Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

ГІНЕКОЛОГИ

Журнал "Хвороби та антибіотики" 1 (8) 2013

Повернутися до номеру

Ванкомицин-резистентные энтерококки как возбудители внутрибольничных инфекций

Автори: Демиховская Е.В. - Ведомство здравоохранения федеральной земли Мекленбург — Верхняя Померания, Росток, Германия

Рубрики: Інфекційні захворювання, Хірургія, Терапія

Розділи: Клінічні дослідження

Версія для друку

Грамположительные энтерококки являются составной частью нормальной микрофлоры кишечника человека и животных. Однако при попадании в раны и стерильные полости организма они могут вызывать раневые инфекции, уретриты, перитониты, внутриполостные абсцессы, а также бактериемии (сепсис) и эндокардиты.

По частоте внутрибольничных инфекций (почти 12 %) энтерококки занимают третье место в больницах Германии [1].

Наиболее типичной для энтерококков является инфекция мочевыводящих путей, особенно часто катетер-ассоциированная. При лабораторной диагностике следует быть осторожным при интерпретации бактериологического анализа средней порции мочи, полученной без катетера, так как возможна контаминация. Обнаружение энтерококков в крови или суставной жидкости всегда имеет клиническое значение. В США энтерококки являются третьей по частоте причиной бактериемий (bloodstream infection — BSI) [2]. Характерной клинической картиной у пожилых пациентов с иммуносупрессией является энтерококковый эндокардит, который почти никогда не бывает острым или подострым, скорее напоминает Endocarditis lenta с более частым поражением митрального клапана [3].

Проникновение энтерококков в кровь из кишечника или урогенитального тракта может способствовать возникновению очагов инфекций, не связанных с инвазивными процедурами (менингиты, плевриты, инфекции мягких тканей). Однако энтерококки никогда не вызывали пневмонию. Поэтому нахождение этих микроорганизмов в эндотрахеальном секрете следует рассматривать как артефакт, не имеющий клинического значения [3].

Будучи типичными оппортунистами, не обладающими по сравнению, например, с коагулазоположительными стафилококками (S.aureus) повышенной вирулентностью, но постоянно присутствующими в кишечной микрофлоре, энтерококки приобрели особенное значение в эпоху расцвета антибиотикотерапии. Селективными по отношению к энтерококкам считаются прежде всего современные пероральные цефалоспорины и фторхинолоны. Гликопептиды (в том числе ванкомицин), принадлежащие к числу резервных антибиотиков для метициллин-резистентного стафилококка (MRSA), в свою очередь, оказывают селективное давление, способствующее отбору ванкомицин-резистентных энтерококков.

Микробиологическая характеристика и лабораторная диагностика

Долгое время энтерококки относили к роду Streptococcus серогруппы D. Согласно последней классификации, более 30 различных видов энтерококков выделены в самостоятельное семейство Enterococcaceae.

Энтерококки представляют собой грамположительные стрепто- или диплококки, являются факультативными анаэробами, неприхотливы к питательным средам, растут в диапазоне температур от 10 до 45 °С. На кровяном агаре образуют мелкие или средние (1–3 мм), белые или сероватые, плоские колонии, иногда с зеленящим гемолизом. В отличие от стафилококков и коринебактерий не образуют каталазу.

По биохимическим свойствам энтерококки разделены на 5 групп. Наиболее часто встречающиеся Enterococcus faecalis (80–90 % всех лабораторных изолятов) и Enterococcus faecium (около 10 %) принадлежат ко второй биохимической группе, представители которой разлагают маннозу и аргинин, но не действуют на сорбозу. Эти два вида энтерококков имеют существенные отличия в спектре антибиотикорезистентности (см. ниже), поэтому идентификация вида имеет важное диагностическое значение. Современно оснащенные микробиологические лаборатории с биохимическими анализаторами или современными тест-системами, разумеется, дифференцируют клинически значимый микроорганизм до вида без промежуточных этапов и долгих размышлений. Но для небольших рутинных клинических лабораторий представленная табл. 1, содержащая дифференциально-диагностические признаки важнейших видов энтерококков, будет, надеюсь, не лишней.

Механизмы и методы определения антибиотикорезистентности

Энтерококки, особенно E.faecium, обладают широким спектром природной (конститутивной; intrinsic) резистентности. Кроме того, они легко приобретают устойчивость ко многим другим антибиотикам.

