Журнал «Здоровье ребенка» 7 (50) 2013

Вся история борьбы с инфекциями фиксирует неразрывную связь больших достижений и горьких разочарований: постоянным спутником антибактериальной терапии является достаточно быстро формируемая резистентность микроорганизмов к антибиотикам различных классов. Примечательно, что практически одновременно с появлением пенициллина и подтверждением его клинической эффективности Абрахамом и Э. Чейном был описан и разрушающий его фермент — пенициллиназа. Таким образом микроорганизмы ответили на интеллектуальный вызов человечества мощным оружием — включением механизмов развития устойчивости к антибиотикам.

Сегодня антибиотики применяются даже при малейшем намеке на инфекцию. В связи с этим, по данным Академии конъюнктуры промышленных рынков, объем мирового рынка противомикробных препаратов каждые два года увеличивается на 20 %. Как выяснилось, противомикробные средства имеются в домашних аптечках более чем 50 % семей, а почти 30 % заболевших, по их мнению, какой­либо инфекцией или при простом повышении температуры принимают антибиотики без врачебного назначения. По оценке Ассоциации американских педиатров, в каждом втором случае антибиотики назначаются необоснованно или принимаются без назначения врача [1]. Не меньший процент назначения антибактериальных средств детям наблюдается и в нашей стране.

Злоупотребление антибиотиками привело к тому, что даже прежде восприимчивые к уничтожению микроорганизмы стали более стойкими к ним. Пример — появление форм инфекционных заболеваний, возбудители которых имеют высокую устойчивость к большинству антимикробных препаратов.

То есть сегодня можно говорить о том, что медицинская катастрофа уже состоялась. За 70 лет антибактериальной терапии человечество воспроизвело и выпустило в свет таких бактериальных мутантов, которых в природе еще не было. Микромир вокруг человека изменился неузнаваемо, так как приспособляемость одноклеточных организмов беспредельна. Внедрением в микромир антибиотиков — оружия, подобного атомному в макромире, человек нарушил очень хрупкое равновесие в природе, которое было создано в процессе эволюции, т.е. в течение многих тысячелетий.

Изобретение антибактериальных средств — это великое благо для человечества, но неразумное применение этого мощнейшего оружия привело к трагическим последствиям, которые будут усиливаться в каждом последующем поколении людей, если микробиоценоз, выработанный эволюционно, не будет восстановлен. Всемирная организация здравоохранения в официально опубликованном обращении от 20 августа 2010 года выражает озабоченность проблемой антибиотикорезистентности бактерий и призывает практических врачей «обратить особое внимание на количество назначаемых пациентам антибиотиков».

Что человечество в настоящее время может противопоставить столь стремительному росту устойчивости возбудителей? Создание новых антибиотиков? К сожалению, нет. Инновационные антибактериальные препараты выводятся на фармацевтический рынок относительно редко — в 2008–2012 гг. было одобрено всего два новых антибиотика [2]. Вместе с тем устойчивость к противомикробным средствам развивается, наоборот, очень быстро. Поэтому выходом на сегодняшний день является рациональное использование уже имеющихся в нашем арсенале антибиотиков, что позволит не только сдерживать рост резистентности к ним микроорганизмов, но и повышать эффективность лечения инфекционных заболеваний. Без сомнения, залогом рационального использования антибиотика является, в первую очередь, наличие клинических показаний к его применению, т.е. бактериальных инфекций. Эффективность же антибактериальной терапии будет зависеть от его правильного выбора — согласно чувствительности этиотропной флоры к противомикробному препарату.

Внебольничные бактериальные респираторные инфекции в детском возрасте, как показывают многочисленные исследования, вызываются преимущественно S.pneumoniae, H.influenzae, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Micoplasma pneumoniae и M.catarrhalis, реже — S.pyogenes, S.aureus [3–7]. И если еще 10–15 лет назад лидирующее положение пневмококка (50–60 %) и гемофильной палочки (20–30 %) в этиологии респираторных бактериальных заболеваний у детей было неоспоримым, то исследования последних лет свидетельствуют о росте участия в причинах данной патологии хламидофильной инфекции, достигающего, по результатам многочисленных исследований, 30–40 % [8–10].

