Журнал «Здоровье ребенка» 7 (50) 2013

Значительные успехи в области медицинской биохимии и витаминологии в последние десятилетия XX века существенно изменили представления об обмене витамина D₃ и его физиологической функции в организме. В связи с этим во всем мире возросло внимание к вопросам обеспеченности организма этим витамином в различные возрастные периоды жизни человека, особенно в детском возрасте.

Лукьянова Е.М. и соавт., 2005 [1]

Традиционная характеристика витамина D₃ как гормона­регулятора минерального обмена в последнее время дополнилась новыми данными, что позволило существенным образом пересмотреть взгляды на физиологическое значение этого витамина [8]. Этому способствовал ряд факторов: открытие рецепторов к гормонально­активным метаболитам витамина D₃ и способности клеток к их синтезу в органах и тканях, не вовлеченных в минеральный обмен. Кроме классических органов­мишеней, которыми являются тонкий кишечник, почки, печень, рецепторные белки идентифицированы в клетках кожи, сердца, легких, головного мозга, мозжечка, скелетных мышц, толстого кишечника, желудка, плаценты, молочной, поджелудочной и эндокринных желез, простаты; в лимфоидных и иммунокомпетентных клетках и др. [10]. На данном этапе можно выделить целый ряд физиологических функций витамина D₃, которые представлены на рис. 1.

За последние годы были опубликованы результаты более 500 отчетов о рандомизированных исследованиях и метаанализов, посвященных изучению эффективности витамина D при различных клинических ситуациях.

На основании анализа данных III Национального исследования здоровья и питания населения США [5], Европейского и Североамериканского обществ по детской гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии [26] была установлена выраженная обратно пропорциональная связь между концентрацией 25­OH­D₃ (25­гидроксихолекальциферол) в сыворотке крови и уровнем заболеваемости острыми респираторными и кишечными инфекциями. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что дефицит витамина D увеличивает риск заболевания гриппом и другими острыми инфекциями дыхательных путей [26].

При проведении в Японии рандомизированного двойного слепого плацебо­контролируемого исследования, направленного на изучение влияния витамина D₃ в течение зимнего времени на снижение заболеваемости гриппом А, было установлено, что дополнительное введение 1200 МЕ в сутки витамина D₃ у школьников достоверно снижает на 42 % частоту гриппа А по сравнению с контрольной группой (относительный риск (ОР) 0,58; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,34–0,99; P = 0,04), особенно в группах детей, которые ранее не получали никаких добавок витамина D₃ (ОР 0,36; 95% ДИ 0,17–0,79; P = 0,006) [22].

Экспериментальные данные свидетельствуют, что витамин D участвует в противовирусном ответе, особенно в отношении оболочечных вирусов. По всей вероятности, вирулицидная активность витамина D опосредована его способностью индуцировать экспрессию антимикробных пептидов — ­HBD­2 и кателицидина (LL­37) [6].

Рандомизированное двойное слепое плацебо­контролируемое исследование по изучению эффективности приема ударной дозы витамина D (100 000 МЕ), проведенное в Кабуле с участием 453 детей в возрасте от 1 до 36 мес., продемонстрировало достоверное снижение на 22 % частоты пневмонии на фоне антибиотикотерапии, а также ее рецидивов (ОР 0,78; 95% ДИ 0,64–0,94; P = 0,01) [27]. В этом же исследовании изучалось влияние ежеквартально назначаемой ударной дозы витамина D (100 000 МЕ), которая не продемонстрировала достаточного эффекта по снижению частоты пневмоний у 1524 здоровых младенцев в возрасте до 18 мес. [21].

Было установлено, что у афроамериканцев с низкой концентрацией 25­OH­D₃ наблюдается недостаточная индуцибельная экспрессия мРНК кателицидина (LL­37), в связи с чем у них отмечается высокий риск заболевания туберкулезом (Liu Р.Т. и соавт., 2006). Согласно данным многоцентрового рандомизированного плацебо­контролируемого исследования, назначение высоких доз витамина D больным с туберкулезом легких не оказывает существенного влияния на клиническое течение заболевания, но способствует уменьшению продолжительности бацилловыделения у пациентов с полиморфизмом TaqI гена VDR (Martineau A.R. и соавт., 2011).

