Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" 7 (50) 2013

Back to issue

Апластическая анемия у детей

Authors: Нагорная Н.В., Бордюгова Е.В., Дудчак А.П., Марченко Е.Н. - ДонНМУ им. М. Горького; Вильчевская Е.В. - Кафедра общей практики — семейной медицины Учебно-научного института последипломного образования

Categories: Family medicine/Therapy, Pediatrics/Neonatology

Sections: Medical education

print version

Актуальность проблемы

Апластическая анемия (АА) относится к группе редких заболеваний системы крови, однако в последнее время случаи аплазии органов кроветворения встречаются чаще. Практикующим врачам важно знать о данной патологии и уметь своевременно поставить диагноз и дифференцировать с другими заболеваниями.

Общая цель — уметь диагностировать АА, определить тактику ведения больного.

Конкретные цели

Выделить основные признаки клинического симптомокомплекса АА, поставить клинический диагноз, определить тактику ведения больного.

Содержание обучения

Теоретические вопросы

1. Понятие аплазии в детском возрасте.

2. Этиология и патогенез АА.

3. Клинические проявления АА.

4. Дифференциальная диагностика АА.

5. Основные принципы лечения АА.

6. Прогноз АА.

Апластическая анемия — тяжелое заболевание кроветворной системы, которое характеризуется панцитопенией в периферической крови и гипоклеточным костным мозгом.

Впервые АА описана П. Эрлихом в конце ХІХ века. Встречается редко — в среднем 3 случая на 1 млн населения в год. Больше распространена на Дальнем Востоке, в Японии, Таиланде. Апластическая анемия наблюдается во всех возрастных группах, но выделяют два возрастных пика заболеваемости — в 10–25 лет и в возрасте около 60 лет.

Классификация разработана международной группой по изучению АА в 1979 г. (Camitta В.М. et al., 1979). В зависимости от тяжести заболевания и прогноза АА выделяют:

— тяжелую АА — при наличии любых двух из перечисленных критериев: уменьшение гранулоцитов менее 0,5 • 109/л; тромбоцитов менее 20 • 109/л; ретикулоцитов менее 1 % (с коррекцией по гематокриту), в сочетании с аплазией костного мозга по данным трепанобиоптатов (клеточность костного мозга не более 30 % от нормы);

— сверхтяжелую АА — соответствует критериям тяжелой АА, но при этом уровень гранулоцитов менее 0,2 • 109/л;

— умеренной степени тяжести (нетяжелая АА) — случаи, не попадающие в группу тяжелой АА.

Определить степень тяжести анемии важно для выбора адекватной терапии, определения показаний к трансплантации стволовых кроветворных клеток (ТСКК) и определения неотложности проведения терапевтических мероприятий.

Апластическая анемия имеет острую и хроническую форму; выделяют варианты с известным этиологическим фактором (постгепатитные АА и др.) и идиопатическую АА.

Этиопатогенез. Современная концепция патогенеза АА, разработанная в 70-е годы ХХ века, остается актуальной до сегодняшнего дня и предполагает связь между развитием аплазии кроветворения:

— и дефектом стволовых клеток с нарушением их пролиферативной активности;

— нарушением регуляции гемопоэза иммунокомпетентными лимфоидными клетками;

— повреждением стромы костного мозга, т.е. гемопоэтического микроокружения.

Возможно сочетание различных механизмов патогенеза.

При генетических и молекулярно-генетических исследованиях обнаруживаются различные хромосомные аномалии в гемопоэтических клетках у 4–26 % больных. Наиболее частые из хромосомных аберраций — моносомия 7 и трисомия 8.

Несмотря на большое внимание, уделяемое проблеме патогенеза АА на протяжении последних десятилетий, остается еще немало неизученных аспектов. Неясны также проблемы определения первичного звена патогенеза, взаимосвязи АА с такими заболеваниями, как миелодиспластический синдром, пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ). Углубленные исследования с применением методов проточной цитометрии позволяют выявить у 50 % больных клетки с ПНГ-фенотипом. Существует обоснованное мнение о патогенетической общности этих трех заболеваний.

