выбору начальной дозы аторвастатина может привести к достижению целевого уровня ХС даже при применении минимальной дозы (10 мг). Если у пациента первоначальный уровень ХС значительно повышен, то может потребоваться более высокая доза аторвастатина (40–80 мг).
Начало применения высоких доз аторвастатина (80 мг) было положено в исследовании AVERT, в котором изучали влияние гиполипидемической терапии этим препаратом в сравнении с хирургическим лечением (ангиопластика). В нем участвовал 341 пациент с клиническими проявлениями ИБС. У всех больных при проведении коронарографии были выявлены стенозы как минимум одной коронарной артерии (больше 50 %). Аторвастатин назначали в дозе 80 мг в течение 18 мес. В параллельной группе больным ИБС была проведена ангиопластика с дальнейшим назначением обычного лечения. Уже через 6 мес. после начала исследования отмечено расхождение кривой кумулятивной встречаемости первых ишемических событий, а к 18 мес. исследования обнаружено значимое достоверное снижение первых ишемических событий и смертности при применении аторвастатина в дозе 80 мг по сравнению с ангиопластикой. Суммарное количество таких осложнений, как смерть от коронарных событий, нефатальный инфаркт миокарда, цереброваскулярные осложнения, потребность в повторной реваскуляризации, к концу исследования было зарегистрировано у 13 % пациентов, принимавших аторвастатин, и у 21 % больных, получавших после ангиопластики обычную терапию. Исследование AVERT показало, что интенсивная гиполипидемическая терапия аторвастатином в дозе 80 мг в течение 18 мес. обеспечивает значительные клинические преимущества и может служить альтернативой ангиопластике коронарных артерий.
В крупных исследованиях изучалась не только эффективность аторвастатина, но и безопасность лечения при применении разных доз, включая максимальные. Длительное лечение статинами, как правило, переносится хорошо. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы — один из самых изученных классов гиполипидемических препаратов. Частота отмены аторвастатина, связанная с побочными реакциями, была небольшой во всех крупнейших исследованиях. Метаанализ, проведенный C.B. Newman et al. (2003), включающий 44 клинических исследования (n = 16 495 больных), показал, что препарат был отменен только у 3 % больных из 9416, принимавших аторвастатин, по сравнению с отменой плацебо у 1 % больных из 1789 и других статинов у 4 % больных из 5290. В крупных рандомизированных клинических исследованиях частота повышения печеночных ферментов (преимущественно АЛТ и АСТ) крайне мала. В частности, повышение активности АСТ/АЛТ более 3 верхних пределов нормы было зарегистрировано только у 0,13–0,89 % из 13 749 больных, принимавших аторвастатин по 10–80 мг в сутки. При этом случаи развития миопатии и рабдомиолиза не зарегистрированы. Таким образом, риск возникновения серьезного сердечно-сосудистого события без применения аторвастатина значительно выше угрозы побочных реакций при его применении.
Согласно рекомендациям АСС/АНА польза от терапии статинами умеренной или высокой интенсивности ощутима для 4 групп. Терапия статинами высокой интенсивности целесообразна при атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях (ИБС, инсульт, атеросклероз периферических артерий, другие атеросклеротические осложнения) и при ЛПНП ≥ 190 мг/дл. Терапия статинами умеренной интенсивности при наличии СД и таких факторов, как возраст 40–75 лет, ЛПНП 70–189 мг/дл (1,8–4,9 ммоль/л); при риске атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний ≥ 7,75 %, без СД, но в возрасте 40–75 лет и ЛПНП 70–189 мг/дл.
В исследованиях PROVE IT-TIMI 22, A to Z, TNT, IDEAL, SEARCH был выявлен диабетогенный и протекторный эффект статинов. Также определена способность статинов потенцировать эффект амлодипина/периндоприла, что было показано в гиполипидемической ветви исследования ASCOT-LLA с участием 10 305 больных с АГ, и способность данной комбинации снижать риск нефатальных инфарктов миокарда и внезапной смерти от ИБС.
В настоящее время широко обсуждается роль гиполипидемической терапии у пациентов с сахарным диабетом, нуждающихся в ренопротективной терапии. С целью оценки эффективности статинов у таких больных было проведено рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами сравнения PLANET I, проходящее в 147 исследовательских центрах Аргентины, Бразилии, Болгарии, Канады, Дании, Франции, Венгрии, Италии, Мексики, Румынии и США. В анализ включались пациенты с СД 2-го типа в возрасте 18 лет и старше с протеинурией (соотношение белка в моче и креатинина в моче — 500/5000 мг/г) и получающие ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина или оба препарата.
Дополнительно пациентам назначались 80 мг аторвастатина, 10 мг розувастатина или 40 мг розувастатина в течение 52 недель. Конечной точкой исследования служило изменение соотношения белка в моче и креатинина к 52-й неделе в каждой из групп лекарственной терапии.
В исследование было включено 353 пациента: 118 получали розувастатин в дозе 10 мг, 124 — розувастатин в дозе 40 мг и 111 — 80 мг аторвастатина. Соотношение белка в моче и креатинина на 52-й неделе составило 0,87 на фоне аторвастатина, 1,02 на фоне 10 мг розувастатина и 0,96 при 40 мг розувастатина.
После завершения PLANET I было проведено дополнительное исследование PLANET II, включавшее 237 пациентов с протеинурией, но без СД. Данный анализ продемонстрировал, что аторвастатин в дозе 80 мг был ассоциирован со значительно более низким соотношением белка в моче и креатинина в моче по сравнению с розувастатином в дозе 10 мг и розувастатином 40 мг.
