Журнал «Здоровье ребенка» 3(6) 2007

Молекулярные механизмы неспецифической защиты респираторного тракта. (Продолжение. Начало в № 3, 2006 Г.) 3. Патофизиологическое значение фактора транскрипции AP-1 при заболеваниях респираторного тракта

Авторы: А.Е. АБАТУРОВ, Днепропетровская государственная медицинская академия Е.И. ЮЛИШ, Донецкий государственный медицинский университет

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

При инфицировании респираторного тракта вирусами или бактериями их патогенассоциированные молекулярные структуры (pathogen-associated molecular patterns — РАМР) взаимодействуют с внеклеточными, мембранными и внутриклеточными рецепторами распознавания образов (pattern recognition receptors — PRR), в частности, с Toll-подобными рецепторами (TLR). Возбуждение разных групп TLR индуцирует их взаимодействие с различными внутриклеточными адаптерными протеинами — протеином 88 первичного ответа миелоидной дифференциации (мyeloid differentiation factor 88 — MyD88), TIR-доменсодержащим адаптерным протеином (TIR domain-containing adaptor protein / MyD88-adaptor-like — TIRAP/Mal), TIR-доменсодержащим адаптерным протеином, индуцирующим интерферон-b (TIR domain-containing adaptor inducing IFN-b — TRIF), TRIF-связанной адаптерной молекулой (TIR domain–containing adaptor-inducing IFN-b (TRIF)-related adaptor molecule — TRAM), которые активируют внутриклеточные сигнальные пути, обусловливая фосфорилирование и перемещение в ядро клетки тех или иных факторов транскрипции [41, 99].

Взаимодействие TLR-2, TLR-4, TLR-6, TLR-9 с адаптерным протеином MyD88 и TLR-2, TLR-4 и TLR-6 с адаптерным протеином TIRAP/Mal приводит к индукции транскрипционного фактора активирующего протеина-1 (АР-1) [1, 5, 49, 55, 85, 97]. Фактор транскрипции АР-1 играет ключевую роль в регуляции экспрессии генов, участвующих в процессах воспаления, иммунного ответа, неспецифической защиты респираторного тракта, а также ответственных за пролиферацию, дифференцировку, митотический цикл, апоптоз клеток, репарацию тканей организма [61, 75].

Характеристика семейства протеинов фактора транскрипции АР-1

Фактор транскрипции АР-1 является гомо- или гетеродимером, состоящим из молекул семейств Jun (c-Jun, JunB и JunD) и Fos (c-Fos, FosB, Fra1 и Fra2) в виде комбинаций Jun-Jun и/или Jun-Fos. Гены протеинов Jun расположены на хромосоме 19 (19p13.2). Гены протеинов Fos расположены следующим образом: на хромосоме 14 (14q24.3) — кодирующие c-Fos, на хромосоме 19 (19q13.32) — кодирующие FosB, на хромосоме 11 (11q13) — кодирующие Fra1 и на хромосоме 2 (2p23.3) — кодирующие Fra2 [5, 18, 28, 52, 75, 83, 88]. Дополнительными белками комплекса АР-1 являются протеины субсемейств активирующего транскрипционного фактора (ATFa, ATF-2 и ATF-3) и белков димеризации Jun (JDP-1 и JDP-2). Протеины АР-1 принадлежат к молекулярному семейству димерных ДНК-связывающих белков. В N-терминальном регионе молекул Jun и Fos располагается трансактивирующий домен (transactivation domain — TAD), в С-терминальном регионе находится ДНК-связывающий домен, и ближе к C-концу — домен лейцинового зиппера («молнии», «застежки») (LZD), представляющий базовый зиппер (basic region / leucine zipper — bZIP), в котором каждый седьмой из 35 аминокислотных остатков является лейциновым. При образовании a-спирали bZIP лейциновые остатки располагаются на одной стороне, обусловливая гидрофобность ее поверхности. LZD принимает непосредственное участие в процессе димеризации АР-1. Молекулы Fos, кроме Fra1 и Fra2, отличаются наличием второго TAD, расположенного симметрично в C-терминальном регионе [37, 44, 74, 96].

