Журнал «Здоровье ребенка» 7 (50) 2013

Введение

По данным Американской академии педиатров (American Academy of Pediatrics, AAP), около трети обращений к педиатрам происходит по поводу лихорадки у детей. Лихорадка у детей зачастую приводит к внеплановым посещениям врача, телефонным звонкам пациентов педиатрам с целью консультирования и самостоятельному лечению лихорадки препаратами, отпускаемыми без рецепта.

При лихорадке докторам необходимо сфокусировать свое внимание на повышении уровня комфорта, переносимости ее ребенком, а также на оценке тяжести состояния ребенка и выявлении серьезного заболевания, что способствует минимизации возможности развития осложнений от высокой лихорадки. Педиатр должен обратить внимание родителей на такие признаки переносимости лихорадки ребенком, как уровень активности, поиск симптомов серьезного заболевания, мониторинг адекватного потребления жидкости. Улучшение уровня комфортного самочувствия ребенка должно быть первичной целью при приеме жаропонижающих средств, считают специалисты ААР.

Согласно отечественным рекомендациям, педиатр при назначении антипиретиков должен руководствоваться прежде всего клиническими показаниями — температурой тела ребенка более 38,5 °С, для детей группы риска — более 38,0 °С [1], а также учитывать возраст ребенка, поскольку не все применяемые у взрослых препараты используются в педиатрической практике. Некоторые препараты (ацетилсалициловая кислота, метамизол и др.) могут использоваться только по жестким показаниям или только с определенного возраста.

В связи с наличием ассоциации между синдромом Рейе и применением ацетилсалициловой кислоты, негативным влиянием метамизола на систему кроветворения (агранулоцитоз), а также вероятностью развития анафилактического шока на фоне приема метамизола за последние 20 лет основной интерес исследователей и практических врачей был направлен на изучение жаропонижающего действия ибупрофена и ацетаминофена в педиатрической практике.

В мировой медицине ибупрофен является одним из самых назначаемых и используемых жаропонижающих средств, отпускаемых без рецепта. История применения ибупрофена начинается с 1970-х годов, когда его начали назначать как противовоспалительный препарат первой линии у взрослых. Необходимо отметить, что ибупрофен был одним из первых препаратов, исключенных из списка рецептурных, и наиболее успешным [2]. Во время свободной продажи ибупрофен в Великобритании стал наиболее популярным анальгетиком и антипиретиком как у детей (сейчас разрешено применение у детей с 3 месяцев), так и у взрослых [2].

Согласно фармакологической классификации, ибупрофен относится к классу нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), является производным пропионовой кислоты (АТС М01А Е01). Его главные свойства — жаропонижающее и противовоспалительное действие — опосредованы ингибированием активности циклооксигеназы и, соответственно, синтеза простагландинов — медиаторов боли, воспаления и температурной реакции.

Ибупрофен обладает также анальгезирующим эффектом, что широко используется для купирования головной, зубной и других видов боли, в том числе и в детской хирургической практике. Ибупрофен обладает широким спектром действия, применяется в педиатрии как жаропонижающее средство, в ревматологии — при терапии ювенильных артритов, а в последнее время его противовоспалительная активность используется и в комплексе лечения воспалительных заболеваний легких у больных муковисцидозом [3–5].

Ибупрофен продемонстрировал положительное влияние на многие ткани при их остром воспалении. Кроме этого, были доказаны и другие эффекты ибупрофена: например, он ингибирует агрегацию тромбоцитов. Следует отметить, что ибупрофен восстанавливает сниженную активность полисегментоядерных лейкоцитов (прежде всего фагоцитоз), что, безусловно, является полезным эффектом при острых респираторных заболеваниях у детей, сопровождающихся лихорадкой [6]. Разнообразные исследования показали также положительное влияние ибупрофена при воспалительном процессе в легких, улучшение со стороны нервной системы при травме, положительные изменения в миокарде при инфаркте [7].

На данном этапе в детских лекарственных формах, которые представлены на фармакологическом рынке, ибупрофен используется в виде смеси дистереоизомеров, включающих S(+)- и R(–)-энантиомеры в соотношении 50 : 50. Причем долго считалось, что именно первый связан с основными свойствами ибупрофена, что именно S(+)-энантиомер является единственной активной формой ибупрофена. Однако в последние годы доказано, что R(–)-энантиомер может усиливать синтез эндогенных каннабиноидов и тем самым влиять на обработку сигналов в головном мозге. В итоге — выраженное противоболевое действие ибупрофена.

