Международный неврологический журнал 1 (63) 2014

Статья опубликована на с. 159-167

Розсіяний склероз (РС) — тяжке хронічне автоімунне та нейродегенеративне захворювання головного і спинного мозку. В останні роки спостерігається тенденція до зростання захворюваності й омолодження контингенту хворих. Невизначеність багатьох питань щодо виникнення та механізмів розвитку захворювання, труднощі діагностики на ранніх стадіях розвитку, різноманітність клінічних варіантів перебігу зі швидкою інвалідизацією зробили проблему РС однією з найактуальніших у сучасній неврології. Покращення розуміння патогенезу РС привело до створення нових парентеральних і таблетованих імуномодулюючих та імуносупресивних препаратів [3].

Фінголімод застосовується як засіб монотерапії модифікуючого спрямування при рецидивуючо-ремітуючому РС (РР РС) та агресивному перебігу хвороби [2]. Фінголімод (гіленія) — хімічний похідний грибкового токсину міріоцину, метаболіту грибка Isaria sinclairii,  є структурним аналогом ендогенного сфінгозину — продукту розпаду компонента клітинної мембрани сфінгомієліну. Фінголімод є модулятором чотирьох із п’яти відомих сфінгозин-фосфатних рецепторів S1P1 [4, 9]. Ці рецептори розташовані в різних тканинах, але особливо багато їх у лімфоцитах, клітинах центральної і периферичної нервової системи.

Фінголімод впливає на рецептори, пов’язані з G-білком, що зв’язує плейотропний сфінголіпідний медіатор сфінгозин-1-фосфатазу (S1Р) [3, 7]. S1P — це лізофосфоліпід, що впливає на проліферацію, життєздатність, міграцію і взаємодію клітин [3, 11]. Надмірна продукція S1P може виникати в місцях запалення в результаті активації клітин прозапальними подразниками, що призводить до активації S1P-рецепторів [3, 5]. Концентрація S1P значно підвищена в спинномозковій рідині в пацієнтів із РС. Рецептори S1P1, S1P2 и S1P3 виявляються в імунній, серцево-судинній системі і ЦНС, при цьому S1P1 переважають у лейкоцитах/лімфоцитах, S1P4-рецептори — у лімфоїдній системі, S1P5-рецептори — в селезінці і білій речовині ЦНС [3, 13]. S1P- і S1P1-рецептори, що знаходяться на лімфоцитах, регулюють їх трафік — вихід Т- і В-клітин із лімфатичних вузлів. S1P1- і S1P3-рецептори беруть участь у регуляції функції та проникності ендотеліального бар’єра [3]. Стимуляція S1P1-рецепторів призводить до зниження проникності судин, у той час як активація S1P3-рецепторів має зворотний ефект.

Фінголімод має високу афінність до S1P1-, S1P4- і S1P5-рецепторів, меншу спорідненість до S1P3-рецепторів і не впливає на S1P2-рецептори [3]. Препарат блокує рецептор S1P1 на мембранах лімфоцитів та перешкоджає їх виходу з лімфатичних вузлів, що знижує рециркуляцію Т-клітин у ЦНС, обмежуючи запалення й відповідно ступінь пошкодження нервової тканини. Т-лімфоцити пам’яті, які беруть участь у патогенезі РС і мають рецептори CCR7, залишаються в лімфовузлах, а ефекторні Т-лімфоцити пам’яті, що важливі для імунологічного контролю, не мають рецепторів CCR7, тому фінголімод на них не впливає, і ці лімфоцити продовжують залишати лімфовузли [3].

Фінголімод добре проникає через гематоенцефалічний бар’єр у ЦНС. S1P-рецептори розміщені в нейронах, а також в олігодендроцитах і астроцитах. Таким чином, фінголімод здійснює додатковий вплив на ЦНС, а саме пригнічує астрогліоз [3, 16]. При РC подібний ефект може сприяти відновленню взаємодії астроцитів із нервовими й ендотеліальними клітинами в гематоенцефалічному бар’єрі [3]. На тваринних моделях було відзначено зменшення нейродегенерації та пришвидшення ремієлінізації [1, 6, 10, 15]. Дані, отримані in vitro, свідчать, що при тривалому застосуванні препарат може виявляти дозозалежний ефект на виживання й диференціацію олігодендроцитів, сприяючи ремієлінізації. Доведено, що препарат підвищує вміст нейротрофічного фактора BDNF у нейронах, що також дозволяє припустити наявність прямого нейропротекторного ефекту препарату [4].