Белки AP-1 связываются с 12-O тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (TPA)-реагирующим элементом — TRE или сайтом AP-1 (последовательностями ДНК — 5''?TGAGTCA-3'', 5''-TTAGTCA-3'', 5''-TGATTCA-3'') промотора различных генов-мишеней и регулируют их транскрипцию [13].

В клетках всех тканей и органов, в том числе и легкого, отмечается более выраженная экспрессия протеинов семейства Jun и низкая экспрессия представителей семейства Fos, за исключением Fra2. Самой распространенной комбинацией АР-1 является сочетание c-Fos / c-Jun. Ткане- и цитоспецифичность уровня экспрессии каждого протеина семейств Jun и Fos обусловливает возникновение в различных клетках организма особенных, неповторимых композиций компонентов, организующих АР-1 [92]. Например, в эпителиальных клетках бронхов наблюдается высокое содержание протеинов как c-Jun, JunB, JunD, так и c-Fos, Fra1, а в альвеолоцитах II типа высокая концентрация протеинов c-Jun, JunB, JunD, Fra2 сочетается с очень низким или неопределяемым уровнем содержания протеинов c-Fos, Fosb, Fra1 [64]. Протеины с-Jun, с-Fos и FosB являются сильными трансактиваторами, а JunB, JunD, Fra1 и Fra2 — слабыми, и в определенных условиях они могут оказывать даже ингибирующее действие на АР-1-ассоциированные гены [22, 92].

Для большинства клеток организма характерна конститутивная продукция протеинов Jun и Fos. Индуцибельный синтез АР-1 провоцируется влиянием различных стимулов — сигналами возбуждения TLR, активными формами кислорода, провоспалительными цитокинами, митогенами, факторами роста, нейтрофильной эластазой, полипептидными гормонами, клеточно-матричными взаимодействиями, экзогенными токсическими веществами, инсоляцией, радиацией [25, 40, 44, 56].

Активация факторов транскрипции АР-1

Взаимодействие РАМР с TLR-2, TLR-4, TLR-6, TLR-9 ведет к активации митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) — р38 MAPK (CSBP / mHOG1 / RK / SAPK2), c-Jun N-терминальной киназы (c-Jun N-terminal kinase — JNK / SAPK), экстрацеллюлярных сигнал-регулируемых киназ 1 и 2 (extracellular signal-regulated kinase 1/2 — ERK1/2), которые являются основными регуляторами функционирования АР-1, в том числе и при инфекционно-воспалительном процессе респираторного тракта. Все три группы MAPK активируются в результате дуального фосфорилирования Thr-X-Tyr одной или несколькими киназами MAPK (MAPKK), которые, в свою очередь, были активированы киназами MAPKK (MAPKKK) [1, 2, 17, 20, 26, 49, 54, 55, 70, 85].

После стимулирующего воздействия активная p38 MAPK фосфорилирует факторы транскрипции ATF-2, Elk1, SAP-1, C/EBP (CCAAT enhancer-binding protein), которые индуцируют продукцию протеинов Jun и Fos [50]. Повышение внутриклеточной концентрации с-Jun, JunB, JunD, c-Fos и FosB достигает максимума в течение 15–30 минут, а Fra1 и Fra2 — через 90–180 минут. В последующем наблюдается постепенное снижение уровня содержания компонентов АР-1: с-Jun, JunB, JunD, c-Fos и FosB — на протяжении 1–2 часов, Fra1 и Fra2 — в течение 1–24 часов [26]. Активная p38 MAPK также фосфорилирует цитозольную фосфолипазу А2, протеин Tau, факторы транскрипции ATF-1, ATF-2, MEF2A, Sap-1, Elk-1, NF-kB, Ets-1, p53, некоторые MAPK-активируемые киназы (MK) — p90RSK, митоген, стресс-активируемые киназы 1 и 2 (MSK1, MSK2), MAPK-интерактивные киназы 1 и 2 (MNK1, MNK2) [45].