Клиническая картина. Дебют заболевания обычно острый и характеризуется тремя синдромами, обусловленными поражением всех трех гемопоэтических ростков. У больных отмечаются признаки анемического синдрома — общая слабость, бледность кожи и видимых слизистых оболочек, тахикардия, одышка, шум в ушах, систолический шум над верхушкой сердца и др.

Признаки тромбоцитопении в виде геморрагического синдрома — петехии и экхимозы на коже, кровоизлияния в глаза, кровотечения из носа, десен, гематурия, мено- и метроррагии и др. Признаки лейко- и нейтропении — у больных повышена температура тела, чаще всего неспецифического характера; возможно наличие инфекционных очагов на коже, в легких и других органах; стоматит. Размеры печени, селезенки, лимфатических узлов остаются нормальными.

Анемия Даймонда — Блекфена. Наследственная парциальная гипопластическая анемия с избирательным поражением гемоцитопоэза. Впервые описана Н.M. Josephs в 1936 г., а более подробно — через 2 года L.K. Diamond, K.D. Blackfan. Заболевание характеризуется избирательным поражением эритроидного ростка.

Патология врожденная, наблюдается с одинаковой частотой у лиц обоих полов, встречается во всех этнических группах. Наследственность аутосомно-доминантная, причем отмечается во многих поколениях. Ген анемии Даймонда — Блекфена локализован на хромосомах 19-й пары (19 q13.2).

Этиология и патогенез заболевания многосторонне изучены, но ни одна из гипотез не получила экспериментального подтверждения. Возможную роль иммунологического ингибирования эритропоэза in vivo наиболее часто объясняют трансфузионной изоиммунизацией.

Заболевание обычно диагностируют, когда у ребенка уже выражена тяжелая анемия. Анализ возрастной структуры заболевания свидетельствует, что у 25 % оно было диагностировано уже в периоде новорожденности, у 60 % — в первые 6 месяцев жизни, у 90 % больных — к 1-му году.

Клиническая картина. Уже на ранней стадии болезни в период новорожденности у ребенка отмечается бледность кожных покровов и слизистых, у 25–40 % — аномалии развития. К их числу относятся: низкая масса при рождении, черепно-лицевой дисморфизм (гипертелоризм, микроцефалия, микрофтальмия, врожденная глаукома или катаракта, аномалии развития неба, задержка роста и увеличение массы тела, синостоз лучевой и локтевой костей, аномалии развития почек и мочеточников, гипогонадизм и др.). Не установлена причинно-следственная связь между врожденными аномалиями и нарушениями эритропоэза. При стойкой анемии у больных может отмечаться сонливость, ухудшение аппетита, диспептические явления, отставание в массе и росте. Периферические лимфатические узлы, печень и селезенка не увеличены.

Поскольку для лечения анемии используются гемотрансфузии, у большинства больных появляются признаки вторичного гемосидероза (сероватый оттенок кожи, увеличение печени и селезенки, повышение в сыворотке крови содержания железа, ферритина и др.). Кровоточивости при этой форме анемии нет.

Первоначальными ориентирами для установления диагноза могут служить следующие признаки:

— раннее развитие стойкой анемии, корригирующейся только гемотрансфузиями (лечение препаратами железа, фолиевой кислотой и витамином В12 неэффективно);

— наличие нормохромной макроцитарной анемии при практически полном отсутствии ретикулоцитов в периферической крови, повышении содержания Нb F;

— нормальное или даже несколько увеличенное количество тромбоцитов в течение первого года жизни; с увеличением возраста больного может развиться тромбоцитопения;

— нормальное количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула, но по мере развития заболевания через несколько лет может появиться тенденция к лейкопении.

Главным критерием в постановке диагноза является динамическое исследование костного мозга. Стойкая эритробластопения в совокупности с клинико-гематологическими признаками позволяют установить диагноз анемии Даймонда — Блекфена.

