Журнал "Гастроэнтерология" 3 (53) 2014

Статья опубликована на с. 89-96

Введение

Современные протоколы лечения экзокринной недостаточности поджелудочной железы (ЭНПЖ) предусматривают применение высоких доз ферментных препаратов. Это связано с желанием достичь в ходе лечения полноценного течения пищеварительных процессов. В физиологических условиях поджелудочная железа продуцирует 900 000 ЕД липазы в расчете на один прием пищи (здесь и далее под ЕД мы будем подразумевать единицы действия по Европейской фармакопее (Ph Eur)). Для адекватного переваривания жиров достаточно 10 % от этого количества фермента — то есть около 90 000 ЕД липазы. В реальных клинических условиях важно учитывать и то, что у больных с ЭНПЖ функция поджелудочной железы все же отчасти сохранена, плюс наблюдается компенсаторное увеличение секреции желудочной липазы, поэтому при назначении заместительной ферментной терапии лечение начинают, как правило, с 40 000–50 000 ЕД липазы. Лишь при неэффективности доза может быть увеличена до 90 000 ЕД липазы и крайне редко — свыше этого [1].

Таким образом, сегодня оптимальная терапия ЭНПЖ предусматривает назначение высоких доз экзогенных ферментных препаратов, и фармацевтическая промышленность предоставляет врачам такую возможность. Например, существуют лекарственные формы, содержащие 10 000, 20 000, 25 000 ЕД и более липазы. Они разработаны таким образом, чтобы высвобождать свое содержимое в тонком кишечнике (могут иметь несколько оболочек, но последняя, высвобождающая ферменты, растворяется только в просвете кишки).

В связи с таким положением дел у врачебной общественности возник закономерный вопрос: насколько актуально сегодня применение низкодозовых ферментных препаратов, не покрытых кишечнорастворимой оболочкой? Имеются ли те особые условия и показания, когда данные препараты могут применяться, или эти препараты должны исчезнуть из клинического использования?

Чтобы ответить на этот вопрос, мы изучили клиническое применение подобных препаратов в современной практике и выявленные исследования/сообщения представили в настоящем обзоре. В качестве прототипного препарата был выбран препарат Мезим^® форте, производимый немецкой фармацевтической компанией Berlin-Chemie AG (Menarini Group). Мезим^® форте представляет собой таблетированную форму панкреатина (порошок поджелудочных желез свиней), которая не покрыта кишечнорастворимой оболочкой (то есть растворяется в желудке), с минимальной активностью липазы 3500 ЕД, амилазы 4200 ЕД, протеазы 250 ЕД.

«Выживаемость» ферментов в желудочно-кишечном тракте

Основную угрозу для «выживаемости» панкреатических ферментов после перорального приема представляет пепсин желудка, расщепляющий белки (ферменты — это тоже белки), и рН желудка, в кислой среде которого происходит необратимая инактивация ферментов.

Защитить ферменты от влияния пепсина и отчасти от воздействия рН помогают естественные анатомо-физиологические особенности желудочно-кишечного тракта [2].

Первый механизм такой защиты связан с вероятностным принципом. Если содержимое желудка представить в виде шариков, то поступившая пища и частично переваренная пища будут соответствовать шарикам размером 1 и 1/2 дюйма, а панкреатические ферменты и пепсин — шарикам размером 1/4 дюйма. Вероятность того, что пепсин «обнаружит» более крупные молекулы пищи, гораздо выше, чем вероятность того, что он свяжется и разрушит более мелкие молекулы панкреатических ферментов. По этой же причине одни молекулы пепсина не переваривают другие (пепсин не переваривает сам себя).

Второй механизм связан с тем, что не покрытые кишечной оболочкой панкреатические ферменты начинают переваривать пищу задолго до того, как они окажутся в своем физиологическом месте в тонком кишечнике. Процесс переваривания начинается в верхней части желудка, где пища может находиться до 1 ч, прежде чем она смешается с желудочным соком. Соответственно, все это время панкреатические ферменты оказываются защищенными от воздействия пепсина и рН. Доктор Edward Howell называет описанный процесс pre–digestion («предпищеварение»). К примеру, амилаза, попадающая со слюной в желудок, продолжает переваривать пищу в ходе «предпищеварения» и затем до инактивации пепсином и рН. Специалисты оценили, что благодаря этому 40 % крахмала, потребленного с пищей, оказывается переваренным еще до того, как он поступит в малый кишечник. П-видимому, так же работают и панкреатические ферменты, принятые в виде лекарственных средств.