Назначение витамина D больным с бронхиальной астмой снижает риск развития приступов и повышает чувствительность к терапии глюкокортикостероидными препаратами при тяжелом течении заболевания [7].

На основании полученных результатов исследования «случай — контроль», проведенного в Турции, сделан вывод, что у новорожденных, младенцев и детей с субклинической формой дефицита витамина D повышается риск возникновения острых респираторных заболеваний (ОРЗ) нижних отделов респираторного тракта [23].

При проведении в Канаде исследования по изучению влияния витамина D на частоту ОРЗ нижних отделов респираторного тракта (было обследовано 455 детей с бронхиолитами и 50 детей с пневмонией в сравнении с контрольной группой детей без симптомов ОРЗ) не было выявлено разницы в уровне витамина D в исследуемых группах. Однако в группе детей, которые получали лечение в отделении интенсивной терапии по поводу вышеперечисленных заболеваний, уровень витамина D был достоверно ниже 50 нмоль/л (норма 40,0–60,0 нг/мл, или 100,0–150,0 нмоль/л). Авторы исследования предполагают, что витамин D обладает иммуномодулирующим качеством и от его уровня зависит тяжесть течения ОРЗ у детей [24].

В следующем кластерном двойном слепом плацебо­контролируемом исследовании 247 монгольских детей, имеющих низкую обеспеченность организма витамином D (менее 17,5 нмоль/л), в течение 3 зимних месяцев получали обычное молоко или молоко, обогащенное витамином D (300 МЕ в день). В результате у детей, получавших дополнительное количество витамина D, значительно реже отмечались ОРЗ в течение этого периода (ОР 0,52; 95% ДИ 0,31–0,89) [25].

В Институте педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины было проведено исследование [28] по изучению иммунного статуса детей, больных рахитом. Установлено, что в период его манифестных проявлений отмечены изменения гуморального иммунитета: снижались уровни IgG и IgA в крови по сравнению с показателями контрольной группы, наблюдались изменения в количестве Т­лимфоцитов и их субпопуляций, в частности Т­хелперов, а также изменения на уровне системы комплемента, о чем свидетельствует снижение содержания С3КК, С4КК в крови. Кроме этого, у пациентов были выявлены нарушения показателей местного иммунитета (по данным содержания в слюне секреторного иммуноглобулина А, иммуноглобулинов G, А, М, а также уровня лизоцима). Эти изменения в иммунном статусе у больных рахитом детей дают возможность объяснить причину повышения у них уровня заболеваемости ОРЗ, аллергическими заболеваниями, а также склонность к хронизации воспалительных процессов в верхних и нижних дыхательных путях.

Каковы же механизмы влияния витамина D на систему иммунитета?

О важной функциональной роли витамина D₃ в иммунном ответе организма свидетельствует наличие рецепторов к его гормональным формам в иммунокомпетентных клетках, а также тот факт, что некоторые из этих клеток способны сами синтезировать активные метаболиты витамина D₃. Через различные механизмы 1,25(OH)₂D₃ регулирует специфический и неспецифический иммунитет.

Рецепторы к гормонально­активным формам витамина D₃ идентифицированы в активированных пролиферирующих Т­ и В­лимфоцитах, моноцитах, макрофагах, но не обнаружены в лимфоцитах, которые находятся в состоянии покоя. Наличие рецепторов к 1,25(ОН)₂D₃ установлено также в клетках трансформированных линий лимфоцитов. Рецепторные белки, специфические для 1,25(OH)₂D₃, обнаружены также в клетках тимуса, моноцитарно­макрофагальной линии легких и костного мозга [11]. Клетки моноцитарно­макрофагальной линии содержат незначительное количество рецепторного белка к 1,25(OH)₂D₃. Высокая концентрация рецепторного белка обнаружена в CD8 лимфоцитах, хотя значительное его количество присутствует в СD4 лимфоцитах [12–14].

