Журнал «Здоровье ребенка» 4 (47) 2013
Вернуться к номеру
Роль NOD-подобных рецепторов в рекогниции патоген-ассоциированных молекулярных структур инфекционных патогенных агентов и развитии воспаления. Часть 3б. Протеины NLR семейства, участвующие в активации ASC-ассоциированного пути возбуждения. Инфламмасомы
Авторы: Абатуров А.Е.1, Волосовец А.П.2, Юлиш Е.И.3, 1 ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», 2 Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев, 3 Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
Рубрики: Педиатрия/Неонатология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
В обзоре охарактеризованы механизмы формирования инфламмасом.
В огляді охарактеризовано механізми формування інфламасом.
The review described the mechanisms of inflammasomes formation.
воспаление, инфекционный процесс, NOD-подобные рецепторы, инфламмасомы.,
запалення, інфекційний процес, NOD-подібні рецептори, інфламасоми.
inflammation, infection process, NOD-like receptors, inflammasomes.
NLRC4-инфламмасома
NLRC4-инфламмасома, основой которой является протеин NLRC4 (IPAF, CARD12, CLAN и CLR2.1), экспрессируется в миелоидных клетках и активируется некоторыми грамотрицательными бактериями, обладающими системой секреции III (type III secretion system — T3SS) или IV (T4SS) типа, в частности Salmonella typhimurium, Legionella pneumophila, Pseudomonas aeruginosa, Shigella flexneri [80, 83]. Молекула NLRC4 состоит из 1024 аминокислотных остатков и содержит CARD, расположенный в N-терминальном конце, NACHT-NAD, локализованные в центральном регионе, и четыре мотива LRR в C-терминальном конце. Взаимодействие LRR домена с лигандом и/или лиганд-ассоциированная делеция LRR домена приводят молекулу NLRC4 в активное функциональное состояние. Основным триггером NLRC4-инфламмасомы является бактериальный мономерный флагеллин, который доставляется в цитоплазму клетки механизмами T3SS и T4SS патогенных бактерий (рис. 9) [2, 61].
/136/136.jpg)
В процессе рекогниции флагеллина Legionella pneumophila, но не Salmonella typhimurium, Pseudomonas aeruginosa, NLRC4-инфламмасомы, участвует также протеин NAIP5. Регулирующие механизмы, через которые протеин NAIP5 оказывает влияние на возбуждение NLRC4-инфламмасомы, до настоящего времени остаются невыясненными [41]. Igor E. Brodsky, Denise Monack [13], анализируя данные исследований, посвященных изучению рекогниции флагеллина, считают, что для возбуждения протеина NLRC4 достаточно C-терминального фрагмента флагеллина, состоящего из 35 аминокислотных остатков, а распознавание полномерной молекулы флагеллина осуществляется белком NAIP5. Однако не исключается наличие флагеллин-независимого пути активации NLRC4-инфламмасомы [89]. В частности, установлено, что протеин NLRC4 непосредственно участвует в рекогниции основного компонента тела механизма T3SS грамотрицательных бактерий, включая Salmonella typhimurium, Shigella flexneri и Pseudomonas aeruginosa [78], нефлагеллиновых структур PA103DU, PAKDfliC Pseudomonas aeruginosa [86]. Согласно данным Luigi Franchi и соавт. [22], для NLRC4-опосредованной рекогниции цитоплазматически расположенного флагеллина с последующей активацией каспазы-1 не требуется возбуждения TLR5 внеклеточно расположенным флагеллином. В отличие от функционирования NLRP3-инфламмасомы активация каспазы-1 посредством NLRC4 инфламмасомы не требует влияния высоких экстрацеллюлярных концентраций АТФ [3] и в значительно меньшей мере зависит от уровня внутриклеточной концентрации ионов K+ [7].
По мнению Fayyaz S. Sutterwala и Richard A. Flavell [85], несмотря на то, что существуют доказательства способности флагеллина индуцировать NLRC4-зависимую активацию каспазы-1, прямой лиганд, непосредственно взаимодействующий с NLRC4, как и для большинства представителей семейства NLR, до настоящего времени не определен [101]. Идентификация физически взаимодействующих лигандов с NLRC4 поможет решить вопросы, связанные с регуляцией воспалительного ответа. Возбуждение молекулы NLRC4 сопровождается процессом олигомеризации, после которой протеин NLRC4 через гомофильное CARD-CARD взаимодействие рекрутирует прокаспазу-1 и определяет высвобождение активной формы каспазы-1. В NLRC4 (IPAF)-инфламмасоме N-терминальный домен CARD NLRC4 непосредственно активирует каспазу-1. Для NLRC4-опосредованной активации каспазы-1 требуется адаптерная молекула ASC, но ее точная роль до настоящего времени остается неопределенной [61, 85].
AIM2-инфламмасома
Для AIM2-инфламмасомы протеин AIM2 является инициирующим компонентом, который распознает цитоплазматически расположенную дцДНК ДНК-связывающим HIN-200 доменом, протеин ASC функционирует как прокаспаза-1-активирующий, а каспаза-1 — как эффекторный компонент [4]. Олигомеризация ASC вовлекает в супрамолекулярный комплекс прокаспазу-1 и приводит к образованию ASC-пироптосомы (рис. 10) [4, 94].