Основні дослідження фінголімоду ІІІ фази TRANSFORMS і FREEDOMS продемонстрували, що фінголімод у дозі 0,5 мг/день ефективний при лікуванні РР РС. За даними однорічного дослідження TRANSFORMS, при лікуванні фінголімодом порівняно з інтерферонами бета-1а відбувалося значне зниження річної частоти рецидивів, зменшення виникнення нових МРТ-вогнищ [1, 3, 8]. У двохрічному плацебо-контрольованому дослідженні FREEDOMS виявлено значне зниження річної частоти рецидивів на 54 % порівняно з плацебо. При прийомі препарату в 70 % хворих відзначалась стабільна ремісія (порівняно з 45,6 % у групі плацебо). За даними повторних МРТ, фінголімод знижував вірогідність утворення активних вогнищ, а також сповільнював атрофію нервової тканини у хворих на РР РС. Це може відображати прямий нейропротекторний ефект фінголімоду [4, 14]. Крім цього, застосування препарату знижувало на 30 % ризик прогресування інвалідизації після 3 місяців прийому фінголімоду і на 37 % — після 6 місяців прийому [4, 12, 14]. При цьому кращий результат досягається при первинному призначенні фінголімоду, ніж при переході на нього після прийому інтерферону [4, 14], це підтверджено і в дослідженні TRANSFORMS.

Сьогодні FDA та EMA вважають, що користь від застосування фінголімоду перевищує ризики у випадку належного прийому цього препарату, із дотриманням рекомендацій, наведених у затверджених інструкціях [2].

Мета роботи — оцінити ефективність впливу фінголімоду на неврологічний дефіцит, когнітивні порушення, синдром патологічної втоми, рівень депресії у хворих на РС.

Матеріали і методи дослідження

У дослідження були включені 7 пацієнтів із вірогідним діагнозом РС згідно з критеріями Мак-Дональда (2010) з рецидивуючо-ремітуючим перебігом. У табл. 1 наведені демографічні характеристики обстежених хворих на РС.

Як видно з табл. 1, серед 7 пацієнтів, які отримували фінголімод, 4 були жінки, 3 — чоловіки. Середній вік пацієнтів становив 31,0 ± 2,7 року. Середня тривалість хвороби — 8,1 ± 2,5 року (від 1 до 21 років). Загострення у хворих спостерігалися з середньою частотою — 3,0 ± 1,0 на рік. У хворих на РС середній бал за шкалою інвалідизації (Expanded Disability Status Scale — EDSS) становив 4,9 ± 0,6. Двоє хворих були з легким (0–3,5 бала за шкалою EDSS), двоє з середнім (4,0–5,5 бала за шкалою EDSS) та троє з тяжким (6,0–9 бала за шкалою EDSS) ступенем інвалідизації.

Фінголімод (гіленію) призначали всім хворим по одній таблетці (0,5 мг) на день протягом року. Група конт–ролю в рамках цього дослідження не була передбачена. Переносимість препарату виявилася доброю.

Усім хворим проводили загальноклінічне, неврологічне, психодіагностичне дослідження, оцінювали когнітивний статус, а також вираженість синдрому втоми та якість життя. Ступінь вираженості неврологічного дефіциту у хворих на РС визначали за допомогою шкали EDSS та функціональних систем (Functional System FS). Комплексну оцінку когнітивних функцій проводили шляхом вивчення безпосередньої та відстроченої пам’яті, використовуючи тест 10 слів за А.Р. Лурія, оцінювали зорову пам’ять, швидкість обробки інформації за шкалою PASAT, сенсомоторні реакції та рівень розумової працездатності вивчали за таблицями Шульте, а також проводили батарею тестів лобної дисфункції. Для оцінки вираженості синдрому патологічної втоми використовували такі шкали та опитувальники: шкалу оцінки вираженості втоми (Fatigue Severity Scale — FSS), модифіковану шкалу оцінки впливу втоми на різноманітні сфери життєдіяльності хворих (Modified Fatigue Impact Scale — MFIS), описову шкалу оцінки втоми (Fatigue Descriptive Scale — FDS). Наявність депресивних проявів вивчали за шкалою-опитувальником депресії Бека (Beck Depression Inventory). Як інструмент дослідження якості життя використано шкали Functional Assessment of Multiple Sclerosis (FAMS) та опитувальник EuroQoL-5 Dimentions (EQ5D).