Длительное наблюдение за больными показывает, что по мере развития процесса у половины пациентов отмечалась постоянная нейтропения и/или тромбоцитопения, у 60 % больных — снижение клеточности костного мозга до 10–50 % от нормы. В поздние стадии заболевания наряду с гипоплазией эритроидного развивается гипоплазия и других гемопоэтических ростков. У небольшого процента больных возможна трансформация в острый лейкоз или миелофиброз с трехростковой дисплазией.

Для больных анемией Даймонда — Блекфена опасны частые гемотрансфузии, способствующие развитию изоиммунизации и гемохроматоза, увеличивающие риск заражения вирусным гепатитом и другими вирусными инфекциями, передающимися с компонентами крови.

Анемия Фанкони — врожденное, генетически обусловленное заболевание с гиперчувствительностью к ДНК-повреждающим воздействиям, прогрессирующим поражением костного мозга и повышенной склонностью к развитию опухолевых заболеваний.

Анемия Фанкони является аутосомно-рецессивным заболеванием. В настоящее время определено более 7 ассоциированных с заболеванием генов, продуцирующих белки, которые участвуют в патогенезе заболевания. При данной форме анемии выявлено более быстрое укорочение теломераз в клетках крови, что, вероятно, играет определенную роль в генетической нестабильности клеток. При анемии Фанкони мутировавшие гены продуцируют белки, которые взаимодействуют с протеинами, участвующими в репарации повреждений ДНК. Нарушение процессов репарации как результат таких взаимодействий является одной из важных причин повышенной чувствительности клеток к ДНК-повреждающим воздействиям и наклонности к развитию опухолевых заболеваний у данной категории больных.

Анемия Фанкони характеризуется своеобразной клинической картиной, в которой наряду с проявлениями аплазии костного мозга и цитопении имеют место физические аномалии (низкорослость, отставание в развитии, пигментные пятна на коже и др.). Пигментация кожи и слизистых оболочек в большинстве случаев имеет диффузный характер, усилена на участках тела, защищенных от солнца (подмышечные и паховые области, шея, живот, половые органы). Реже она имеет вид округлых или овальных пятен цвета кофе с молоком, иногда почти черного цвета. Пигментация кожи обычно сопровождается сухостью и шелушением. Появляться она может в разном возрасте: у одних детей с рождения, у других предшествует появлению гематологических нарушений или совпадает с ними.

К основным симптомам анемии Фанкони относится задержка физического развития, которое обычно имеет пропорциональный характер (отставание в росте, массе, микроцефалия, микрофтальмия, гипогенитализм, крипторхизм и др.). Спе­цифический признак — аномалии развития верхних конечностей (отсутствие или гипоплазия большого пальца, уменьшение количества костей запястья, отсутствие или недоразвитие лучевой кости, синдактилия и др.), иногда наблюдаются аномалии нижних конечностей и позвоночника (косолапость, врожденный вывих бедра, сколиоз, кифоз, spina bifida и др.), микроцефалия, гипоплазия нижней челюсти. Могут быть аномалии глаз (микрофтальмия, стробизм, эпикантус, птоз века и др.), глухота, расщелины губы и твердого неба. Для больных анемией Фанкони типичны пороки развития почек и мочевыводящих путей (отсутствие одной почки, подковообразная почка, мегауретер, гидронефроз и др.). Встречаются врожденные пороки сердца и сосудов, органов дыхания, пищеварительного тракта и половых путей.

Ранними симптомами начинающейся гипоплазии костного мозга являются бледность, головная боль, слабость, головокружение, снижение аппетита, геморрагии. Почти одновременно с анемией развиваются лейкопения и тромбоцитопения. Лейкопения и тромбоцитопения на высоте заболевания достигают значительной степени.

В костномозговом пунктате отмечается снижение клеточности с относительным преобладанием эритроцитопоэза. Впоследствии развивается гипоплазия костного мозга.