Наконец, естественную защиту для ферментных препаратов от низких значений рН желудка обеспечивает принятая пища, поскольку она выполняет роль своеобразной буферной системы, смещающей кислую среду желудка в более щелочную сторону.

В дополнение к естественным анатомо-физиологическим особенностям врач может активно смещать рН желудка в более щелочную сторону за счет применения средств, подавляющих желудочную секрецию. При этом должны быть выбраны оптимальные препараты, поскольку они должны увеличивать рН желудка до уровня > 4.

В одном из исследований [3], посвященных поиску таких препаратов, таблетки с ферментами, не имеющие кишечнорастворимой оболочки, были назначены в высокой дозе — 30 000 ЕД на прием пищи — для терапии ЭНПЖ. Лечение проводили только ферментами, а также их комбинацией с натрия бикарбонатом (натрия гидрокарбонатом), алюминия гидроксидом, магния-алюминия гидроксидом, кальция карбонатом и циметидином (рис. 1).

При введении только ферментных препаратов выраженность стеатореи уменьшалась с 73 до 29 г/24 ч. Однако при сочетанном назначении с натрия бикарбонатом и алюминия гидроксидом наблюдаемый эффект был более высоким (соответственно 16,6 г/24 ч, р = 0,08, и 18,4 г/24 ч, р = 0,029). Ни магния-алюминия гидроксид (36,3 г/24 ч, р = 0,22), ни кальция карбонат (39,0 г/24 ч, р = 0,029) не повышали эффективность лечения ферментами, а, напротив, ухудшали выраженность стеатореи. Это было связано с тем, что ионы кальция и магния образовывали с высвобождающимися жирными кислотами плохорастворимые мыла, которые не всасывались и выводились с калом, и кроме того, вызывали преципитацию солей желчных кислот, нарушая эмульгацию жиров и, соответственно, их переваривание [4]. Циметидин не оказывал влияния на выраженность стеатореи (32,1 г/24 ч, р > 0,3).

Алюминия гидроксид, попадая в желудок, образует гель. Это ведет к увеличению желудочного и кишечного содержимого, а также разбавлению панкреатических ферментов ниже минимального 10% уровня, необходимого для переваривания пищи [6]. Из всего вышеизложенного следует, что наиболее оптимальным антацидом, который необходимо применять с ферментными препаратами поджелудочной железы, следует признать натрия бикарбонат. В статье 2014 г. предлагается использовать следующие дозы натрия бикарбоната: по 1 таблетке 650 мг во время приема ферментных препаратов, не имеющих кишечнорастворимой оболочки (то есть по 1 таблетке 2–3 раза в день с ферментами во время приема пищи), а также по 1 таблетке спустя 1 и 2 ч после каждого приема пищи [5].

В отношении блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов (ранитидина, фамотидина, циметидина) были получены противоречивые результаты: в одних исследованиях была продемонстрирована их эффективность, в других нет. Кроме того, было показано [5], что назначение этой группы препаратов уменьшает секрецию соляной кислоты всего на 50 %, что удерживает рН желудка около 2. Однако, как указывалось выше, для сохранения активности панкреатических ферментов необходимо удерживать рН > 4.

В связи с этим вместо блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов более правильно использовать ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол и др.). Например, омепразол в дозе 20 мг угнетает секрецию соляной кислоты на 90 %, что позволяет удерживать рН на уровне 3–4. Назначение этого же препарата в дозе 40 мг снижает секрецию соляной кислоты на 99 %, что позволяет достичь рН около 6. Поскольку в этом случае достигается целевой уровень рН, при назначении ферментных препаратов поджелудочной железы рекомендуется назначать омепразол в дозе 40 мг/сутки [5].

Заканчивая данный раздел, хотелось бы напомнить врачам, что низкодозовые препараты легко превращаются в среднедозовые или даже высокодозовые при назначении нескольких таблеток на однократный прием. Например, имеются сообщения о применении 2 таблеток Мезим^® форте на один прием [7] и т.д.

Особый интерес представляет исследование [8], в котором было продемонстрировано, что реальное содержание ферментов в препаратах примерно в 2 раза выше, чем указано на упаковке [8]. То есть если, например, Мезим^® форте имеет минимальную активность липазы на уровне 3500 ЕД, то в соответствии с результатами процитированной работы мы вправе ожидать, что реальная активность липазы будет около 7000 ЕД.