Для понимания иммуномодулирующего эффекта витамина D₃ важен и другой факт — наличие во многих иммунокомпетентных клетках витамин­D₃­гидроксилазной активности, что подтверждает возможность синтеза его гормонально­активной формы этими клетками [15].

Доказано активное участие витамина D в регуляции иммуногенеза и клеточной пролиферации (Suda T. еt al., 1990). Моноциты и лимфоциты экспрессируют рецепторный белок с молекулярной массой (ММ) 50 кДа для витамина D₃ с такой же аминокислотной последовательностью, как и у кишечного рецепторного белка, а лимфоциты дополнительно синтезируют цитозольный рецепторный белок с ММ 80 кДа. Сигнал с этих рецепторных белков достигает NF­кВ­транскрипционного фактора, регулирующего дифференцировку и рост клеток — от костномозговых стволовых предшественников до зрелых моноцитов, лимфоцитов (Manolagas S.C. et al., 1994).

Ниже суммированы иммунотропные эффекты витамина D:

1) на активированных Т­ и В­лимфоцитах, макрофагах и моноцитах ЕКК экспрессируются специальные рецепторы к 1,25(ОН)₂D₃, обеспечивающие дифференцировку моноцитов и прелимфоцитов до их зрелых форм, способных продуцировать достаточное количество интерлейкинов (ИЛ), факторов роста и других Са­зависимых медиаторов иммуногенеза. Поддерживаемый таким образом длительное время повышенный уровень ионов Са²⁺ обеспечивает конечные стадии активации Т­клеток, что проявляется в стимуляции генов для ИЛ­2 и его рецепторов (Bismuth G. et al., 1990). Характерно, что изменения концентрации Са²⁺ происходят в полном соответствии с процессом переработки антигена и представлением его Т­лимфоцитам. Для процессинга и презентации антигена требуется определенное время, после чего наступает замедление потребления ионов Са²⁺. Изменения уровня цитоплазматического Са²⁺ в ответ на переработанный антиген происходят очень быстро. Установлено, что как пролиферативный ответ Т­лимфоцитов, так и кинетика накопления ионов Са²⁺ в цитоплазме подвержены генетической рестрикции (Nisbet­Brown Е. et al., 1985);

2) 1,25(ОН)₂D₃ подавляет экспрессию рецепторов к трансферрину на макрофагах (Rigby W.Е.С. et al., 1985);

3) стимуляция и подавление гиперчувствительности замедленного типа, а также развитие синдрома незавершенного фагоцитоза при недостаточности витамина D₃ (Toss G., Symreng T., 1983);

4) подавляет образование CD23 клеток (Fargeas Ch. et al., 1990);

5) влияет на активность и пролиферацию Т­хелперов в зависимости от концентрации ИЛ­1:

— при низкой концентрации ИЛ­1 — стимулирует пролиферацию почти в 50 раз;

— в оптимальных (физиологических) концентрациях ИЛ­1 — подавляет индукцию и пролиферацию Т­хелперов;

— при повышенных уровнях ИЛ­1 — увеличивает индукцию, но блокирует пролиферацию Т­хелперов (Lacey D.L. et al., 1987);

6) ­интерферон дозозависимо усиливает образование 1,25(ОН)₂D₃ альвеолярными макрофагами человека, при этом ­интерферон и 1,25(ОН)₂D₃ совместно потенцируют экспрессию АР­1 белка. Это обеспечивает повышение экспрессии молекул ГКГС (МНС) II на макрофагах, что оптимизирует антигенпрезентирующую функцию (Koeffler Н.P. et al., 1990);

7) 95 % В­клеток и 5 % Т­клеток имеют рецепторы к витамину D₃, при этом в физиологических концентрациях витамин D₃ не оказывает влияния на синтез ИЛ­1, ИЛ­2, IgA, IgM, IgG, а повышенные дозы витамина подавляют процессы гуморального и клеточного иммунных ответов (Shiozawa S.K. et al., 1985; Muller К. et al., 1988);