Табл. 2 демонстрирует существенные различия природной и индуцибельной антибиотикорезистентности E.faecalis и E.faecium. Так, например, резистентность к стрептограминам (хинупристин/дальфопристин) у E.faecalis является природным свойством, а E.faecium способен такую устойчивость приобрести, но может быть и чувствительным. Спектр антибиотиков, которые целесообразно включать в антибиотикограмму, также значительно различается. Отсюда вытекает важность видовой дифференциации этих двух наиболее распространенных видов энтерококков.

Как уже неоднократно подчеркивалось, определение чувствительности к антибиотикам in vitro требует особо тщательной стандартизации. Важнейший справочный материал каждой рутинной лаборатории — это таблицы интерпретации зон подавления роста для агар-диффузионного метода (в мм) или минимальных подавляющих концентраций (МПК, в мг/л) антибиотиков в жидкой среде.

В табл. 3 представлены критерии оценки чувствительности энтерококков к антибиотикам (breakpoint) согласно последним рекомендациям экспертов Европейского комитета по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST) [5]. Обращает на себя внимание практическое отсутствие возможности интерпретировать штамм как умеренно чувствительный ко многим антибиотикам. Например, к важнейшему препарату ванкомицину указана единственная граница (breakpoint): 12 мм для дисков или 4 мг/л для МПК. Для дисков: все, что больше или равно, интерпретируется как чувствительность, все, что меньше, — резистентность; для МПК: все, что меньше или равно, интерпретируется как чувствительность, все, что больше, — резистентность. При определении чувствительности к ванкомицину агар-диффузионным методом особое внимание уделяется четкости границы подавления роста. Если зона ингибиции больше 12 мм, но края нечеткие и в зоне наблюдается рост единичных колоний, штамм энтерококков нельзя расценивать как чувствительный и следует подвергнуть дополнительным методам исследования, например генетическому анализу.

Enterococcus faecalis обычно чувствителен к ампициллину, мезлоциллину, пиперациллину и карбапенемам. Особенность действия аминогликозидов заключается в неэффективности монотерапии в связи с наличием природной резистентности низкого уровня (low level). Но в случае подтверждения in vitro чувствительности к высоким дозам (high level) гентамицина или стрептомицина и к пенициллинам стандартным выбором для лечения инфекций, вызванных E.faecalis, включая эндокардиты, являются ампициллин с гентамицином, которые в комбинации обнаруживают синергический эффект.

Enterococcus faecium ко всем вышеперечисленным антибиотикам устойчив. В типичном случае действенны гликопептиды, линезолид, хинупристин/дальфопристин и тигециклин. Природно устойчивы к ванкомицину два довольно редких вида энтерококков: E.gallinarum и E.casseliflavus. E.faecium в последнее время все чаще приобретает устойчивость к тейкопланину и ванкомицину. Описаны единичные штаммы, резистентные к резервным антибиотикам линезолиду и тигециклину.

Несмотря на то, что устойчивость к хинолонам не является конститутивной, действие этой группы антибиотиков настолько непостоянно, что они не рассматриваются как препараты выбора для энтерококков и не включены в таблицы EUCAST-breakpoints. Триметоприм как монопрепарат или в комбинации с сульфаметоксазолом (ко-тримоксазол) может быть рекомендован только для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей. При этом, если при тестировании in vitro энтерококк не проявляет себя резистентным, в антибиотикограмме он должен быть обозначен как умеренно чувствительный.

 Особое значение придается ванкомицин-резистентным энтерококкам. Различают шесть фенотипов резистентности энтерококков к ванкомицину (от Van A до Van G) [1, 2]. Фенотипы Van A и Van В были впервые описаны в 1988 году и имеют наибольшее клиническое значение. Чаще всего встречается тип Van A, который передается плазмидой и характеризуется высокой резистентностью не только к ванкомицину (МПК = 8–1000 мг/л), но и к тейкопланину (МПК = 4–512 мг/л). Энтерококки с индуцибельным Van В фенотипом резистентны к ванкомицину (МПК = 4–512 мг/л), но чувствительны к тейкопланину (МПК = 0,5–1 мг/л). Фенотип Van С кодируется хромосомными генами двух редких видов энтерококков E.gallinarum и E.casseliflavus, характеризуется довольно низким уровнем ванкомицин-резистентности (МПК = 2–32 мг/л) и обладает типично конститутивным свойством, не способен к индукции или передаче. Остальные 3 фенотипа ванкомицин-резистентности (Van D, Van E и Van G) встречаются очень редко, кодируются хромосомными генами и чаще всего чувствительны к тейкопланину.