Анемия Фанкони протекает хронически с чередованием периодов ремиссии и обострения, но неуклонно медленно прогрессирует. Средняя длительность жизни с момента появления гематологических синдромов составляет в среднем 6 лет. Летальный исход наступает в результате тяжелых кровотечений, кровоизлияний во внутренние органы, присоединения инфекционных осложнений и др.

Дифференциальная диагностика гипопластических анемий подчас сложна. Приобретенные анемии необходимо дифференцировать с врожденными, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, острым лейкозом.

Лечение. Поскольку причиной развития панцитопении при АА является иммуноопосредованное истощение пула и снижение пролиферативной способности гемопоэтических предшественников, существуют две теоретические возможности коррекции АА — замещение недостающего количества стволовых клеток донорскими и снятие ингибиции пролиферации резидуальных стволовых клеток. Для лечения АА широко применяют эти два метода. Первый из них — аллогенная трансплантация костного мозга, второй — иммуносупрессивная терапия. Оба метода равно эффективны в лечении АА, если оценивать перспективу на долгосрочную выживаемость и отсутствие необходимости трансфузионной поддержки. Пациентам, имеющим HLA-идентичного донора, проводят трансплантацию костного мозга (ТКМ). Эффективность составляет 75–90 % полного выздоровления. Терапия АТГ (антитимоцитарный иммуноглобулин) в качестве первой линии является золотым стандартом лечения апластической анемии у пациентов, не подлежащих ТКМ. Курс иммуносупрессивной терапии комбинацией АТГ и циклоспорина А: АТГ вводится длительными инфузиями 5 дней, циклоспорин А назначается внутрь в дозе 5 мг/кг в сутки с целью поддержания его концентрации в сыворотке крови на уровне 100–150 мкг/л до получения стабильного клинического эффекта, не менее 6 мес. с последующим медленным снижением дозы в зависимости от степени восстановления показателей гемопоэза. Для профилактики тяжелых побочных реакций на АТГ (анафилаксия, сывороточная болезнь) назначают кортикостероидные препараты (метилпреднизолон или преднизолон) в дозе 1мг/кг в сутки сроком на 14 дней с последующей постепенной отменой.

Прогноз зависит от этиологического фактора, остроты течения и степени нарушения костномозгового кроветворения. Больные с наследственными формами, нетяжелой апластической анемией имеют лучший прогноз. У больных с быстропрогрессирующим течением, тяжелым геморрагическим синдромом — плохой прогноз. У больных с крайне тяжелой АА и содержанием гранулоцитов менее 0,2 • 109/л даже после трансплантации костного мозга прогноз крайне неблагоприятный. Однако в настоящее время накоплены серьезные данные, позволяющие надеяться на возможность реального излечения этого тяжелого заболевания.

 

Пройти тестовое задание к симпозиуму


Bibliography

1. Алексеев Н.А. Гематология и иммунология детского возраста / Н.А. Алексеев. — М.: Гиппократ, 2009. — 1039 с.

2. Гусева С.А. Болезни системы крови / С.А. Гусева, В.П. Вознюк. — М.: Медпресс-информ, 2004. — 488 с.

3. Гусева С.А. Анемии / С.А. Гусева, Я.П. Гончаров. — К.: Логос, 2004. — 408 с.

4. Кузьмина Л.А. Гематология детского возраста / Л.А. Кузьмина. — М.: Медпресс-информ, 2001. — 400 с.

5. Практическое руководство по детским болезням / Под ред. А.Г. Румянцева, Е.В. Самочатовой. — М.: Медпрактика, 2004. — 792 с.

6. Руководство по лабораторной гематологии / Под общ. ред. А.И. Воробьева. — М.: Практическая медицина, 2011. — 352 с.

7. Шеффман Ф.Дж. Патофизиология крови / Ф.Дж. Шеффман. — М.: Бином, 2009. — 448 с.


Back to issue