Активированная JNK перемещается в цитоплазме к ядру клетки и фосфорилирует сериновые остатки (Ser63 и Ser73) возле области TAD протеинов семейства Jun, инициируя процесс димеризации и последующую транслокацию фактора транскрипции АР-1 в ядро клетки. Также субстратами для JNK являются более 50 протеинов, в частности нуклеарные субстраты — ATF-2, NF-ATc1, HSF-1, STAT3, Pol I-специфический транскрипционный фактор TIF-IA, регулирующий рибосомальный синтез, гетерогенный нуклеарный рибонуклеопротеин К, нуклеарные рецепторы гормонов; неядерные субстраты, участвующие в деградации протеинов (E3 лигаза), в трансдукции сигнала (адаптерные протеины и протеинкиназы), в процессе апоптоза клеток (представители митохондриального семейства Bcl2), в движении клеток (паксиллин, DCX, статмин семейства SCG10) и др. [8, 17, 70, 87, 94].

Трансдукция сигнала по JNK-пути ингибируется деятельностью фактора транскрипции NF-kB [32, 36]. Показано, что активация NF-kB приводит к транскрипции гена ядерного белка Gadd45b (Myd118), который является эффектором супрессорной активности NF-kB. Протеин Gadd45b ассоциируется с киназой JNK — MKK7 / JNKK2, блокируя ее каталитическую активность [47].

После индукции ERK 1/2 приобретают способность перемещаться через ядерную мембрану. Попадая в ядро клетки, ERK 1/2 фосфорилируют сериновые остатки протеинов c-Fos (Ser374), FosB (Ser297, Ser297, Ser299, Ser302, Ser303) и их треониновые остатки, что обусловливает взаимодействие димера АР-1 с ДНК. Вфосфорилировании белков семейства Fos также принимают участие Fos-регулирующая киназа, которая фосфорилирует аминокислотные остатки Ser133, Thr232, и p90 рибосомальная киназа S6 (p90RSK), фосфорилирующая Ser362 протеинов Fos [12, 64, 76, 87, 94, 99]. Активные ERK 1/2 фосфорилируют и другие молекулярные клеточные субстраты — мембранные белки (CD120a, Syk, калнексин), ядерные субстраты (SRC-1, Pax6, NF-AT, Elk-1, MEF2, c-Myc, STAT3), протеины цитоскелета (нейрофиламенты, паксиллин) и несколько MK — p90RSK, MSK, MNK [70].

Роль фактора транскрипции АР-1
при инфекционно-воспалительных заболеваниях респираторного тракта

АР-1, взаимодействуя с cis-элементами промоторных областей, регулирует множество генов (других факторов транскрипции, цитокинов, хемокинов, маркеров дифференцировки, факторов роста, белков сурфактанта, металлопротеиназ), определяющих развитие воспалительного процесса в респираторном тракте [5, 74, 96].

Экспериментальные исследования показали, что особи с нокаутными генами АР-1 фенотипически характеризуются поражением сердечно-сосудистой, нервной систем, печени и костной ткани (табл. 1).

Роль протеинов c-Jun, JunB, и Fra1 в процессах развития легких и иммунной системы окончательно не установлена из-за ранней эмбриональной смертности особей с нокаутными генами [37, 64].

Фактор транскрипции АР-1 играет основную роль в регуляции индуцибельной экспрессии гена кателицидина, который представляет собой катионный пептид, обладающий выраженной антимикробной активностью и участвующий в неспецифической защите респираторного тракта [42]. Протеины семейства Jun и Fos регулируют продукцию сурфактантных белков А (SP-A), B (SP-B) и D (SP-D) альвеолярными эпителиоцитами, низкомолекулярного секреторного белка CCSP (Clara cell specific protein, секретоглобина 1a) — клетками Клара. Протеины SP-A, SP-D, CCSP непосредственно участвуют в неспецифической защите респираторного тракта, проявляя антибактериальную активность [57, 64]. Y. He и соавт. [27] показали, что JunB, JunD, и Fra1, взаимодействуя с промоторными областями генов SP-D, усиливают, а c-Jun и c-Fos — ингибируют синтез SP-D. Продукция секреторного белка клеток Клара также регулируется фактором транскрипции C/EBP и тироидным фактором транскрипции 1 (thyroid transcription factor-1 — TTF) [10]. В настоящее время установлено, что CCSP представляют легочный белок I (PI/СС-10) (10 kDa) и белок с молекулярной массой 16 kDa (СС-16), которые идентичны по своим иммунологическим и функциональным свойствам. Основные физиологические эффекты CCSP связаны с его противовоспалительным, антифиброзным и антиоксидантным действием. Повышение уровня CCSP в сыворотке крови может быть специфическим индикатором увеличения проницаемости аэрогематического барьера [62].

