Международный эндокринологический журнал 4 (52) 2013

Сахарный диабет (СД) 2­го типа остается мировой проблемой уже долгое время. Это обусловлено как его широкой распространенностью, так и достаточно серьезным прогнозом заболевания.

По данным ВОЗ, к 2030 г. число пациентов с СД достигнет 438 млн (6–8 % взрослого населения), при этом более 90 % составят лица с СД 2­го типа [1]. В настоящее время СД занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечно­сосудистых и онкологических заболеваний.

Основной причиной летальности у этих пациентов является развитие макрососудистых осложнений (поражение коронарных, церебральных и периферических артерий). В структуре смертности больных с СД 2­го типа основное место занимают инфаркт миокарда (55 %) и инсульт (29 %), что в 70 раз превышает частоту смертности от микрососудистых осложнений и диабетической комы (1–4 %) [2, 3].

Множество исследований последних лет, проведенных в различных странах, продемонстрировали, что СД 2­го типа можно приравнять к эквивалентам ишемической болезни сердца (ИБС), учитывая его выраженное влияние на развитие кардиальной патологии [4].

В исследовании Haffner было показано, что риск развития инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов с СД 2­го типа такой же, как у пациентов с ИМ в анамнезе, но без диабета. При этом если у пациента с СД в анамнезе был ИМ, то в течение ближайших 7 лет он имеет 50­процентный риск получить повторный инфаркт (рис. 1) [4].

20­летнее исследование здоровья медсестер The Nurses’ Health Study, в котором участвовало 117 629 женщин в возрасте от 30 до 55 лет (1976–1996 гг.), также показало агрессивное влияние гипергликемии на развитие острых сердечно­сосудистых катастроф. А именно: риск развития ИМ и инсульта уже на стадии начальных нарушений углеводного обмена увеличивается практически в 3 раза (рис. 2) [5].

Из вышесказанного следует, что в настоящее время одной из приоритетных задач управления СД 2­го типа является замедление или даже прекращение развития макрососудистых осложнений и связанных с ними кардиоваскулярных событий.

Что же лежит в основе прогрессирования кардиоваскулярной патологии при СД 2­го типа?

Огромное количество исследований убедительно доказывают комплексное воздействие на состояние сосудистой системы сразу нескольких патогенетических факторов: гипергликемии, инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. Последние способствуют прогрессированию дислипидемии, воспалению, окислительному стрессу, вызывая молекулярные изменения в эндотелии, и, как следствие, приводят к развитию и прогрессированию атеросклероза и сердечно­сосудистым осложнениям (рис. 3) [6].

В то же время важно отметить, что в основе развития самого СД 2­го типа лежит также инсулинорезистентность жировой, мышечной тканей и печени. Но вместе с тем манифестация СД 2­го типа невозможна без прогрессивного снижения активности b-клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин. Причем эти эндокринные дефекты, потенцируя друг друга, замыкаются в порочный круг (рис. 4).

Резистентность к инсулину может уменьшаться в результате тонизирующих физических нагрузок, снижения веса и/или под влиянием лекарственных препаратов, однако она редко восстанавливается до нормальной. Секреция инсулина у этих больных неполноценна и недостаточна для того, чтобы компенсировать инсулинорезистентность [6]. Дисфункция b-­клеток характеризуется уменьшением их числа и снижением чувствительности к глюкозе (феномен глюкозотоксичности). Причем нарушение секреции инсулина может выявляться еще за 10–12 лет до манифестации заболевания.

Уже в момент установления диагноза СД 2­го типа функционирует лишь 50 % b-­клеток, и в дальнейшем секреция инсулина продолжает снижаться на 5–6 % в год (рис. 5) [8].

Это объясняет тот факт, что по сей день одними из наиболее часто назначаемых сахароснижающих препаратов остаются препараты сульфонилмочевины (ПСМ), обладающие способностью усиливать секрецию инсулина поджелудочной железой, тем самым обеспечивая нормализацию показателей углеводного обмена.