8) под действием 1,25(ОН)₂D₃ происходит окончательная дифференцировка промиелоцитов HL­60 в макрофаги (Paguette R.L. et al., 1991). Витамин D₃ нашел применение в качестве дифференцирующего агента в схемах лечения недифференцированных лейкозов и карцином;

9) 1,25(ОН)₂D₃ индуцирует синтез Са­свя­зывающих белков: кальбиндина в кишечном эпителии, S100 нейронов, парвальбумина и тропонина в мышечной ткани и кальцимединов в многочисленных тканях (в том числе в лимфоидной);

10) витамин D потенцирует антипролиферативную активность в составе комбинированной противоопухолевой терапии цитостатиками рака кожи, меланомы, рака легких и толстого кишечника. Присутствие витамина D потенцирует действие цитостатика в опухоли, пролонгирует терапевтический эффект и позволяет минимизировать нагрузку базовым препаратом (Pelczynska М., 2006).

Таким образом, как видно на рис. 2, витамин D оказывает влияние практически на все механизмы неспецифической защиты, а также на иммунную систему организма в целом. Кальцитриол непосредственно модулирует пролиферацию Т­лимфоцитов, подавляет развитие Th₁₇­клеток, замедляет матурацию дендритных клеток, дифференцировку В­клеток­предшественников в плазматические клетки, ингибирует продукцию Th₁­ассоциированных цитокинов и костимулирующих молекул (CD40, CD80 и CD86), стимулирует продукцию Тh₂­ассоциированных цитокинов и др. (рис. 2) [2, 4].

Учитывая высокую иммуномодулирующую эффективность витамина D₃, считают, что его статус является главным фактором, который путем стимуляции иммунной системы может эффективно снижать интенсивность течения аутоиммунных заболеваний, таких как склероз, артрит, ювенильный диабет, склеродермия, а также оказывать положительный эффект при трансплантации органов [19, 20].

Необходимо отметить, что реальная суточная потребность в витамине D зависит от многих факторов, что нужно учитывать при выборе индивидуальной дозы препарата.

Суточная потребность в витамине D зависит: от возраста ребенка; генетических особенностей; характера вскармливания; особенностей ухода за ребенком; времени года; наличия и степени тяжести нарушений кальций­фосфорного обмена; состояния здоровья ребенка; характера сопутствующей патологии; климатических условий местности, где проживает ребенок.

Общепризнано, что среди витаминов группы D необходимыми для людей и животных являются витамины D₃ и D₂. Однако низкая активность витамина D₂ по сравнению с холекальциферолом вследствие различной интенсивности гидроксилирования (у человека 10 и 0,8 пмоль/мг белка/мин соответственно для D₃ и D₂) делает препараты витамина D₃ преобладающими в клиническом применении.

Необходимо отметить, что назначение препаратов витамина D₃ для профилактики и лечения тех или иных заболеваний обосновывается или его физиологической функцией, или дозозависимым фармакодинамическим эффектом витамина в регуляции этих процессов.

В последнее время для профилактики и коррекции D­дефицитных состояний успешно используется водный раствор витамина D₃ (Аквадетрим, фирма Polpharma, Польша), который выпускается во флаконах по 10 мл со специальной пипеткой и содержит в 1 капле 500 ME витамина D₃. Преимуществами препарата Аквадетрим являются: лучшее всасывание из пищеварительного канала (водный раствор витамина D₃ всасывается в 5 раз быстрее, а концентрация его в печени в 7 раз выше); при всасывании требуется меньшее напряжение ферментных систем кишечника, особенно у недоношенных детей с учетом их незрелости; более продолжительный эффект при применении водного раствора (сохраняется до 3 мес., а масляного — до 4–6 нед.); более высокая активность; быстрое наступление клинического эффекта (через 5–7 дней после назначения D₃ и через 10–14 дней при приеме D₂); удобство и безопасность лекарственной формы.

Для профилактики частых респираторных заболеваний, особенно в период эпидемического неблагополучия и у часто болеющих детей, Аквадетрим витамин D₃ рекомендуется назначать курсами не менее 3 раз в год по 2000 МЕ в день в течение 1 месяца как препарат, обладающий неспецифическим иммуномодулирующим действием [29].