Излишне говорить, что различные фенотипы резистентности имеют соответствующие генетические маркеры, по которым прослеживают их распространенность и циркуляцию, включая межвидовую передачу генов резистентности. Так, в США был выделен ванкомицин-резистентный Staphylococcus aureus от трех пациентов. В одном из трех случаев была доказана in vivo возможность конъюгативной передачи Van A-гена резистентности от ванкомицин-резистентного E.faecalis (VRE) метициллин-резистентному S.aureus (MRSA) [6].

Распространенность ванкомицин-резистентных энтерококков (VRE)

Удельный вес ванкомицин-резистентных энтерококков (VRE) является наряду с MRSA индикатором глобального распространения мультирезистентных возбудителей нозокомиальных инфекций.

Сведения о географическом распространении VRE в странах Европы можно получить на сайте Европейской сети надзора за антибиотикорезистентностью (EARS-Net [7]). EARS-Net организована в 1999 году на базе Европейского центра по контролю за заболеваемостью (ECDC). Она собирает и анализирует данные из микробиологических лабораторий 28 европейских стран, определяющих чувствительность к антибиотикам клинически релевантных изолятов (в основном из культуры крови) семи видов бактерий. Для энтерококков ведется отдельная для E.faecalis и E.faecium регистрация резистентности к ампициллину, ванкомицину и высоким дозам (high level) гентамицина. На рис. 1 представлены данные EARS-Net из некоторых европейских стран за 2011 год, которые отчетливо демонстрируют различную степень распространенности ванкомицин-резистентности у этих двух видов энтерококков.

В США, по данным NNIS, за период с 1998 по 2004 г. ванкомицин-резистентные энтерококки (все виды) были изолированы у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии в 13,9 %, у стационарных больных — в 12 % и у амбулаторных больных — в 4 % случаев инфекций (цит. по [2]).

Факторы риска приобретения пациентами ванкомицин-резистентных энтерококков мало чем отличаются от любых других мультирезистентных возбудителей внутрибольничных инфекций, в том числе продуцентов b-лактамаз (подробнее см. статью «Беседы с микробиологом» о ESBL-продуцентах // Болезни и антибиотики. 2011, №  2. — С. 13-19). Из особенностей энтерококков следует отметить преимущественное поражение пожилых пациентов, связанное с частотой катетеризации мочевого пузыря и операций в области брюшной полости.

По сравнению с грамотрицательными возбудителями энтерококки обладают повышенной устойчивостью во внешней среде, включая высыхание и высокие температуры. Это обстоятельство следует учитывать при планировании гигиенических мероприятий в больницах. Кстати, лаборатории по контролю больничной гигиены в Германии, в частности эффективности дезинфекции, обработки белья, посуды и т.д., используют Enterococcus faecium как тест-штамм.

Заключение

Этой статьей мы завершаем цикл, посвященный микроорганизмам из списка ESKAPE, которые, по мнению Американского общества инфекционных болезней (Infectious Diseases Society of America — IDSA), доставляют клиницистам больше всего проблем, связанных с резистентностью к антибиотикам (Болезни и антибиотики. 2011, № 2; 2012, № 1, № 2).

Разумеется, проблема лабораторной диагностики внутрибольничных инфекций этим не ограничивается, и микробиологу всегда есть о чем рассказать клиницисту. Однако вопросы должен ставить клиницист. В ожидании вопросов остаюсь в вашем распоряжении, Елена Демиховская, доктор медицинских наук, профессор, ведущий микробиолог ведомства здравоохранения федеральной земли Мекленбург — Верхняя Померания, Росток, Германия.


Список літератури

1. Enterokokken mit Vancomycin-Resistenz in deutschen Krankenhaeusern 2008–2009 // RKI. Epid. Bull. — 2010. — 44. — 428-36.

2. Fraser S.L. Enterococcal Infection. Medscape: http://emedicine.medscape.com/article/216993

3. Neumeister B., Geiss H.K., Braun R., Kimmnig P. Mikrobiologische Diagnostik. — G. Thieme Verlag, Stutgart, 2009. — P. 325-330

4. EUCAST: Expert rules in antimicrobial susceptibility testing, Version 2, Oct. 2011; http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/EUCAST_SOPs/EUCAST-Expert-rules-v2-CMI.pdf

5. EUCAST: Clinical breakpoints (v.3.1); http://www.eucast.org/ fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Breakpoint_tables/Breakpoint_table_v_3.1.pdf

6. Chang S., Sievert D.M., Hageman J.C. et al. Infection with vancomycin-resistant Staphylococcus aureus containing the vanA resistance gene // N. Engl. J. Med. — 2003. — 348(14). — 1342-7.

7. EARS-Net: www.ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net


Повернутися до номеру