Журнал «Здоровье ребенка» 8 (51) 2013

Алергічний риніт (АР) є однією з глобальних медико­соціальних проблем. Епідеміологічні дослідження останніх років свідчать, що поширеність цієї патології, за даними різних авторів, становить від 1 до 40 % для сезонного та 1–13 % — цілорічного АР [2, 4, 7]. В Україні показники як поширеності, так і захворюваності на АР залишаються низькими, що свідчить про гіподіагностику даної патології. Так, поширеність АР серед дітей в Україні за 2012 рік — 5,52, а захворюваність — 2,41 на 1000 дитячого населення. Слід зазначити, що дані офіційної статистики не враховують наявність АР у дітей із бронхіальною астмою (БА), оскільки 60–80 % таких дітей страждають від АР.

Однією з причин гіподіагностики АР у дітей є той факт, що діти недостатньо вербалізують свої симптоми. Тому в дітей частіше, ніж у дорослих, АР не діагностується і, відповідно, своєчасно не лікується.

Економічні наслідки алергічного риніту недооцінюють, оскільки захворювання не супроводжується високими прямими витратами. Проте непрямі витрати виявляються значними як для суспільства, так і для сім’ї, самого хворого [2, 4, 7].

Окрім суттєвої соціально­економічної значущості АР є не менш важливою медичною проблемою, оскільки пов’язаний із розвитком таких респіраторних та запальних захворювань, як бронхіальна астма, синусит, отит та кон’юнктивіт. Від своєчасного та адекватного лікування АР залежить прогноз перебігу даних захворювань.

Хоча АР не є тяжким захворюванням, однак він суттєво впливає на якість життя пацієнтів. Алергічний риніт погіршує соціальне життя та сон хворих, знижує їх працездатність та негативно впливає на навчання у школі дітей.

Сьогодні розроблені чіткі діагностичні та терапевтичні директиви ВООЗ, Європейської академії алергології і клінічної імунології та інших міжнародних асоціацій стосовно АР, у тому числі в дітей, що ґрунтуються на принципах доказової медицини. Згідно з чинними міжнародними та національними клінічними настановами з діагностики та лікування АР, комплекс терапевтичних заходів включає: елімінацію алергенів, фармакотерапію, алерген­специфічну імунотерапію, навчальні програми [2].

Серед фармпрепаратів для лікування алергічного риніту важливими залишаються антигістамінні засоби [1, 2, 4, 7]. Пероральні (системні) ­Н₁­антигістаміни (Н₁­блокатори рецепторів гістаміну) 2­го покоління (левоцетиризин, цетиризин, дезлоратадин, лоратадин, фексофенадин) є препаратами першого вибору переважно при легкому перебігу та сезонному АР (полінозі) [2].

Левоцетиризин є селективним блокатором ­Н₁­гістамінових рецепторів, активним енантіомером цетиризину, конкурентним антагоністом гістаміну. Препарат впливає на гістамінозалежну стадію алергічних реакцій, зменшує проникність судин і міграцію еозинофілів, обмежує вивільнення медіаторів запалення, завдяки чому запобігає розвитку алергічних реакцій і значно полегшує їх перебіг, усуває ексудацію і свербіж. Левоцетиризин практично не чинить антихолінергічної й антисеротонінової дії, не проникає через гематоенцефалічний бар’єр. У терапевтичних дозах майже не виявляє седативного ефекту.

Левоцетиризин як представник останнього покоління блокаторів Н₁­гістамінових рецепторів демонструє оптимальні фармакодинамічні та фармакокінетичні характеристики: після застосування всередину одноразової дози ефект препарату розвивається через 15 хвилин і триває упродовж 24 годин; швидко всмоктується при застосуванні всередину, одночасне приймання їжі знижує швидкість абсорбції, проте не впливає на її повноту; має високу біодоступність, низький потенціал лікарської взаємодії та відсутність впливу на когнітивне, психомоторне функціонування, роботу серцево­судинної системи, що розширює можливості його застосування в педіатричній практиці [1].

Незважаючи на існуючі дані стосовно ефективності та безпеки застосування левоцетиризину в лікуванні АР як у дорослих, так і в дітей, однією із вимог безпеки ARIA/EAACI до антигістамінних препаратів є проведення проспективних постмаркетингових досліджень щодо оцінки їх безпеки [2]. Тому на базі ДУ «ІПАГ НАМН України» було проведено відкрите проспективне рандомізоване контрольоване дослідження ефективності та безпеки застосування генеричного левоцетиризину — препарату L­цет.