Побочные эффекты имели место у 69 (60 %) пациентов, получавших 10 мг розувастатина, по сравнению с 79 (64 %) на фоне 40 мг розувастатина и 63 (57 %) на фоне 80 мг аторвастатина. Почечные события произошли у 9 (7,8 %) по сравнению с 12 (9,8 %) и 5 (4,5 %) в соответствующих группах. Данные результаты позволяют сделать вывод, что аторвастатин обладает лучшим ренопротективным эффектом у пациентов с хронической болезнью почек.
Руководитель отдела реанимации и Института терапии ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, член правления Европейского общества кардиологов, руководитель рабочей группы по неотложной кардиологии Ассоциации кардиологов Украины доктор медицинских наук, профессор Александр Николаевич Пархоменко представил вниманию слушателей доклад «Артериальная гипертензия и неотложные сердечно-сосудистые состояния».
Артериальная гипертензия — одно из наиболее распространенных заболеваний, выявляющееся у пациентов с нарушением ритма, острыми инфарктами миокарда, после проведения реанимационных мероприятий, связанных с внезапной остановкой сердца, у потерявших сознание вследствие развития инсульта или транзиторной ишемической атаки. Артериальная гипертензия влечет за собой прогрессирование атеросклеротических поражений. Поэтому принципиально важно распознавать пациентов высокого риска и оценивать возможность возникновения острых коронарных синдромов, приводящих к инфарктам миокарда или внезапной смерти.
Современный подход к лечению АГ включает в себя не только снижение артериального давления (этого недостаточно!), но и модификацию спектров липидов, адекватное ведение пациентов с сахарным диабетом, изменение стиля и образа жизни. Известно, что снижение диастолического АД на 5–6 мм рт.ст. приводит к снижению риска возникновения инсульта в течение 5 лет на 40 %, риска инфаркта миокарда — на 15 %. Важным аспектом выявления АГ и, соответственно, профилактики сердечно-сосудистых событий является контроль АД, а также его колебаний, особенно в ночное и утреннее время. Именно с утренним подъемом АД связывают трехкратное повышение риска возникновения инфаркта миокарда, нарушения ритма сердца и внезапной смерти больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ночная гипертензия увеличивает риск поражений органов-мишеней, и прежде всего сердца, сосудов и почек. А сочетание АГ и поражения почек во многом определяет развитие и прогноз неотложных коронарных и мозговых событий. На сегодяшний день к маркерам повышенного риска развития острых коронарных событий относится дисфункция почек, снижение клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин и артериальная гипертензия. В большом европейском исследовании, включающем более 20 000 пациентов, перенесших инфаркт миокарда, инсульт, внезапную смерть, было показано, что большинство из них имели сочетание АГ и почечной дисфункции.
На прогноз инфаркта миокарда существенное влияние оказывают патофизиологические аспекты артериальной гипертензии, такие как гипертрофия левого желудочка, нарушение расслабления сердца, дезориентация волокон, изменение баланса кальция, АТФазы и дилатация ЛЖ. Также интересен тот факт, весьма парадоксальный, что у пациентов, находящихся в стационаре по поводу ИМ, выживаемость определяется уровнем систолического АД: чем оно выше, тем лучше прогноз для выживаемости пациентов. Поэтому у таких пациентов не стоит стремиться к резкому снижению цифр АД, поскольку это чревато повышением креатинина, уменьшением клубочковой фильтрации и повышенным риском смерти в течение 4 лет после перенесенного ИМ.
На сегодняшний день в Украине отмечается высокая распространенность АГ, в том числе и у пациентов с острым коронарным синдромом, составляя до 72 %, что свидетельствует о недостаточном ее выявлении и лечении на догоспитальном этапе. Исследование, проведенное в 26 регионах нашей страны (2009 г.), выявило неутешительные статистические данные: адекватный контроль АГ осуществляется только у 33 % пациентов, контроль дислипидемии — лишь у 20 %.
На госпитальном этапе лечение АГ у пациентов с инфарктом миокарда должно осуществляться ингибиторами АПФ, диуретиками, статинами, β-адреноблокаторами, имеющими доказанную эффективность. У пациентов с АГ при осложненном гипертоническом кризе, острой цереброваскулярной патологии, отеке легких существует необходимость в применении блокатора альфа-адренорецепторов урапидила. Он не изменяет сердечный выброс; не нарушает мозговой, почечный, коронарный кровоток; не вызывает рефлекторной тахикардии; не влияет на внутричерепное давление; обеспечивает контроль церебрального перфузионного давления; благоприятно влияет на липидный профиль и агрегацию тромбоцитов; улучшает ишемическую толерантность мозга. Категорически не рекомендуется назначение периферического вазодилататора нитроглицерина, вызывающего у пациентов с данной патологией тахикардию, повышение внутричерепного давления и снижение мозгового кровотока.
Через 6 месяцев после перенесенного инсульта рекомендуется осуществить контроль гипертрофии левого желудочка, функции почек и провести эхокардиографию полости левого желудочка. После перенесенного инсульта необходимо назначение β-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, эплеренона. Он, являясь блокатором минералокортикоидных рецепторов, обладает высокой эффективостью, доказанной в исследованиях с участием пациентов с АГ, СД, сниженной функцией левого желудочка. Установлено, что его применение уже в течение первых двух недель снижает риск внезапной смерти на 30 %, особенно у пациентов без подъема сегмента ST, пожилых больных и лиц, страдающих коморбидной патологией.
Таким образом, в настоящее время у нас есть все возможности для осуществления эффективной профилактики и лечения артериальной гипертензии, а также предупреждения острых коронарных и мозговых событий.