Так, в проводимых нами исследованиях причин развития внебольничных пневмоний у 129 детей более чем в трети случаев — у 46 больных (35,7 %) — в мокроте была определена ДНК Chlamydophila pneumoniae как в виде моноинфекции, так и в ассоциации с пневмококком или с гемофильной палочкой [11]. Работы российских коллег также свидетельствуют о том, что спектр ведущих микробных возбудителей внебольничных пневмоний в целом становится подобным таковому в Западной, Центральной и Восточной Европе [12–14] и представлен S.pneumoniae, H.influenzae, C.pneumoniae, M.pneumoniae, M.сatarrhalis [15].

Кроме того, установлено, что пенициллинорезистентность всех исследованных штаммов пневмококка, остающегося ведущим бактериальным возбудителем внебольничной пневмонии, выросла предположительно до 50 %, что в современной Европе и в мире скорее является закономерным фактом [16]. Рекомендованные в качестве начальной терапии респираторных инфекций ­лактамы (аминопенициллины и цефалоспорины) обладают высокой терапевтической активностью к S.pneumoniae, H.influenzaе и M.сatarrhalis. Вместе с тем данный класс антибактериальных препаратов имеет ограниченную активность в отношении хламидий, вызывающих треть острой патологии респираторного тракта у детей. Косвенным клиническим подтверждением этого являются неэффективность терапии бета­лактамными антибиотиками в 15–20 % случаев заболеваний и положительный результат лечения макролидами, тетрациклинами, фторхинолонами [17]. Бета­лактамные антибиотики подавляют рост хламидий in vitro, однако вызывают их L­подобную трансформацию и способствуют развитию персистентной инфекции, поэтому не рекомендованы для лечения хламидийной инфекции. Более того, предварительное применение бета­лактамов у больных с хламидийной инфекцией значимо снижает эффективность последующего применения адекватной антибактериальной терапии [18].

Среди антибактериальных препаратов, ставших рациональной альтернативой бета­лактамам в лечении респираторных инфекций, особенно в случаях заболеваний хламидийной и микоплазменной этиологии, — макролиды, которые в настоящее время за счет высокой эффективности и относительной безопасности являются одним из наиболее интенсивно развивающихся классов антибиотиков. Они имеют широкий спектр антимикробной активности и благоприятные фармакокинетические свойства, сочетают высокую эффективность в лечении инфекций и хорошую переносимость пациентами. Первым макролидным антибиотиком, синтезированным в 1952 г., был эритромицин, полученный Залманом Ваксманом из почвенного грибка Streptomyces erythreus. Спустя три года появились еще два макролидных препарата — спирамицин и олеандомицин. Долгое время эритромицин оставался единственной альтернативой при лечении многих бактериальных инфекций у детей, страдающих аллергией к бета­лактамам. За последние годы произошел настоящий научный прорыв: было создано несколько в определенном смысле уникальных по своим качествам препаратов, которые держат высокую планку до сегодняшнего дня.

С начала клинического применения и до настоящего времени макролиды остаются весьма эффективной альтернативой другим направлениям антимикробной химиотерапии внебольничных инфекций дыхательных путей, вызываемых как грамположительными и грамотрицательными бактериями, так и упомянутыми ранее атипичными возбудителями — хламидиями и микоплазмами. В частности, в отношении Streptococcus pneumoniae — ведущего возбудителя респираторных инфекций — эритромицин долгое время рассматривался как адекватная замена бета­лактамам. В последующем в клиническую практику вошли и другие представители семейства макролидов, отличающиеся от эритромицина улучшенной фармакокинетикой, оптимизированным спектром антимикробной активности, более привлекательным профилем безопасности и удобными режимами дозирования. Приоритетным направлением клинического применения макролидов являются внебольничные респираторные инфекции, возбудители которых (S.pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae) остаются высокочувствительными к этому семейству антибиотиков.