Фармакокинетика ибупрофена у детей при пероральном приеме обусловлена хорошей пероральной абсорбцией — Т_1/2 0,3–0,9 часа, с достижением максимальной концентрации в плазме крови через 45 минут [8]. После перорального применения ибупрофен абсорбируется быстро и почти полностью, если принимать его натощак, или через 1–2 часа — если применять после еды. Ибупрофен на 90–99 % связывается с белками плазмы крови и проникает в синовиальную жидкость. Ибупрофен метаболизируется в печени до двух неактивных метаболитов с помощью цитохромов Р450 и 2С9, 2С8, быстро и почти полностью выводится почками. Некоторое количество (10 %) выводится в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 2 часа.

Именно быстрым метаболизмом и отсутствием образования активных метаболитов объясняется низкая токсичность ибупрофена и широкое терапевтическое окно в сравнении с ацетаминофеном.

Наблюдаются некоторые возрастные особенности фармакокинетики ибупрофена. При этом четко показано, что изменения значений периода полувыведения, объема распределения и концентрации рацемической смеси ибупрофена прогрессивно возрастают с периода новорожденности до 1–3 лет, достигая в этом возрасте значений у взрослых. Следует отметить, что при ректальном способе введения ибупрофен быстро и почти полностью абсорбируется с достижением максимальной концентрации в плазме крови через 45 мин, что практически не отличается от аналогичных показателей биодоступности пероральной лекарственной формы — суспензии. Такая хорошая биодоступность действующего вещества из ректальной формы важна в практической медицине, так как рвота, отказ от приема per os и др. могут затруднять использование суспензии ибупрофена. Ректальный путь введения — альтернативный и эффективный способ решения проблемы, что подтверждено доказательной базой.

M. Kyllönen и соавт. (2005), изучая фармакокинетику ибупрофена в свечах у детей и взрослых, включили в исследование 3 группы детей (в возрасте 1–7, 8–25 и 26–52 недель) и взрослых в возрасте 20–40 лет. Через 20 минут после введения ибупрофена и на протяжении 10 часов проводился забор крови с определением энантиомеров ибупрофена. Уже на 20-й минуте оба энантиомера определялись в образцах крови. Максимальная концентрация ибупрофена была выше у взрослых, чем у детей, а период полувыведения Т_1/2 был выше у детей в возрасте 1–7 недель, что свидетельствует о большей абсорбции препарата у взрослых, но более быстром метаболизме у детей, особенно в возрасте 1–7 недель [2].

Параллельно с этим есть данные, что время распределения в плазме, а также клиренс (коэффициент очищения) НПВС, в том числе ибупрофена, у детей в возрасте 3 месяцев — 2,5 года выше по сравнению с данными показателями у взрослых, а вот время полувыведения не отличается от такового у взрослых, что отражает особенности фармакокинетики НПВС и свидетельствует об их быстрой абсорбции у детей младшего возраста [9].

Фармакокинетика ибупрофена, а также других лекарственных средств (ЛС) у детей различных возрастных групп — интересный аспект для дальнейших исследований, поскольку описаны значительные изменения экспрессии ферментов, метаболизирующих ЛС, во время развития ребенка Даже сейчас разные авторы представляют различные данные о фармакокинетике ибупрофена, несмотря на изученность этого действующего вещества. Так, например, при исследовании возрастных различий фармакокинетики и фармакодинамики ибупрофена у детей в возрасте 3 месяцев — 10,4 года R.E. Kauffman, M.V. Nelson (1992) определили задержку в 1–3 часа между пиковой концентрацией препарата в плазме и пиковым снижением температуры тела. По данным авторов, начало снижения температуры происходило раньше у детей младшего возраста. Также у них были выше максимальный антипиретический ответ и степень изменения температуры от начальной во времени, что предположительно объяснялось относительно большей поверхностью тела у младших детей и большей теплоотдачей [10].

R.D. Brown и соавт. (1992), исследуя фармакодинамику ибупрофена у детей, определяли его плазменную концентрацию у 153 детей с лихорадкой через 6 ч после приема дозы действующего вещества из расчета 5 или 10 мг/кг массы тела. Максимальная концентрация ибупрофена наблюдалась за 2,5 часа до максимального снижения температуры, к этому времени концентрация препарата составляла уже 50 % от максимальной. Площадь под кривой AUC ибупрофена была выше у детей в возрасте 2,5 года, а объем распределения и клиренс были ниже у старших детей [11].

Параллельно с изучением фармакокинетики ибупрофена постоянно проводятся исследования клинических показателей эффективности, в том числе в сравнении с другими широко распространенными активными веществами (ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен).