Частое назначение ПСМ, несмотря на появление новых классов сахароснижающих препаратов, может объясняться также и высокой эффективностью, и хорошо изученными более чем за полвека долго­срочными эффектами. ПСМ являются второй линией терапии при неэффективности монотерапии метформином (Алгоритмы IDF, 2011; Консенсус ADA/EASD, 2012) (рис. 6) [9, 10], могут быть назначены в качестве стартовой монотерапии как альтернатива метформину (Алгоритмы IDF, 2011) [10] или стартовой комбинированной терапии при HbA1c > 7,5 % (Алгоритмы AACE, 2009) [11].

В конце 2011 г. был принят Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД 2­го типа, четко определяющий место ПСМ в терапии СД 2­го типа. Монотерапия ПСМ (за исключением глибенкламида) может быть альтернативой метформину, если уровень HbA1c находится в диапазоне 6,5–7,5 %. Комбинированная терапия ПСМ и метформином рекомендована при установлении диагноза СД 2­го типа, если уровень HbA1c находится в диапазоне 7,6–9,0 %, а также в случае неэффективности любой монотерапии в течение 6 мес. после установления диагноза, что определяется как снижение уровня HbA1c менее чем на 0,5 % или недостижение индивидуальной цели лечения [12].

В Украине реальностью сегодняшнего дня является позднее выявление СД 2­го типа, когда функциональная активность b-­клеток уже значительно ниже 50 % и показатель HbA1c находится в диапазоне 7,6–9,0 %. Поэтому достаточно часто сразу при постановке диагноза есть необходимость в комбинированной терапии.

Давно и хорошо известно, что комбинация метформина с ПСМ является своего рода золотым стандартом пероральной сахароснижающей терапии, позволяющей на определенной стадии заболевания достигнуть целевых показателей компенсации углеводного обмена у большинства больных с СД 2­го типа [13].

Тем не менее в связи с этим нельзя не вспомнить о Флорентийском исследовании, которое привлекло внимание своими данными о годовой смертности больных с СД 2­го типа, получавших комбинацию метформина с ПСМ. Достоверно самая высокая смертность была отмечена у больных, получавших метформин и глибенкламид, в 4 раза меньшая смертность — при комбинации метформина и гликлазида и в 20 раз меньшая — при комбинации метформина с глимепиридом (рис. 7) [14].

Ряд авторов пытаются объяснить эти выраженные отличия в смертности больных с СД 2­го типа различной частотой возникновения гипогликемий при применении метформина в комбинации с отдельными ПСМ. То, что применение глибенкламида вызывает значительно более частое развитие гипогликемий, чем применение гликлазида или глимепирида, в настоящее время сомнений не вызывает и подтверждается соответствующими рекомендациями по использованию данных препаратов у больных СД 2­го типа [15].

Кроме того, ПСМ различаются между собой и по другим параметрам. В первую очередь имеется в виду способность этих препаратов влиять на процессы адаптации клеток миокарда к ишемии, к так называемому процессу прекондиционирования [16].

Впервые феномен ишемического прекондиционирования был обнаружен R. Lange et al. (1984), которые в своем экспериментальном исследовании на животных показали, что исчерпание АТФ после повторных коротких ишемий происходит в меньшей степени, чем в случае однократного эпизода ишемии. Уже в 1986 г. C.E. Murry et al. представили результаты работы, в которой были описаны пре­имущества коротких эпизодов преходящей ишемии (продолжительностью 5 мин) на миокард, а именно уменьшение размера инфаркта на 25 % при последующей окклюзии коронарной артерии сердца собаки продолжительностью 40 мин (по сравнению с отсутствием предварительного проведения 5­минутной ишемии в группе контроля). Для обозначения этого феномена авторы предложили использовать термин «ишемическое прекондиционирование». Это исследование не только убедительно продемонстрировало реальные преимущества обнаруженного защитного механизма, но и представило популярную впоследствии модель изучения ишемического прекондиционирования. С тех пор этот феномен активно изучается различными авторами [17].