Все макролиды демонстрируют сходный механизм антибактериального действия, основанный на ингибировании РНК­зависимого синтеза у чувствительных микроорганизмов. Макролиды хорошо проникают внутрь клеток, где создают высокие концентрации, что принципиально важно для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых внутриклеточными возбудителями (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., Campylobacter spp.). За исключением рокситромицина содержание макролидов в моноцитах, макрофагах, фибробластах и полиморфноядерных лейкоцитах в десятки раз превышает их сывороточную концентрацию. Важной особенностью макролидов является их способность накапливаться в фагоцитах с последующим выделением в очаге инфекции под воздействием бактериальных стимулов и обратный активный захват не утилизированного микроорганизмами препарата. Максимальное накопление макролидов наблюдается в легочной ткани, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах, слизистой желудочно­кишечного тракта (ЖКТ), предстательной железе, конъюнктиве и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и плаценте.

В настоящее время получены доказательства того, что наряду с непосредственным антибактериальным эффектом макролиды обладают и своеобразным иммуномодулирующим действием. Так, в частности, показано, что макролиды усиливают мукоцилиарный клиренс бронхиальных желез, снижают уровень провоспалительных цитокинов, что, в свою очередь, сопровождается уменьшением рекрутирования повреждающих ткани мононуклеаров в очаг инфекции и приближением сроков выздоровления. Подобные иммуномодулирующие свойства могут быть дополнительным аргументом в пользу назначения макролидов и объяснять их высокую терапевтическую эффективность.

Учитывая, что макролиды одинаково хорошо воздействуют как на внеклеточных, так и на внутриклеточных возбудителей, они стали антибиотиками первого ряда при лечении многих бронхолегочных инфекций, вызванных S.pneumoniae, H.influenzae, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Micoplasma pneumoniae и M.сatarrhalis, т.е. инфекций, являющихся этиологически значимыми в большинстве случаев бактериальной патологии как у взрослых, так и у детей. В клиническом руководстве Национального центра нормативной документации США лечение внебольничных пневмоний у детей пяти лет и старше рекомендовано проводить макролидами, а в случаях тяжелого течения заболевания — сочетать их с бета­лактамными антибиотиками [19]. Макролиды являются антибиотиками первого ряда при лечении коклюша у детей (среднетяжелая и тяжелая форма), включаются в комплекс лечебных мероприятий при дифтерии зева.

Согласно результатам исследования Европейского общества антимикробной химиотерапии (ESAC), проведенного в 2001–2002 гг., в большинстве стран Европы макролиды занимают второе место среди антибиотиков по объему потребления в амбулаторной практике, уступая только бета­лактамам [20].

Вместе с высокой эффективностью применения макролидов в последние годы появились данные о росте к ним микробной резистентности, в частности, кокковой флоры [21]. Вместе с тем частота выявляемой резистентности флоры к разным макролидам различается: резистентность пневмококков и пиогенного стрептококка к 14­ и 15­членным препаратам наблюдается в 2–4 раза чаще, чем к 16­членным, что связано со способностью последних противостоять эффлюксному механизму устойчивости бактерий [22]. Это в полной мере относится к одному из представителей 16­членных макролидов — джозамицину.

Согласно проведенным российскими коллегами исследованиям чувствительности бактериальной флоры к антибиотикам ПеГАС­III (2006–2009 гг.), выявлено, что джозамицин обладает максимальной активностью среди всех макролидов в отношении S.pneumoniae [23]. Получены данные о наиболее высокой активности джозамицина среди всех 16­членных макролидов и в отношении других стрептококков [24]. В крупном постмаркетинговом исследовании эффективность джозамицина при лечении внебольничной пневмонии достигала 96,5 % с хорошей переносимостью и быстрым развитием клинического эффекта [25].