В исследование сравнительной эффективности ибупрофена, ацетилсалициловой кислоты и ацетаминофена, проведенное группой французских ученых во главе с E. Autret (1997), были включены дети в возрасте 6–24 месяцев. Для оценки эффективности этих 3 активных веществ, которые использовались в возрастных дозировках, авторы выбрали такие критерии эффективности: площадь под кривой плазменной концентрации действующего вещества (AUC), процент снижения температуры тела, а также комфорт и самочувствие пациента, определяемые по специальным шкалам. В результате исследования было установлено, что наибольшая эффективность и улучшение самочувствия пациента в первые 6 часов наблюдались на фоне приема ибупрофена, что доказывает его выраженное противовоспалительное и жаропонижающее действие [12], что подтверждалось и площадью под кривой плазменной концентрации.

В то же время M.C. Nahata и соавт. (1991), изучая фармакокинетику ибупрофена у 17 лихорадящих детей в возрасте 3–10 лет, назначали препарат в разовой дозе 5 или 10 мг/кг. Авторами не было установлено прямой зависимости между дозой действующего вещества и жаропонижающим эффектом (т.е. сопоставимый ответ — жаропонижающий эффект отмечался при приеме и 5, и 10 мг/кг), не было зафиксировано возрастных особенностей фармакокинетики препарата в данной группе [13].

N. Moore и соавт. (2002) провели двойное плацебо-контролируемое исследование, цель которого заключалась в изучении переносимости ибупрофена, ацетилсалициловой кислоты и ацетаминофена у 2815 пациентов (подростки и взрослые) с симптомами простуды и болью в горле. Оценка переносимости препаратов производилась по наличию значительных побочных эффектов. Частота побочных эффектов, зарегистрированных при приеме ибупрофена, ацетилсалициловой кислоты и ацетаминофена, составляла 12,0; 15,7 и 12,3 % соответственно. Ибупрофен переносился значительно лучше в сравнении с ацетаминофеном и ацетилсалициловой кислотой. Побочные эффекты, которые были зафиксированы при приеме всех препаратов, отмечались в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (абдоминальная боль и диспепсия) [14].

Эти данные несколько изменяют общепринятое мнение о лучшей переносимости ацетаминофена и отсутствии его влияния на желудочно-кишечный тракт и являются важными для практических врачей при выборе препаратов-антипиретиков.

При сравнении жаропонижающей активности ацетаминофена и ибупрофена не найдено достоверных различий между степенью понижения температуры тела — в среднем на 1–2 °С, началом действия препаратов — через 15 минут, временем развития пикового эффекта — 3–4 часа. Однако продолжительность антипиретического эффекта больше у ибупрофена — 6–8–10 часов по сравнению с ацетаминофеном — 4–6 часов, что, в свою очередь, отражается на кратности приема препаратов (каждые 4 часа для ацетаминофена и 6–8 часов для ибупрофена). Ибупрофен, как и другие нестероидные противовоспалительные средства, потенциально может вызывать гастрит, однако нет данных, подтверждающих развитие такого побочного эффекта при применении ибупрофена в течение 3 дней с целью купирования лихорадки [15].

Выводы, сделанные I. Bjarnason (2007) при проведении анализа литературы, подтверждают, что из всех нестероидных противовоспалительных препаратов ибупрофен обладает наиболее хорошей гастроинтестинальной переносимостью [16]. Кроме того, побочные эффекты со стороны пищеварительной системы, печени, почек, возникающие при применении ацетаминофена, протекают более тяжело и менее курабельны по сравнению с побочными реакциями, связанными с приемом ибупрофена. Это обусловлено образованием активных метаболитов ацетаминофена, их необратимым повреждающим действием на ткани органов [17]. Поражения печени у детей при применении ацетаминофена, согласно анализу литературных данных, встречаются чаще при более длительном приеме препарата, что связано с накоплением токсических метаболитов [18], а также при использовании высоких доз ацетаминофена (или частом неконтролированном приеме) на фоне узости терапевтического окна этого действующего вещества и у детей, и у взрослых.

G.M. Allan и соавт. (2010) провели анализ 10 исследований (общее количество пациентов — 1078), пытаясь ответить на клинический вопрос, какой препарат все-таки является более эффективным — ибупрофен или ацетаминофен — в понижении температуры тела при лихорадке у детей, представив его в виде рекомендаций. По их данным, у ибупрофена выявлена большая антипиретическая активность. Частота побочных реакций обоих препаратов сопоставима, и при использовании данных активных веществ как жаропонижающих средств не было отмечено риска возникновения ни системных реакций, ни связи с синдромом Рейе, ни нефрологических, гастроэнтерологических осложнений [19].