Белки JunB и JunD активно участвуют в регуляции дифференциации и функционировании T-хелперов (Th) при воспалительных заболеваниях респираторного тракта, проявляя антагонистические свойства [53, 82]. Белок JunB индуцирует экспрессию IL-4, IL-5, направляя процесс дифференцировки Th-клеток к Th2, а JunD ингибирует продукцию IL-4 и дифференцировку Th2 [16, 23, 46].

Показано, что AP-1 ингибирует как продукцию TNF-a и IL-12 (димера p40/p35), так и, конкурируя с ядерным фактором транскрипции IL-6 (NF-IL6), транскрипцию гена iNOS [16, 58, 71, 79].

Установлено, что AP-1 взаимодействует с ядерным фактором транскрипции, активирующим Т-лимфоциты (nuclear factor of activated T-cells, cytosolic component 1 — NFATc1), который регулирует транскрипцию IL-2 и множество других цитокинов Т-клеток [29].

В эпителиальных клетках респираторного тракта активность AP-1 сопряжена с экспрессией мРНК IL-6 и IL-8 [93, 100]. Повышение продукции IL-8, являющегося основным хемоаттрактантом и активатором нейтрофилов [3], наблюдается при различных острых респираторных инфекциях [48, 80], хроническом воспалительном процессе, в частности, протекающем на фоне муковисцидоза [38], хроническом аллергическом воспалении респираторного тракта (бронхиальной астме) [34]. Учитывая, что промотор гена IL-8 содержит сайты связывания с АР-1, NF-kB, C/EBP b [68], продукция IL-8 зависит от уровня активности различных сигнальных путей [89]. B. Schmeck и соавт. [79] продемонстрировали, что центральную роль в продукции IL-8 эпителиальными клетками респираторного тракта, в частности при пневмококковой инфекции, играет сигнальный путь JNK-АР-1.

Протеины семейства Fos индуцируют синтез интерферона b, который, в свою очередь, ингибирует транскрипцию их генов по типу обратной связи [74].

Фактор транскрипции AP-1 регулирует транскрипцию генов, ответственных за синтез адгезинов — межклеточной адгезивной молекулы-1 (ICAM-1 / CD54), E-селектина, адгезивной молекулы I сосудистого эндотелия (VCAM-1) [39, 60]. Экспрессия CXCR2,
макрофагального воспалительного протеина-2 (MIP?2) и нейтрофильного хемокина КС также связана с активностью JNK [11].

Глобальный анализ генной экспрессии JunB-дефицитных фибробластов позволил идентифицировать новые гены-мишени AP-1, которые участвуют в регуляции продукции — липокалина-2, гепариносвязывающего фактора плейотрофина (heparin-binding factor pleiotrophin — PTN, HBGAM) и стромальноклеточного фактора-1 (stromal-cell-derived factor 1 — SDF-1 / CXCL12) [30].

Фактор транскрипции AP-1 при инфекционно-воспалительных заболеваниях органов дыхания регулирует баланс активированных кислородосодержащих метаболитов и антиоксидантной системы, в частности, потенцируя синтез глутатионпероксидазы. Такие антиоксиданты, как тиоредоксин (TRX) и окислительно-восстановительный фактор 1 (redox factor-1 — Ref-1), усиливают ДНК-связывающую активность АР-1. В эпителиоцитах респираторного тракта TRX, перемещаясь в ядро клетки, активирует Ref-1, который восстанавливает окисленные цистеиновые остатки белков Fos, повышая транскрипционную активность АР-1 [6, 63–65].

Фактор транскрипции AP-1 также является компонентом двух основных путей репарации эпителия слизистой оболочки респираторного тракта, один из которых индуцируется эпидермальным фактором роста (EGF), повышающим митогенную активность эпителиальных клеток, а другой — фактором роста фибробластов (FGF).