Метою дослідження було вивчення ефективності та безпеки застосування препарату L­цет у дітей із сезонним алергічним ринітом (САР).

Матеріали і методи дослідження

Під нашим спостереженням були 30 дітей віком 5–12 років із клінічними проявами сезонного алергічного риніту.

Критерії включення пацієнтів у дослідження:

— наявність інформованої згоди на участь у дослідженні;

— діти 2–12 років із симптомами САР та тривалістю захворювання не менше ніж рік;

— підтверджена клінічно значуща сенсибілізація до пилкових алергенів;

— наявність симптомів САР за бальною міжнародною шкалою TSS  6 балів.

У клінічне дослідження не включали дітей:

— із наявністю симптомів гострої респіраторної інфекції протягом 2 тижнів до початку лікування та в період лікування;

— деформацією носової перегородки, будь­якими аномаліями лор­органів, аденоїдними вегетаціями 2–3­го ступеня (із порушенням носового дихання);

— клінічно значущою тяжкою патологією, що може впливати на всмоктування, метаболізм і виведення препарату.

Наявність у дітей бронхіальної астми не була критерієм виключення. Однак у цих дітей повинен бути повний контроль над симптомами БА протягом не менше 4 тижнів до включення в дослідження.

Дослідження включало такі візити: скринінговий (візит 0), рандомізаційний (візит 1), візит закінчення 4­тижневого лікувального періоду (візит 2). Дизайн дослідження подано в табл. 1.

На скринінговому візиті дітям, які відповідали критеріям включення, відміняли будь­які препарати для лікування риніту протягом 7 днів (період відмивання). Діти, які не приймали медикаментозного лікування і відповідали критеріям включення, здійснювали рандомізаційний візит.

Усім дітям для лікування сезонного алергічного риніту призначався препарат L­цет у формі сиропу 2,5 мг/5 мл залежно від віку: дітям від 2 до 6 років — по 5 мл, понад 6 років — по 10 мл 1 раз на добу протягом 4 тижнів. Дослідження було проведено з квітня по жовтень 2012 року.

Для оцінки клінічної ефективності та безпеки застосування препарату L­цет була розроблена спеціальна карта, що заповнювалася на кожного хворого із зазначенням основних симптомів хвороби, даних об’єктивного, лабораторного та інструментального обстеження із внесенням даних у динаміці захворювання на початку та після лікування. На 1, 2 та 3­му тижні лікувального періоду проводилось телефонне анкетування з метою реєстрації побічних симптомів.

У всіх дітей ретельно збирали алергологічний анамнез за допомогою анкетування батьків, вивчали медичну документацію, обов’язковим був огляд дитячого отоларинголога, за необхідності — консультації інших вузьких спеціалістів, враховували ефективність попереднього лікування.

Критеріями ефективності проведеного лікування були: регрес основних клінічних симптомів хвороби (ринорея, закладеність носа, назальний зуд, чхання, очні симптоми), динаміка клітинного складу мазка­відбитка зі слизової носа та показників якості життя.

Клінічні симптоми САР були ранжовані залежно від інтенсивності прояву (відсутні — 0, легкі — 1, середньої тяжкості — 2, тяжкі — 3) із вирахуванням загальної суми балів відповідно до міжнародної бальної оцінки ТSS (Total Symptoms Score).

Наявність пилкової сенсибілізації оцінено шляхом проведення шкірного тестування за допомогою прик­тесту з основними пилковими алергенами виробництва Вінницького МП «Імунолог» (Україна), що були проведені у хворих до сезону полінації. При неможливості виконання шкірної діагностики або при відсутності цих даних проводилось визначення загального й алерген­специфічних ІgЕ до пилкових алергенів за методом імуноблоту згідно з інструкцією виробника із застосуванням тест­систем фірми R­Biopharm (Німеччина).

Мазок­відбиток із слизової носа отримували шляхом забору слизу з нижнього носового ходу скляною паличкою, обгорнутою стерильним ватним тампоном. Отриманий слиз наносили на предметне скло. Мазок висушували, забарвлювали за Романовським — Гімзою й підраховували процентне співвідношення клітинних елементів на 100 несквамозних клітин у полі зору за допомогою імерсійної мікроскопії. Визначення індексу деструкції епітеліальних клітин (ІДЕК) назального секрету проводили за методом Л.А. Матвєєва.