Применение ферментных препаратов без кишечнорастворимой оболочки в режимах основной терапии

Болевой синдром при хроническом панкреатите

В физиологических условиях существует механизм обратной связи, обеспечивающий регуляцию секреции ферментов поджелудочной железы. После приема пищи в просвет двенадцатиперстной кишки секретируется холецистокинин-рилизинг-фактор (LCRF), который стимулирует клетки этой же кишки и заставляет их высвобождать в кровь холецистокинин. Последний поступает к поджелудочной железе и стимулирует высвобождение из нее пищеварительных ферментов. Если высвобождаемый уровень трипсина достаточен, то он разрушает LCRF, и высвобождение пищеварительных ферментов прекращается (рис. 2) [9–11].

При хроническом панкреатите, как известно, наблюдается дефицит пищеварительных ферментов. Из-за того, что трипсин не разрушает LCRF, наблюдается гиперпродукция холецистокинина и избыточная стимуляция поджелудочной железы, что приводит к развитию болевого синдрома. Когда мы вводим препараты поджелудочной железы извне, поступающий трипсин разрушает LCRF, и боль исчезает (рис. 2) [10, 11].

И вот здесь важно помнить об одном очень важном моменте. Был выполнен метаанализ 6 рандомизированных контролируемых исследований, в которых оценивалась эффективность панкреатических ферментов по сравнению с плацебо в лечении абдоминальной боли при хроническом панкреатите. В результате оказалось, что положительный лечебный эффект отсутствует. Когда стали разбираться более детально, оказалось, что из этих 6 исследований два включали ферментные препараты без кишечнорастворимой оболочки, и они эффективно устраняли панкреатическую боль. Четыре исследования включали ферментные препараты с кишечнорастворимой оболочкой, и ни в одном из них не был обнаружен положительный лечебный эффект [13].

Таким образом, был сделан вывод о том, что болевой синдром при панкреатите может быть устранен только ферментными препаратами, не имеющими кишечнорастворимой оболочки. Этому феномену было найдено следующее объяснение. В двенадцатиперстную кишку из желудка попадает некоторое количество соляной кислоты, что занижает значение рН в ней. Поэтому ферментные препараты, имеющие кишечнорастворимую оболочку, не могут высвободить свои ферменты в этом отделе тонкого кишечника. Оболочка будет растворяться при более щелочных значениях рН в дистальном отделе тощей кишки, подвздошной кишки или даже в толстом кишечнике. Поскольку трипсин не попадает в двенадцатиперстную кишку, LCRF не разрушается, и болевой синдром сохраняется. Лишь ферментные препараты без кишечнорастворимой оболочки начинают действовать непосредственно в двенадцатиперстной кишке, эффективно устраняя болевой синдром при панкреатите [14].

Ожидается, что эффективность будет более высокой на более ранних стадиях хронического панкреатита, у женщин, при идиопатическом (неалкогольном) хроническом панкреатите [15].

Для лечения болевого синдрома при хроническом панкреатите рекомендуется принимать ферментные препараты без кишечнорастворимой оболочки в дозе 25 000–50 000 ЕД протеазы по Фармакопее США (что соответствует 400–800 ЕД по Европейской фармакопее, 2–3 таблетки Мезим^® форте) на каждый прием пищи в течение 6–8 недель. Если наблюдается положительный эффект, лечение рекомендуется продолжить до 6 месяцев. Спустя этот период терапия может быть прекращена. При этом примерно у половины пациентов рецидива боли не будет, а у другой половины она снова возникнет. Эта подгруппа будет нуждаться в постоянном приеме ферментных препаратов [10, 16].

Комбинированная терапия с ферментными препаратами, имеющими кишечнорастворимую оболочку, при экзокринной недостаточности поджелудочной железы

Выше было описано, что ферментные препараты без кишечнорастворимой оболочки начинают действовать в самом проксимальном отделе тонкого кишечника — в двенадцатиперстной кишке, однако их «выживаемость» снижена при прохождении через желудок. Важным детерминирующим фактором является скорость опорожнения желудка — чем она выше, тем большее количество ферментов попадает в двенадцатиперстную кишку [17].

Ферменты в составе препаратов c защитной оболочкой, растворяющейся в кишечнике, хорошо сохраняются в желудке и в полном объеме доставляются в тонкий кишечник. Однако из–за того, что соляная кислота желудка подкисляет рН в двенадцатиперстной кишке, защитная оболочка не может здесь раствориться. В результате ферменты высвобождаются более дистально — в дистальном отделе тощей кишки, в подвздошной кишке или даже в толстом кишечнике.