Таким образом, в современном понимании ишемическое прекондиционирование (феномен прерывистой ишемии или метаболической адаптации) — это адаптивный феномен, возникающий после одного или нескольких коротких промежутков ишемии — реперфузии и заключающийся в повышении устойчивости миокарда к повреждающему действию длительного периода ишемии и реперфузии [18]. Благоприятные (кардиопротективные) эффекты ишемического прекондиционирования выражаются в уменьшении размера инфаркта, улучшении механической функции сердца, снижении частоты желудочковой аритмии на фоне ишемии, которая без реализации этого феномена привела бы к гораздо более серьезным клиническим последствиям или даже к летальному исходу. Кроме того, ишемическое прекондиционирование уменьшает степень повреждения ткани миокарда в результате реперфузии [17]. Феномен ишемического прекондиционирования определяют три ключевые составляющие: аденозин как основной триггер процесса, протеинкиназа С как ведущий внутриклеточный мессенджер и АТФ­зависимые калиевые каналы как конечный эффекторный белок. Воздействие на них тем или иным способом может либо угнетать, либо стимулировать прекондиционирование.

Так, наличие СД само по себе крайне неблагоприятно сказывается на адаптации миокарда к ухудшению кровоснабжения, угнетая ишемическое прекондиционирование. D.V. Cokkinos и C. Pantos [19, 20] приводят ряд данных экспериментальных исследований, свидетельствующих о более низкой резистентности миокарда подопытных животных, больных диабетом, к ишемии и реперфузионным поражениям даже после предварительной кратковременной ишемии. Эти данные указывают на то, что ишемическое прекондиционирование в условиях гипергликемии не запускается или достаточно ослаблено, чтобы обеспечивать какие­либо клинические преимущества.

В то же время с середины 80­х годов стало известно, что сердечно­сосудистые эффекты ПСМ прямо связаны с их воздействием на К_АТФ­зависимые калиевые каналы в сарколеммальных (наружных) мембранах мио­кардиоцитов [21, 22]. Тогда же было высказано предположение, что открытие этих каналов играет важную роль в развитии метаболической адаптации миокарда к транзиторной ишемии.

Все ПСМ обладают способностью закрывать К_АТФ­зависимые каналыb-клеток, вызывая увеличение секреции инсулина из поджелудочной железы. На этом механизме основан сахароснижающий эффект препаратов. При наличии в своем строении определенных химических групп некоторые ПСМ могут связываться также и с К_АТФ­зависимыми каналами клеток сердечно­сосудистой системы, приводя к их закрытию и вызывая неблагоприятные сдвиги в процессах метаболической адаптации миокарда к ишемии [23, 24]. Это объясняло причину ухудшения коронарного прогноза при приеме сульфаниламидов у больных СД 2­го типа с тяжелым течением ИБС.

К_АТФ­каналы на внутренней мембране митохондрий миокарда были открыты в 1992 году. Было обнаружено, что открытие митохондриальных К_АТФ­каналов предохраняет сердце от ишемической контрактуры и улучшает его постишемическое функциональное восстановление, и именно они являются важнейшей составной частью сигнальных путей, инициирующих развитие прекондиционирования [25, 26].

В дальнейшем было обнаружено, что глибенкламид блокирует как сарколеммальные, так и митохондриальные К_АТФ­зависимые каналы миокардиоцитов, что вполне объясняло его негативное воздействие на процессы прекондиционирования, обнаруженное в клинических условиях.

Данные о влиянии гликлазида на мито­К_АТФ­зависимые каналы обнаружить пока не удалось, но при экспериментальной оценке его влияния на деятельность кардиомиоцитов человека было показано, что в малых дозах процесс прекондиционирования не нарушается, т.к. открыты сарколеммальные К_АТФ­зависимые каналы миокардиоцитов, однако в больших дозах — блокируется (рис. 8) [27].

Глимепирид (Амарил^®) оказался единственным ПСМ, который ни при каких условиях не блокировал мито­К_АТФ­зависимые каналы и в клинических условиях поддерживал нормальное течение процесса прекондиционирования в ишемизированном миокарде (рис. 8) [29, 30].

Использование представлений о гипогликемиях и прекондиционировании позволяет объяснить результаты Флорентийского регистра и прийти к заключению о причинах наибольшей безопасности комбинации метформина и глимепирида у больных с СД 2­го типа, страдающих ИБС.

Однако пациентов с СД 2­го типа преследует еще одна проблема — это полипрагмазия. Ее достаточно трудно избежать, особенно в условиях современных подходов к лечению ИБС и гипертонической болезни, которые практически всегда сопровождают пациентов с СД 2­го типа. Поэтому в настоящее время приоритетными являются препараты, которые обладают многофакторным воздействием. Примером такого препарата также может служить именно глимепирид (Амарил^®).