Оцінка якості життя проводилась із застосуванням міжнародного опитувальника PRQLQ (Pediatric Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaires) з аналізом впливу назальних, очних та інших симптомів, щоденних видів діяльності, обмеження фізичної активності [8].

Для оцінки безпеки застосування препарату L­цет враховувались усі небажані явища, дані 12­канальної ЕКГ, а також проводився контроль лабораторних досліджень (гемограми, біохімічних показників крові).

Статистична обробка отриманих результатів здійснювалася на персональному комп’ютері з використанням програм IBM SPSS Statistics 19.0, Microsoft Office Excel 2010. Описову статистику подавали у вигляді середнього арифметичного та стандартного відхилення — М ± SD. Для визначення зміни параметра порівняно із вихідним застосовували тест ANOVA.

За нормального розподілу показників для порівняння середніх значень в непов’язаних групах застосовували критерій Стьюдента.

Якщо параметр мав ненормальний розподіл, порівняння проводили за тестом Манна — Уїтні, Вілкоксона.

Результати дослідження та їх обговорення

Загальна клініко­параклінічна характеристика обстежених дітей подана в табл. 2.

В обстеженій групі дітей із САР переважали хлопчики (63,3 % дітей) та діти шкільного віку (73,3 %). При анкетуванні обстежених дітей серед алергічної патології поліноз у батьків та родичів виявлено у 13 (43,3 %) хворих, переважно в батька дитини.

Дані алергологічного анамнезу дітей з АР свідчили про наявність супутньої алергічної патології в більшості дітей. Так, бронхіальна астма встановлена у 26 (86,7 %) хворих. Висока асоціація БА з АР в обстежених дітей збігається з даними літератури і підтверджує функціональну комплементарність верхніх та нижніх дихальних шляхів. Патофізіологічні механізми, що обумовлюють їх взаємозв’язок, пояснюються існуванням єдиного алергічного запалення слизової носа та бронхів (теорія єдиних дихальних шляхів) та наявністю нервово­рефлекторного механізму (назобронхіального рефлексу).

Проведеними дослідженнями встановлено, що 60,02 % дітей мали харчову алергію, 23,3 % пацієнтів — лікарську, у 3,3 % хворих реєструвався атопічний дерматит.

Аналіз результатів шкірного алерготестування або алерген­специфічних ІgЕ дозволив виявити сенсибілізацію переважно до алергенів дерев у 70,0 % дітей. Більшість обстежених дітей (73,3 %) були полісенсибілізовані.

Основними клінічними симптомами АР в обстежених дітей відповідно до міжнародної бальної оцінки ТSS були: назальні прояви у вигляді ринореї (96,6 %), закладеності носа (100,0 %), назального свербежу (63,3 %), чхання (93,3 %) та очні ознаки — свербіж очей (56,7 %), гіперемія кон’юнктиви (33,3 %), сльозотеча (26,7 %). Загальний бал за симптомами в досліджуваних дітей становив 8,75 ± 2,01 бала.

Проведені дослідження показали, що включення препарату L­цет у терапію дітей із САР мало позитивний терапевтичний ефект як на назальні, так і очні симптоми, що сумарно виражалося в зменшенні загального показника TSS. В табл. 3 подано динаміку клінічної симптоматики АР в обстежених дітей на тлі лікування.

Як видно з наведених даних, L­цет позитивно впливав переважно на такі назальні симптоми, як свербіж, чхання, а з очних симптомів — на свербіж очей та гіперемію кон’юнктиви. Слід зазначити, що, незважаючи на те що антигістамінні препарати 2­го покоління порівняно з інтраназальними кортико­стероїдами менше впливають на такий симптом АР, як закладеність носа, в обстежених нами дітей на тлі лікування відмічалося значне полегшення носової обструкції. Це може бути пояснено протизапальною дією препарату L­цет. Відомо, що антигістамінна дія доповнюється протизапальним ефектом левоцетиризину за рахунок зниження проникливості судин, міграції еозинофілів й обмеження вивільнення медіаторів запалення [1].

Протизапальний вплив препарату L­цет було підтверджено цитоморфологічними дослідженнями. Вивчення клітинного складу мазків­відбитків слизової носа в обстежених дітей показало наявність запальних змін верхніх дихальних шляхів і їх вірогідне зменшення після лікування із застосуванням досліджуваного препарату. У табл. 4 подано динаміку показників риноцитограми на тлі лікування в обстежених дітей.