Чтобы нивелировать недостатки обеих лекарственных форм и усилить лечебный эффект при ЭНПЖ, было предложено назначать комбинированную терапию этими препаратами. Данный подход получил физиологическое обоснование и в настоящее время ожидает клинической апробации. Для повышения эффективности данной схемы лечения ее также можно дополнять назначением ингибиторов протонной помпы (например, омепразола 40 мг/сут) и/или антацидных средств (натрия бикарбоната 650 мг по 1 таблетке во время каждого приема пищи и спустя 1 и 2 ч после него) [5].

Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта: синдром раздраженного кишечника с функциональной патологией поджелудочной железы, функциональная диспепсия

Было выполнено исследование, в ходе которого пациентам с синдромом раздраженной кишки и функциональной патологией поджелудочной железы в дополнение к стандартной терапии назначали Мезим^® форте по 1 таблетке 3 раза в день в течение 21 дня. Контрольная группа принимала только стандартную терапию. В результате было выяснено, что на фоне приема Мезим^® форте у больных быстрее исчезали диспептические расстройства: на 2,1 ± 0,3 дня раньше нормализовался стул, на 3,2 ± 0,5 дня быстрее исчезал метеоризм. Была отмечена нормализация ферментативного статуса — уровень активности щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке крови снижался до нормальных значений. Это свидетельствует о нормализации барьерной функции слизистой оболочки кишечника, поскольку представленные данные указывают на снижение всасывания этих ферментов с апикальной поверхности микроворсинок щеточной каймы энтероцитов в кровь. Был ликвидирован амилолитический дисбаланс: до лечения активность общей амилазы в сыворотке крови не отличалась от нормы, однако менялся состав ее фракций за счет снижения активности панкреатической амилазы и повышения активности амилазы слюны; на фоне лечения активность фракций выравнивалась до нормальных цифр. Все перечисленное приводило к улучшению качественного и количественного состава микробиоценоза кишечника. Была отмечена тенденция к повышению до нормальных уровней удельного веса облигатных бактерий — бифидобактерий, лактобацилл, эшерихий, энтерококков. При этом частота высеваемости факультативных бактерий — энтеробактера, стафилококков, протея — снижалась до нормальных значений [18].

В другом исследовании пациентам с постпрандиальным дистресс-синдромом и сочетанным вариантом функциональной диспепсии (постпрандиальный дистресс-синдром + эпигастральная боль) в дополнение к стандартной терапии был назначен Мезим^® форте по 1 таблетке 3 раза в день в начале приема пищи в течение 4 недель. Группа контроля получала только стандартную терапию. В результате было обнаружено, что улучшение состояния, уменьшение тяжести в эпигастрии после еды у пациентов, получавших Мезим^® форте, отмечалось достоверно раньше, чем в группе контроля. У этих пациентов уже к (12,3 ± 2,1) дня терапии было выявлено значительное снижение интенсивности жалоб и улучшение общего самочувствия, тогда как у пациентов контрольной группы уменьшение жалоб было зафиксировано на (6,2 ± 1,2) дня позднее (p < 0,05). При проведении повторного УЗИ желудка с питьевой нагрузкой у пациентов, получавших Мезим^® форте, отмечено достоверное снижение висцеральной гиперчувствительности и тенденция к нормализации аккомодационной функции желудка. У больных контрольной группы на фоне тенденции к нормализации сенсорной функции желудка показатели аккомодации практически не изменялись. Несколько улучшилась эвакуаторная функция желудка у пациентов обеих групп (что может быть связано с использованием прокинетика в составе стандартной терапии). Авторы сообщают о том, что клиническая эффективность лечения в первой группе больных, в которой, кроме стандартной терапии, применяли Мезим^® форте, оказалась статистически значимо выше, чем во второй группе (p < 0,05) [19].

Ступенчатая ферментотерапия воспалительных заболеваний кишечника: неспецифического язвенного колита, болезни Крона

В следующем исследовании больным с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона в дополнение к стандартной терапии были назначены:

— пангрол 20 000 с момента начала лечения до достижения клинической ремиссии;

— затем Мезим^® форте 10 000 в течение 30 дней;

— далее Мезим^® форте 30 дней.

Все препараты назначали по 1 таблетке во время еды при каждом приеме пищи.