Показано, что воспаление респираторного тракта сопровождается повышением EGF в клетках реснитчатого эпителия и клетках Клара [7, 21, 98]. Все представители семейства эпидермального фактора роста — EGF, трансформирующий фактор роста-a (TGF-a), гепариносвязывающий EGF-подобный фактор роста, амфирегулин, бетацеллюлин, эпирегулин, херегулин — являются определяющими факторами эпителиальной репарации [35, 90]. При поражении слизистой оболочки респираторного тракта происходит освобождение молекул EGF, «заякоренных» на апикальной поверхности эпителиоцита, с последующим их взаимодействием с рецепторами (EGFR), которые локализуются базолатерально. Дискретная локализация EGF и EGFR обеспечивает проявление действия EGF только при поражении эпителия [73]. Возбуждение рецептора EGFR приводит к индукции ERK, ускоряет реэпителизацию пораженных участков слизистой оболочки респираторного тракта, активируя миграцию и дифференцировку эпителиоцитов, вызывает гиперплазию реснитчатого эпителия, усиливает продукцию муцина MUC5AC бокаловидными клетками [9, 14, 15]. E. Gensch и соавт. [86] показали, что усиление синтеза муцина опосредовано влиянием как JNK-зависимого протеина JunD, так и ERK-зависимого протеина Fra2. Учитывая, что активация JNK в основном носит EGFR-независимый характер, авторы полагают, что синтез муцина регулируется АР-1 как EGFR[0]-зависимым, так и EGFR[0]?независимым способом.

Представители молекулярного семейства FGF являются важнейшими регуляторами эмбриогенеза легких. Так, было показано, что удаление FGF-10 или блокада его рецепторов сопровождается а- или гипогенезией легкого у мышей [95]. В постнатальный период жизни они определяют пролиферацию и дифференцировку эпителиоцитов слизистой оболочки респираторного тракта [43]. Из 22 молекулярных представителей семейства FGF FGF-7, FGF-10 и, вероятно, FGF-22 взаимодействуют с высокоаффинным трансмембранным рецептором FGFR2, который экспрессируется преобладающе или даже исключительно клетками эпителиального происхождения. Возбуждение FGFR приводит к активации ERK и, следовательно, АР-1. При инфекционно-воспалительных заболеваниях FGF выполняет эпителиоцитопротекторное действие, индуцирует синтез цитокинов, белков сурфактанта (SP-A, SP-B, SP-C), аквапорина V, TTF-1, являющегося необходимым компонентом генерации эпителиоцитов [84, 95].

Репарация пораженного эпителиального слоя слизистой оболочки респираторного тракта, обусловленная факторами роста EGF и FGF, может быть представлена следующими этапами:

1) активная миграция эпителиоцитов в место поражения;

2) быстрая пролиферация «эпителиоцитов-мигрантов»;

3) восстановление межклеточных контактов;

4) трансформация некоторых эпителиоцитов под влиянием IL-13 в бокаловидные клетки;

5) продукция слизи и муцина MUC5AC бокаловидными клетками;

6) восстановление слизистой защиты и мукоцилиарного клиренса в очаге поражения респираторного тракта [9].

Необходимо отметить, что IL-13 является основным индуктором фиброза при многих хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях. IL-13, взаимодействуя с рецептором IL-13R, индуцирует синтез TGFb1 [31]. В свою очередь, TGFb1 активирует p38 и ERK, определяющие активацию АР-1, который усиливает транскрипцию гладкомышечного a-актина (a-smooth muscle actin — a-SMA) фибробластов, играющего центральную роль в развитии фиброза легких [69].

При поражении респираторного тракта АР-1 определяет интенсивность процессов ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса, регулируя продукцию металлопротеиназ матрикса (MMP) [33]. MMP представляют семейство внеклеточных ферментов, объединяющее 26 металлопротеиназ — MMP-1 (коллагеназу-1 / фибробластную коллагеназу / интерстициальную коллагеназу), MMP-2 (желатиназу-A / 72 kDa желатиназу / 72 kDa коллагеназу IV типа), MMP-3 (стромелизин-1 / трансин-1), MMP-7 (матрилизин / PUMP), MMP-8 (коллагеназу-2 / нейтрофильную коллагеназу), MMP-9 (желатиназу-B / 92 kDa желатиназу / 92 kDa коллагеназу IV типа), MMP-10 (стромелизин-2 / трансин-2), MMP-11 (стромелизин-3), MMP-12 (макрофагальную металлоэластазу), MMP-13 (коллагеназу-3), MMP-14 (MT1-MMP / MMP мембранного типа), MMP-15 (MT2-MMP), MMP-16 (MT3-MMP), MMP-17 (MT4-MMP), MMP-18 (коллагеназу-4), MMP-19, MMP-20 (энамелизин), MMP-21, MMP-22, MMP-23, (CA-MMP), MMP-24 (MT5-MMP), MMP-25 (лейколизин / MT6-MMP), MMP-26 (матрилизин-2) [59]. Фактор транскрипции АР-1 индуцирует продукцию MMP-1, MMP-2, MMP-12 [66, 77]. Активация MMP-1 приводит к деградации фибриллярного коллагена I, II, III типов; MMP-2 — коллагена I, IV, V типов, желатина; MMP-12 — эластина, фибронектина. АР-1 также подавляет синтез эластина [21]. Известно, что MMP-1, MMP-2 непосредственно модулируют активность TGFb1, TNF?a, инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), EGF, FGF и моноцитарного хемоаттрактантного протеина-3 (MCP-3) [59].