Эти данные подтверждают то положение, что сегодня ибупрофен является препаратом первой линии при назначении антипиретиков по обновленным рекомендациям ВОЗ от 2011 года.

Данные о безопасности и большей эффективности применения ибупрофена у детей с лихорадкой подтверждает и метаанализ, проведенный D.A. Perrott и соавт. (2004): авторами были проанализированы 17 слепых рандомизированных исследований, найденных в электронных базах данных с момента их основания до 2002 года включительно (всего 1820 пациентов). Была установлена общая тенденция, что антипиретическая активность ибупрофена, используемого в разовой дозе 5–10 мг/кг, была выше таковой ацетаминофена через 2, 4 и 6 ч после приема. Прием разовых доз ибупрофена и ацетаминофена (5–10 мг/кг ибупрофена и 7–15 мг/кг ацетаминофена), использовавшийся у детей, имел сравнимый противоболевой эффект и высокий профиль безопасности [20]. При этом лекарственная нагрузка ибупрофена несколько меньше (мг/кг) в перерасчете на массу тела ребенка, чем ацетаминофена.

Относительная безопасность ибупрофена была продемонстрирована S.M. Lesko и A.A. Mitchell у детей с бронхиальной астмой [21]. Они показали, что ибупрофен не увеличивает риск развития бронхоспазма у детей с бронхиальной астмой. В.А. Ревякина (2009) указала на высокую эффективность и относительную безопасность жаропонижающего препарата Нурофен^® для детей у пациентов с аллергическими заболеваниями [22]. В то же время существуют сообщения об установленной связи между использованием ацетаминофена как антипиретика у детей 1-го года жизни и увеличением риска возникновения симптомов бронхиальной астмы по достижении детьми 6–7-летнего возраста и повышением риска возникновения аллергических риноконъюнктивита и экземы на фоне использования ацетаминофена у детей как 1-го года жизни, так и 6–7 лет (International study of asthma and allergies in childhood (ISAAC). Lancet, 2008).

На практике врачи используют одновременное назначение ибупрофена и ацетаминофена в виде различных схем. Такие схемы были изучены в ряде исследований, однако окончательных выводов об эффективности, особенно о безопасности комбинации 2 действующих веществ у детей пока нет.

A.D. Hay и соавт. (2009) провели изучение преимуществ и недостатков комбинированного приема ацетаминофена и ибупрофена у 156 детей с лихорадкой в возрасте 6 месяцев — 6 лет в рандомизированном контролируемом исследовании. Так, ибупрофен в комбинации с ацетаминофеном снижал лихорадку несколько быстрее, однако за период наблюдения пациентов не было зафиксировано увеличения показателя времени без лихорадки (т.е. не отмечено разницы) на фоне приема комбинации препаратов в сравнении с приемом только одного ибупрофена. В то же время передозировка препаратов при комбинированном приеме была зарегистрирована у 21 % пациентов, что вызвало у исследователей сомнения по поводу необходимости использования комбинации жаропонижающих препаратов. В результате авторы рекомендовали применение ибупрофена, а не комбинации препаратов, поскольку вероятность передозировки и возникновения побочных реакций выше при применении комбинации препаратов, а эффективность не намного выше таковой при применении только лишь ибупрофена [23].

В то же время I.M. Paul и соавт. (2010) допускают использование комбинации препаратов ацетаминофена и ибупрофена на практике. В рандомизированном клиническом исследовании, проведенном авторами, участвовали дети в возрасте от 6 до 84 месяцев с эпизодами повышения температуры тела до фебрильных цифр, которые рандомизированно были разделены на три группы в зависимости от получаемого лечения. Детям первой группы назначался ибупрофен, второй — одновременно разовые дозы ибупрофена и ацетаминофена, третьей — альтернирующая схема: ибупрофен, а через 3 часа ацетаминофен. Ибупрофен назначался в дозе 10 мг/кг массы тела, ацетаминофен — 15 мг/кг массы тела. Через 4 и 6 ч исследования была показана лучшая антипиретическая активность комбинированной и альтернирующей схемы терапии по сравнению с назначением одного ибупрофена. Однако о побочных эффектах жаропонижающей терапии авторы не сообщают [24]. Кроме того, это исследование и подобные им проводились с незначительным количеством участников, т.е. не являются масштабными, что еще раз заставляет подумать врача-практика о безопасности переменного или комбинированного назначения ибупрофена и ацетаминофена, об увеличивающемся риске побочных эффектов.

Таким образом, вопрос комбинированного назначения антипиретиков требует дальнейшего изучения для оценки его эффективности и безопасности.