Дизайн дослідження передбачав обстеження пацієнтів із використанням вищенаведених методів дослідження до початку проведення терапії фінголімодом, через 6 і 12 місяців (після її закінчення). Результати лікування оброблені за допомогою програм Excel і Statistica 6.0. Розраховували середнє арифметичне і стандартну похибку. Ступінь вірогідності різниці поміж аналізованими групами визначали за допомогою ксі-квадрату. За рівень статистичної вірогідності вважали результати при р < 0,05.

Результати та обговорення

Дані про вплив фінголімоду на частоту загострень наведені в табл. 2.

Вірогідність різниці між значеннями досліджуваного показника вираховували за такими періодами часу: перші півроку прийому препарату, наступні шість місяців прийому та за 12 місяців прийому в цілому. Як видно з табл. 2, на фоні лікування хворих фінголімодом виявлено вірогідне пониження частоти загострень. При цьому частота загострень протягом перших півроку зменшилася з 3,0 ± 1,0 до 0,7 ± 0,2 на рік (р < 0,05). Протягом наступних півроку прийому препарату частота загострень утримувалася на такому ж рівні. Значне зниження річної частоти загострень призводить до покращення якості життя, зменшення страждань хворих через періодичну інвалідизацію внаслідок загострень та зменшення потреби в сторонній допомозі близьких.

У табл. 3 наведені дані про вплив фінголімоду на ступінь вираженості неврологічного дефіциту у хворих на РС, що визначали за допомогою шкали EDSS та функціональних систем.

Як видно з табл. 3, при проведенні оцінки динаміки ступеня вираженості неврологічного дефіциту за шкалою EDSS не було виявлено статистично вірогідних відмінностей. На фоні лікування фінголімодом було відзначено тенденцію до покращення у руховій, координаторній системах та покращення функції черепно-мозкових нервів і тазових органів. Виявлено особливе покращення функцій черепно-мозкових нервів (показник знизився на 50 % від вихідного рівня) та тазових органів (показник знизився на 45,45 % від вихідного рівня).

Після лікування фінголімодом виявили тенденцію до зростання частки пацієнтів із легким ступенем інвалідизації за шкалою EDSS (табл. 4).

У хворих на РС особливо страждає швидкість обробки інформації та здатність до підрахунку. Наступним етапом нашого дослідження було вивчення цих показників за допомогою тесту PASSAT (табл. 5).

Застосування фінголімоду в лікуванні хворих на РС виявило тенденцію до позитивного впливу на швидкість обробки слухової інформації та здатність до підрахунку. Відзначено поліпшення результатів виконання тесту PASSAT 3 (середнього балу) та зменшення частки пацієнтів із порушеною здатністю до підрахунку через рік після прийому препарату.

Наступним нашим завданням було проаналізувати вплив фінголімоду на когнітивні функції шляхом проведення батареї тестів лобної дисфункції, за допомогою якої оцінювали здатність до концептуалізації, простої та ускладненої реакції вибору, динамічного праксису, плинності мови, наявності хапальних рефлексів (табл. 6).

Як видно з табл. 6, на початку дослідження у хворих на РС спостерігалась патологічна інертність психічних процесів: порушення здатності до узагальнення, динамічного праксису, реакції вибору, адинамічність мовних функцій. Слід відзначити вірогідне покращення вдвічі здатності до узагальнення та концептуалізації з 2,0 ± 0,3 бала на початку лікування до 2,9 ± 0,1 через 6 місяців і до 3 ± 0 через 12 місяців (p < 0,05). Особливе покращення цього показника спостерігалося через 6 місяців після призначення препарату, в подальшому приріст відбувався значно повільніше. На фоні лікування фінголімодом виявлено тенденцію до збільшення середнього значення результатів тестів, покращення динамічного праксису, складної реакції вибору.

Виявлено покращення результатів зорової пам’яті на фоні лікування фінголімодом (табл. 7).

Як видно з табл. 7, на фоні лікування виявлено вірогідне зменшення частки хворих із порушеною зоровою пам’яттю. На початку лікування у 42,9 ± 4,3 % (n = 3) хворих на РС спостерігалося порушення зорової пам’яті, тоді як уже через півроку після лікування відзначається тенденція до покращення цього показника, тільки в 14,3 ± 3,6 % (n = 1) хворих виявлено порушення зорової пам’яті. Після 12-місячного курсу лікування відзначається вірогідне покращення зорової пам’яті, в усіх сімох пацієнтів пам’ять виявилася відмінною.