В результате было выяснено, что на вероятность достижения ремиссии ступенчатая ферментная терапия практически не влияла, но достоверно продлевала период ремиссии при ее достижении. Средняя длительность ремиссии у пациентов, получавших ступенчатую ферментотерапию, составила (14,7 ± 1,2) месяца, в контрольной группе — (10,8 ± 0,9) месяца (р < 0,05; рис. 3).

На фоне обострения воспалительных заболеваний кишечника качество жизни пациентов, получавших и не получавших в рамках комплексного лечения ступенчатую ферментную терапию, достоверно не различалось, но уже в первый месяц ремиссии наблюдалась тенденция к повышению качества жизни больных, получавших ферментные препараты, а к третьему месяцу эта тенденция достигла уровня статистической достоверности и сохранялась в течение всего периода наблюдения длительностью 12 месяцев [20, 21].

Другие заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся мальдигестией/мальабсорбцией

Имеются сообщения о том, что Мезим^® форте целесообразно применять в комплексной терапии при хроническом гастрите с секреторной недостаточностью, хроническом холецистите, дисбиозе кишечника, постгастрорезекционных состояниях, которые протекают с минимальными или умеренными проявлениями синдрома мальдигестии/мальабсорбции [22].

Постепенный уход от терапии высокодозовыми ферментными препаратами

В клинической практике многие врачи после курса лечения высокодозовыми ферментными препаратами сначала переводят пациентов на низкодозовые ферментные препараты, а затем прекращают лечение (если это позволяет состояние больного) [23].

Хроническая обструктивная болезнь легких

Больным с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в дополнение к стандартной терапии был назначен Мезим^® форте по 1 таблетке 3 раза в день в течение 30 дней. Контрольная группа получала только стандартную терапию. В результате исследования было обнаружено, что у пациентов, получавших ферментный препарат, наблюдалась тенденция к увеличению длительности ремиссии (контроль — (67,3 ± 8,9) дня, Мезим^® форте — (82,5 ± 9,1) дня, p > 0,1). По–видимому, это было связано с эффективной коррекцией метаболической активности аэробной и анаэробной микрофлоры кишечника в данной группе пациентов, которая была нарушена из-за развития ХОБЛ. Дело в том, что использование ферментных препаратов позволяет нормализовать полостное, пристеночное и внутриклеточное пищеварение, а также оптимизировать состав химуса, что создает благоприятные условия для колонизации нормальной микрофлоры в толстом кишечнике. Бактерии расщепляют белки и мукополисахариды с образованием одного из метаболитов — короткоцепочечных жирных кислот (КЖК). Последние всасываются в системный кровоток и оказывают положительное влияние на состояние бронхолегочной системы. Как и следовало ожидать, в цитируемом исследовании в группе больных, получавших Мезим^® форте, уровень КЖК увеличивался и достигал нормальных значений [24].

Эпизодическое применение ферментных препаратов без кишечнорастворимой оболочки

Легкий перекус

В течение дня помимо основных приемов пищи пациент может прибегать к легким перекусам. Выше мы упоминали о том, что во время основного приема пищи пациентам с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы необходимо назначать высокие дозы липазы на уровне 40 000–50 000 ЕД. В то же время при легких перекусах эта доза должна быть снижена и может составлять 5000–25 000 ЕД липазы [25].

Погрешности в диете

К сожалению, пациенты склонны нарушать рекомендованную им диету: они переедают и/или употребляют жирную, жареную, острую пищу, алкоголь. В этих случаях также могут быть назначены ферментные препараты без кишечнорастворимой оболочки в дозах, сходных с теми, которые были рекомендованы при легких перекусах [26–28].

Финансовые показатели как отражение эффективности ферментных препаратов без кишечнорастворимой оболочки

Помимо клинических данных не менее важным и достаточно надежным показателем эффективности ферментных препаратов без кишечнорастворимой оболочки является уровень их продаж. Здесь все достаточно просто: если препарат неэффективен, его покупать не будут. Если препарат дает положительный лечебный эффект, то уровень продаж его будет расти. На рис. 4 видно, что объем продаж препарата Мезим^® форте является высоким и продолжает расти [29].

Заключение

Несмотря на появление на фармацевтическом рынке высокодозовых ферментных препаратов поджелудочной железы с кишечнорастворимой оболочкой, их более ранние низкодозовые аналоги без кишечнорастворимой оболочки продолжают эффективно использоваться при лечении заболеваний желудочно–кишечного тракта и некоторых других систем.