Згідно з отриманими даними, що подані в табл. 4, у дітей із САР серед клітинних популяцій у риноцитограмі переважають еозинофіли, лімфоцити, макрофаги, базофіли. Установлено тенденцію до зниження кількості епітелію в мазках­відбитках зі слизової носа дітей із САР порівняно із здоровими дітьми. При цьому серед клітин назального епітелію переважали клітини плоского при зменшенні циліндричного епітелію, відмічалася їх дистрофія. ІДЕК слизової носа у дітей із САР становив 1,66 ± 0,05 (у контролі — 0,86 ± 0,03, р < 0,05). Це вказує на порушення структурно­функціональної цілісності епітеліального прошарку слизової оболонки носа і, відповідно, мукоциліарного транспорту внаслідок алергічного запалення.

Цитоморфологічна картина риноцитограм дітей із САР характеризувалася також збільшенням відносної кількості еозинофілів, лімфоцитів, макрофагів.

Підвищення рівня еозинофілів як головних ефекторних клітин алергічного запалення свідчило про їх участь у запальному процесі верхніх дихальних шляхів у дітей із САР.

Окрім збільшення еозинофілів, у риноцитограмах дітей із САР вірогідно підвищувалася відносна кількість лімфоцитів та макрофагів, що, можливо, пов’язано з міграцією імунокомпетентних клітин та напруженням механізмів захисту слизової оболонки носа.

На тлі лікування із застосуванням препарату L­цет вірогідно зменшувалася кількість еозинофілів та макрофагів, відмічалася тенденція до відновлення назального епітелію, зменшення лімфоцитів та базофілів. Виявлені зміни свідчили про виражений протизапальний ефект препарату L­цет. Крім того, у 23 (76,7 %) дітей реєструвалося зменшення кількості еозинофілів крові.

Разом із позитивною динамікою клініко­лабораторних даних у більшості дітей відбувалося покращення показників якості життя. На рис. 1 наведено динаміку показників якості життя за опитувальником PRQLQ.

Зміна загальної суми балів PRQLQ наприкінці 4­тижневого лікувального періоду становила 0,90 ± 3,37 бала. При цьому в кожній категорії (назальні та очні симптоми, практичні проблеми, обмеження фізичної активності, інші загальні симптоми) були позитивні зміни. Отримані дані збігаються з даними літератури щодо впливу левоцетиризину на якість життя дітей з АР [3, 5, 6]. Можливо, для більш суттєвого впливу препарату на показники якості життя необхідно більш тривале його застосування.

Моніторинг клініко­біохімічних, ЕКГ­показників на тлі лікування препаратом L­цет у досліджуваних дітей не виявив вірогідно значущих побічних реакцій, що свідчило про його добру переносимість.

У табл. 5 подано порівняльну характеристику побічних реакцій при застосуванні левоцетиризину в дітей.

Відповідно до отриманих даних, лише в 1 (3,3 %) дитини були скарги на головний біль. Однак нами не встановлено зв’язку даного симптому з прийомом препарату, оскільки в анамнезі у хворої дитини реєструвалась вегетосудинна дистонія. При аналізі побічних реакцій на тлі лікування препаратом L­цет не встановлено вірогідної різниці між групою плацебо та групою оригінального левоцетиризину [3].

Крім доброї переносимості сиропу L­цет, усі обстежені діти відмітили добрі смакові якості препарату.

Суб’єктивна оцінка терапевтичної ефективності застосування препарату L­цет у дітей із САР показала, що при опитуванні батьків хворих ефект покращення відмітили 93,3 %, відсутність змін відзначили 6,7 %, ефект погіршення не встановлено.

Висновки

Таким чином, проведені дослідження з клінічної ефективності антигістамінного засобу L­цет у формі сиропу в дітей із САР свідчать про високу терапевтичну ефективність і добру переносимість препарату. Застосування препарату L­цет сприяє регресу основних клінічних симптомів САР, що супроводжується зменшенням інтенсивності назальних та очних симптомів, запальних змін у слизовій верхніх дихальних шляхів, покращенням показників якості життя хворих. Терапевтичний ефект препарату L­цет пов’язаний з антиалергічним та протизапальним фармакологічними ефектами. Відсутність побічних реакцій, добра переносимість та смакові якості сиропу L­цет дозволяють рекомендувати його для лікування алергічного риніту дітей дошкільного та шкільного віку.