Среди положительных эффектов применения 16­членных макролидов, и в частности джозамицина, отмечается их большая безопасность по сравнению с 14­ и 15­членными. Так, они в меньшей степени воздействуют на печеночные оксидазы, а значит, реже вызывают неблагоприятные взаимодействия со многими лекарственными средствами, в частности с теофиллинами, антиаритмическими средствами, дигоксином, иммунотропными средствами и др. Получены данные о значимо менее выраженном ингибирующем влиянии джозамицина на микросомальные ферменты печени [26].

Кроме того, достаточно хорошо известны мотилиноподобный эффект макролидов и их способность к стимулированию моторики кишечника с развитием рвотного и диарейного синдрома у детей. В частности, описаны случаи развития пилоростеноза при применении 14­ и 15­членных макролидов, в том числе азитромицина [27]. В связи с этим в лечении детей первых месяцев жизни рекомендовано использовать 16­членные макролиды, практически лишенные прокинетического действия, в частности джозамицин. Кроме того, следует отметить, что в отличие от других макролидов пища не оказывает воздействия на фармакокинетику джозамицина, что не влияет на его дозирование.

В Украине зарегистрирована новая растворимая диспергируемая форма джозамицина для энтерального использования с улучшенной фармакокинетикой и фармакодинамикой — Вильпрафен Солютаб^®. Главный принцип технологии солютаб — контролируемое высвобождение активных веществ, обеспечиваемое микрочастицами, состоящими из активного вещества, связанного с неактивным наполнителем. После приема растворенной таблетки солютаб через 10–30 секунд микрочастицы таблетки равномерно распределяются в желудке. Процесс высвобождения лекарственного вещества контролируется скоростью проникновения воды в микрочастицы в желудке. Препарат в лекарственной форме солютаб защищен от воздействия желудочного сока, что дает возможность его четкого дозирования. Поэтому полное высвобождение активных веществ происходит при достижении препаратом «окна» абсорбции, т.е. двенадцатиперстной кишки. Это обеспечивает максимально полное всасывание и минимальную остаточную концентрацию действующих веществ в желудочно­кишечном тракте (табл. 1).

Суточная доза препарата Вильпрафен Солютаб^® для детей с массой тела не менее 10 кг назначается исходя из расчета 40–50 мг/кг массы тела ежедневно в 2–3 приема: детям с массой тела 10–20 кг назначают по 250–500 мг (1/4–1/2 таблетки, растворенной в воде) 2 раза в сутки, детям с массой тела 20–40 кг — по 500–1000 мг (1/2–1 таблетка, растворенная в воде) 2 раза в сутки, детям с массой тела более 40 кг — по 1000 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки. Для взрослых и подростков в возрасте старше 14 лет доза составляет 1–2 г в 2–3 приема. В случае необходимости доза может быть увеличена до 3 г/сутки. Продолжительность лечения препаратом Вильпрафен Солютаб^® составляет 5–21 день в зависимости от характера и тяжести инфекции.

Диспергируемые таблетки Вильпрафен Солютаб^® могут быть приняты различными способами: таблетку можно проглотить целиком, запивая водой, или предварительно, перед приемом, растворить в воде. Таблетки следует растворять как минимум в 20 мл воды. Перед приемом следует тщательно перемешать образовавшуюся суспензию.

Таким образом, Вильпрафен Солютаб^® является эффективным антибактериальным средством для лечения респираторной инфекционной патологии в связи:

— с высокой активностью в отношении инфекций, наиболее этиологически значимых в большинстве случаев бактериальной патологии как у взрослых, так и у детей (S.pneumoniae, H.influenzae, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Micoplasma pneumoniae и M.сatarrhalis);

— активностью в отношении ряда штаммов S.pneumoniae, устойчивых к другим макролидам (азитромицину, кларитромицину и др.);

— повышенной возможностью абсорбции препарата;

— улучшенными фармакокинетическими свойствами за счет лекарственной формы солютаб;

— повышением биодоступности активных компонентов при приеме внутрь;

— улучшенной переносимостью и минимальной вероятностью формирования микробной резистентности;

— хорошим профилем безопасности и минимизацией числа нежелательных реакций;

— удобством использования;

— улучшением комплайентности.