Виявлено деяку тенденцію до покращення безпосередньої та відтермінованої вербальної пам’яті за результатами тесту 10 слів за А.Р. Лурія (табл. 8).

До лікування фінголімодом у хворих відзначалася дещо підвищена виснажуваність та порушення уваги, знижений темп сенсомоторних реакцій за результатами таблиць Шульте. Лікування фінголімодом не виявило позитивного впливу на порушення уваги та знижений темп сенсомоторних реакцій (табл. 9).

Наступним нашим завданням було вивчення впливу лікування фінголімодом на синдром патологічної втоми у хворих на РР РС (табл. 10).

Як видно з табл. 10, через рік після лікування фінголімодом виявлено, що втома у хворих спостерігалася легкого (42,9 ± 4,3% хворих) і середнього (57,1 ± 4,3) ступенів тяжкості, тоді як на початку лікування частка хворих з легким і середнім ступенем тяжкості втоми становила 28,6 ± 4,1 %, а тяжкого ступеня — 42,9 ± 4,3 %. Відповідно відбулося вірогідне зменшення частки пацієнтів із тяжким ступенем вираженості втоми з 42,9 ± 4,3 % на початку лікування до 0 ± 0 % через 12 місяців (p < 0,05). Відзначено тенденцію до позитивного впливу лікування фінголімодом на синдром патологічної втоми у хворих на РС за даними шкал MFIS, FSS, FDS (табл. 11).

За допомогою шкали FDS визначається частота і вираженість втоми, вплив синдрому втоми на різні сфери життя, залежність цього синдрому від фізичного навантаження та наявність втоми у спокої. Вплив лікування фінголімоду на ці показники подано в табл. 12.

Як видно з табл. 12, на фоні лікування фінголімодом уже в перші 6 місяців вірогідно зменшився ступінь втоми при звичайних фізичних навантаженнях з подальшим утриманням на такому ж рівні протягом року (1,7 ± 0,4 бала проти 0,7 ± 0,3) (p < 0,05). Отже, у хворих підвищилася толерантність до фізичних навантажень.

Вплив лікування фінголімодом на депресивні прояви у хворих на РС відображені в табл. 13.

Вивчення якості життя у хворих на РС дає змогу дослідити вплив хвороби на благополуччя пацієнта та виявляє зміни фізичного, психоемоційного та соціального стану під впливом лікування. На фоні лікування в пацієнтів відзначено тенденцію до позитивної динаміки показників якості життя за шкалами EQ-5D та FAMS (табл. 14).

Шкала FAMS належить до неспецифічних опитувальників якості життя за допомогою якої можна оцінити рухомість, емоційне, соціальне та загальне благополуччя, мислення і втому, симптоми (включають наявність нудоти, болю, слабості). Аналізуючи вплив лікування фінголімоду на якість життя за шкалою FAMS, виявлено вірогідне покращення рухової сфери через 12 місяців (з 10,4 ± 2,8 бала на початку лікування проти 18,4 ± 2,5 через 12 місяців) (р < 0,05). Це свідчить про значне покращення здатності хворих до ходьби, збільшення можливостей до пересування у просторі.

Висновки

Отримані результати показали, що лікування фінголімодом (гіленією) знижує частоту загострень, покращує рухову активність, когнітивні функції та показники якості життя у хворих на РС при 12-місячному курсі терапії дозою 0,5 мг на день. Вірогідні результати зниження частоти загострень уже через 6 місяців застосування препарату значною мірою впливають на якість життя хворих. Покращення рухової активності пацієнтів свідчить про позитивний вплив препарату на відновлення неврологічних функцій. Річний прийом фінголімоду сприяв покращенню когнітивних функцій у пацієнтів із РС, що проявлялося поліпшенням концептуалізації, праксису, обробки слухової інформації, здатності до підрахунку, зорової та слухової пам’яті. Використання препарату також зменшувало прояви синдрому патологічної втоми. Застосування фінголімоду позитивно впливало на показники якості життя хворих на РС, що відповідають за рівень фізичного функціонування та загальне здоров’я.

Це підтверджує доцільність призначення пероральних препаратів, що змінюють перебіг захворювання в лікуванні хворих на РР РС. Для подальшого вивчення впливу фінголімоду на когнітивні функції, синдром патологічної втоми та якість життя у хворих на РС необхідні продовження досліджень за участю численної вибірки хворих на фоні тривалого курсу лікування.