АР-1 тонко регулирует процессы апоптоза, функционируя как индукторный и ингибирующий фактор. Показано, что трансдукция сигнала через JNK и киназу р38 MAP приводит к индукции проапоптотических, а через ERK 1/2 — к активации противоапоптотических механизмов [47]. Геном-мишенью АР-1, промотор которого содержит участки, связывающие Jun и Fos, также является ген Fas. Jun-белки, фосфорилированные JNK, обладают мощным проапоптотическим действием на эпителиоциты респираторного тракта, индуцируя продукцию Fas-лиганда (FasL / CD178), TNF-b; Fos, взаимодействуя с элементом репрессора транскрипции промоторной области FasL, ингибирует его экспрессию и подавляет процесс апоптоза [4, 28, 51, 67]. Активация ERK 1/2 b1-интегринзависимым способом усиливает пролиферацию эпителиоцитов респираторного тракта [91].

Влияние АР-1 на клеточный цикл определено способностью регулировать продукцию циклинов (D1, A, E), p53, p21Cip1, p16Ink4a и p19ARF. Например, c-Jun повышает эффективность синтеза циклина D1, а JunB ингибирует его продукцию [52, 74].

Сложность и многовекторность эффектов действия АР-1 предопределена его взаимодействиями с другими факторами транскрипции — ядерным фактором активированных T-клеток (NFAT), Ets, NF-kB, фактором, связывающим cAMP-респонсивный элемент (CREB), TATA-связывающим белком, белками семейства bZIP — Nrf/Maf (v-Maf, c-Maf, Maf-A/B/F/G/K, Nrl), ATF, C/EBP, USF [13].

Таким образом, развитие респираторных инфекций сопровождается возбуждением разных TLR. Взаимодействие РАМР инфекционных агентов с TLR-2, TLR-4, TLR-6, TLR-9 приводит к индукции митоген-активируемых протеинкиназ — р38 MAPK, JNK, ERK, которые активируют протеины Jun и Fos фактора транскрипции АР-1. Димеры протеинов Jun и Fos, взаимодействуя с cis-элементами промоторных областей генов, регулируют синтез многих протеинов, определяющих развитие воспалительного процесса в респираторном тракте.

Фактор транскрипции АР-1 играет основную роль в регуляции индуцибельной экспрессии кателицидина, сурфактантных белков А и D, секреторного белка клеток Клара, обладающих выраженной антимикробной активностью и участвующих в неспецифической защите респираторного тракта. При инфекционно-воспалительных заболеваниях органов дыхания AP-1 активирует транскрипцию генов энзимов (MMP-1, MMP-2, MMP?12), цитокинов (IL-4, IL-5, IL-10, интерферонов), адгезинов (ICAM, E-селектина, VCAM-1), хемоаттрактантов (IL-8, SDF-1), супрессирует транскрипцию генов iNOS, TNF-a, IL-12. Фактор транскрипции AP-1 регулирует баланс активированных кислородосодержащих метаболитов и антиоксидантной системы, является компонентом основных путей репарации эпителия респираторного тракта, тонко регулирует процессы апоптоза, функционируя как индуцирующий и ингибирующий фактор.

Список литературы находится в редакции

Журнал «Здоровье ребенка» 3(6) 2007

Вернуться к номеру

Версия для печати

Вернуться к номеру