Высокоэффективное сахароснижающее действие ПСМ 3­го поколения глимепирида, вошедшего в клиническую практику в 1995 г., основано на взаимодействии с низкомолекулярной субъединицей SURx, что является принципиальным отличием от ПСМ 2­го поколения. Отсюда более быстрая ассоциация и диссоциация глимепирида с SURx, что приводит к развитию сахароснижающего эффекта при меньшем уровне инсулинемии [31], а это, в свою очередь, снижает вероятность развития как легких, так и тяжелых гипогликемических состояний при длительном лечении [32]. К тому же замедляется истощение запасов инсулина в b-клетках и развитие вторичной резистентности.

Кроме того, глимепирид является единственным препаратом из ПСМ с двойным действием. Речь идет о влиянии на инсулинорезистентность. Благодаря наличию дублирующей системы стала возможной активация нерецепторной тирозинкиназы и фосфолипазы С, что увеличивает утилизацию глюкозы в периферических тканях. При этом снижение инсулинорезистентности происходит независимо от уменьшения гликемии.

К тому же известно, что b-­клетки поджелудочной железы, синтезирующие глюкагон, так же как и b-клетки, являются глюкозочувствительными. При развитии СД первые, так же как и вторые, перестают отвечать на повышение уровня гликемии снижением секреции глюкагона. Предполагается, что патологический процесс, происходящий при этом в b-­клетке, сходен по своей природе с процессом, который имеет место в b-клетке. Таким образом, в нарушении углеводного обмена при СД 2­го типа известную роль играет и гиперглюкагонемия. При изучении влияния глимепирида на продукцию глюкагона было установлено, что в отличие от препаратов сульфонилмочевины второго поколения он практически не вызывает увеличения секреции глюкагона. Это может служить объяснением более выраженному и длительному сахароснижающему действию глимепирида [33].

Еще одним практическим преимуществом препарата ­Амарил^® перед традиционными ПСМ является, помимо высокой безопасности в отношении сердечно­сосудистой системы, его кардиопротекция. Селективность действия, уменьшение активации свертывающей системы крови у пациентов с СД 2­го типа в постпрандиальном периоде, более выраженные свойства ингибитора АТФ­индуцированной агрегационной активности тромбоцитов по сравнению с другими ПСМ обосновывают снижение риска и прогрессирования сосудистых осложнений СД. Такое кардиопротективное действие усиливается также выраженным антиоксидантным эффектом: Амарил^® избирательно ингибирует циклооксигеназу и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2, который способствует агрегации тромбоцитов, таким образом оказывая антитромботическое действие; Амарил^® повышает уровень эндогенного b-токоферола, активность каталазы, глютатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, что способствует снижению выраженности окислительного стресса в организме больного, который постоянно присутствует при СД 2­го типа [32].

Немаловажную роль в развитии инсулинорезистентности и СД 2­го типа играет адипонектин, который в настоящее время рассматривается как один из маркеров метаболического синдрома [33]. Уровень адипонектина обратно пропорционален степени выраженности абдоминального ожирения, ИМТ, выраженности инсулинорезистентности и тяжести СД 2­го типа, дислипидемии, гиперинсулинемии натощак и сердечно­сосудистой патологии и, вероятно, играет защитную роль при этих состояниях. Уменьшение массы тела, особенно за счет абдоминального ожирения, приводит к повышению уровня адипонектина и снижению риска сердечно­сосудистой патологии. Кроме того, под влиянием глимепирида также выявлено повышение уровня адипонектина [34].

Таким образом, Амарил^® представляет собой высокоэффективный сахароснижающий препарат с мощным вазо­ и кардиопротективным эффектом, и совершенно безопасный в классической комбинации с метформином.

В связи с этим важно отметить существование оптимальной фиксированной комбинации глимепирида и метформина (Aмарил M^®). Этот препарат имеет высокий профиль безопасности и демонстрирует высокую эффективность в лечении пациентов с СД 2­го типа, не компенсированных только на модификации образа жизни и монотерапии метформином. В ряде случав этот препарат может использоваться и на старте сахароснижающей терапии. Aмарил M^® в одной таблетке содержит 2 мг глимепирида и 500 мг метформина [31].