В.Н. Тимченко и соавт. (2011) выполнили работу по изучению сравнительной эффективности и переносимости препарата Нурофен^® для детей суппозитории ректальные (60 мг ибупрофена в разовой дозе 5–10 мг/кг массы тела) и ацетаминофена (цефекон Д, суппозитории ректальные, в разовой дозе 10–15 мг/кг). В исследование были включены 76 детей с инфекционной лихорадкой в возрасте от 3 месяцев до 2 лет. Эффективность лечения лихорадки оценивали по темпам ее снижения, длительности жаропонижающего действия, кратности приема препарата, длительности лихорадки в целом, наличию нежелательных эффектов у детей. В первые 2,5 часа после использования жаропонижающих средств показатели температуры тела снижались, практически не различаясь в группе детей, у которых использовали свечи Нурофен^®, и в группе детей, которым назначали ацетаминофен. В период от 3 до 5 часов наблюдения температура тела у детей, у которых использовали Нурофен^®, была в среднем на 0,4–0,9 °С ниже, а эффект — продолжительнее, чем в группе детей, у которых использовали свечи ацетаминофена, что свидетельствует о более выраженном антипиретическом эффекте ибупрофена (Нурофен^® для детей) [25].

Израильские ученые провели премаркетинговое исследование ректальной формы ибупрофена, в которое было включено 490 детей, нуждающихся в жаропонижающей терапии. Каждый ребенок получил ибупрофен в форме ректальных суппозиториев в разовой дозе 5–10 мг/кг массы тела. После 3–7 дней лечения оценивались такие параметры, как отзывы родителей о применении свечей ибупрофена, возможные побочные реакции, необходимость сопутствующего использования других лекарственных средств. Степень удовлетворенности родителей была высокой — 4,50 ± 0,47 (по шкале от 1 до 5), а 92,2 % из них сообщили, что будут использовать данную форму ибупрофена в будущем. Побочные реакции были зарегистрированы только в 1,63 % случаев, наиболее распространенной из них является диарея [26].

В Украине ибупрофен как антипиретик для детей получил распространение сравнительно недавно. Последнее десятилетие широко используется препарат торговой марки Reckitt Benckiser Healthcare International Нурофен^® для детей, который представлен в виде суспензии для перорального применения 100 мг/5 мл во флаконах 100 мл (с клубничным и с апельсиновым вкусами) для детей с 3 месяцев (от 5 кг), суппозиториев ректальных 60 мг для детей с 3 месяцев (от 6 кг). Нурофен^® — оригинальная форма ибупрофена. Показаниями к применению Нурофена^® являются: симптоматическое лечение лихорадки и боли различного генеза (включая лихорадку после иммунизации, острые респираторные вирусные инфекции, грипп, боль при прорезывании зубов, боль после удаления зуба и другие виды боли, в том числе воспалительного генеза). Доза для детей должна подбираться в зависимости от возраста и массы тела ребенка: разовая — 5–10 мг/кг, максимальная суточная доза — до 30 мг/кг. Таблетированная форма Нурофен^® 200 мг содержит среднетерапевтическую дозу ибупрофена, которая может применяться у детей начиная с 6 лет. Наличие нескольких форм позволяет подойти к лечению лихорадки у ребенка индивидуально с учетом возраста, клинических особенностей заболевания (назначение ректальной формы при продолжающейся рвоте).

Таким образом, приведенный анализ данных указывает, что педиатр при назначении антипиретиков должен руководствоваться прежде всего клиническими показаниями (температура более 38,5 °С, а для группы риска — более 38,0 °С), критерием улучшения самочувствия ребенка, а не снижением температуры тела как таковой. В этом плане в первую линию выбора у детей входит ибупрофен в разовой дозе 5–10 мг/кг (оригинальный препарат Нурофен^® для детей), что обусловлено высокой антипиретической активностью, более продолжительным жаропонижающим эффектом и противовоспалительным действием, хорошим профилем безопасности, нечастыми нежелательными эффектами. Ибупрофен восстанавливает сниженную активность полисегментоядерных лейкоцитов, что, безусловно, является полезным эффектом при острых респираторных заболеваниях у детей, сопровождающихся лихорадкой, и способствует сокращению сроков заболевания. Важными преимуществами ибупрофена являются меньшая кратность приема (3 раза в сутки), широкое терапевтическое окно, отсутствие образования активных метаболитов в сравнении с ацетаминофеном. А разнообразие лекарственных форм ибупрофена (Нурофен — суспензии 100 мг/5 мл, ректальные суппозитории 60 мг, таблетки 200 мг (от 6 лет)) — хороший помощник врача-педиатра и родителей.