/137/137.jpg)
Адаптерный протеин с молекулярной массой 22-kDa ASC (TMS1/Pycard/CARD5), молекула которого содержит N-терминальный домен PYD и С-терминальный домен CARD, является одним из основных регуляторов активности каспазы-1. При PYD/PYD взаимодействии молекул ASC происходит их димеризация и формируется инфламмасомонезависимая супрамолекулярная структура из множества олигомеризованных димеров ASC-пироптосома, которая не содержит белков семейства NLR. Формирование пироптосомы происходит в течение первых двух часов после внедрения в клетку ДНК [88, 94]. Размер диаметра пироптосомы достигает внушительной величины — до 1–3 µм. В клетке формируется только одна пироптосома. Молекулы ASC пироптосомы через CARD/CARD взаимодействие активируют прокаспазу-1 и подавляют ее взаимодействие с RIP2, что способствует активации процессинга про-IL-1F2/IL-1b, про-IL-1F4/IL-18 и ингибиции фактора транскрипции NF-kB. Пироптосома обладает мощностью, которая превосходит функциональные возможности синтеза прокаспазы-1 клеткой. Пироптосома способна активировать весь запас эндогенной конститутивно находящейся во внутриклеточном пространстве прокаспазы-1 и при этом сохранить потенциальные возможности для дальнейшего функционирования. Эта уникальная особенность ASC пироптосомы делает ее чрезвычайно мощным микромеханизмом, вызывающим особую смерть клетки — пироптоз (рис. 11) [5, 21, 94, 96].
/138/138.jpg)
Пироптоз — это запрограммированная каспаза-1-индуцированная провоспалительная смерть клетки, в основе которой лежит избыточная продукция активных форм IL-1 [29, 30, 48]. Пироптотическая смерть клетки сопровождает инфекционные процессы, вызванные некоторыми бактериальными внутриклеточными возбудителями [29]. Пироптоз преимущественно характерен для моноцитов и макрофагов, в цитоплазме которых концентрация ASC (1,4 µг/мг общего содержания цитозольных протеинов) значительно выше, чем в других иммунных и неиммунных клетках [94]. Развитие пироптоза связано не только с рекогницией чужеродной внутриклеточно расположенной дцДНК протеином AIM2. Так, впервые пироптоз был идентифицирован как особая смерть макрофагов, которая была вызвана Shigella typhimurium [62]. Впоследствии было показано, что и другие бактериальные (Listeria monocytogenes, Pseudomonas aeruginosa, Francisella tularensis, Legionella pneumophila, Yersinia pseudotuberculosis, Burkholderia pseudomallei) и вирусные инфекционные агенты [29, 54], а также LPS, антивирусный компаунд R837, синтетические аналоги бактериального липопептида Pam3CSK4, натриевая соль мочевой кислоты (monosodiumurate — MSU), a-токсин Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus a-toxin — SAT) могут индуцировать развитие пироптоза человеческих моноцитов THP-1 [94]. В развитии пироптоза особую роль играет снижение концентрации К+ в клетке. Показано, что пороформирующие токсины, такие как a-токсин Staphylococcus aureus и ионофор калия нигерицин, которые индуцируют высвобождение ионов K+ из внутриклеточного пространства, являются мощными индукторами возникновения ASC-пироптосомы [94].
Пироптоз является очень быстрым процессом, который ведет к фрагментации ДНК, формированию цитоплазматических пор и осмотическому лизису клетки (рис. 12) [30].
/139/139.jpg)
Пироптоз, как механизм, при помощи которого активированные макрофаги быстро реагируют на внутриклеточные бактериальные агенты и РАМР высвобождением большого количества активных цитокинов IL-1F2/L-1b, IL-1F4/IL-18 во внеклеточное пространство, является важнейшим компонентом воспалительного процесса [11, 29, 30, 51, 55, 94]. Однако, по мнению Oliver Kepp и соавт. [47], в настоящее время нельзя однозначно признать пироптоз, который может быть вызван как инфекционными, так и неинфекционными факторами, особой формой смерти клетки. Существует вероятность, что данный процесс представляет вариант апоптоза или некроптоза.
Цитоплазматически расположенная дцДНК, взаимодействуя с протеином AIM2, индуцирует активацию не только провоспалительных цитокинов, но и апоптотической каспазы-3. В то же время установлено, что ДНК-ассоциированная смерть клетки зависит от активности таких протеинов, как AIM2, ASC и каспаза-1. Критическое участие данных молекулярных структур свидетельствует о том, что внеядерно расположенные молекулы дцДНК индуцируют развитие пироптоза, а не апоптоза [38]. Физиологическое значение участия каспазы-3 в данном процессе находится в стадии изучения. Организация AIM2-инфламмасомы, обусловливая активацию каспазы-1, не влияет на продукцию IFN-b. Нокаут генов ни ASC, ни каспазы-1, ни протеина AIM2 не блокирует продукцию IFN-b [82]. Kate Schroder и соавт. [82] считают, что AIM2-ассоциированное возбуждение в ответ на появление дцДНК в цитоплазме клетки представляет особый молекулярный механизм, дополняющий IFN-индуцирующие сенсоры TLR9 и DAI. Поскольку активация AIM2-инфламмасомы приводит не только к продукции провоспалительных цитокинов, но и к цитолизу зараженных макрофагальных клеток, протеин AIM2, вероятно, является важнейшим компонентом эффективного саногенеза при инфекциях, вызванных внутриклеточными бактериями и ДНК-содержащими вирусами [4].
Регуляция функционирования ASC-ассоциированного пути активности инфламмасом
Основными регуляторами активации ASC-ассоциированного пути являются NALP10 (Pynod) и протеин PYRIN, которые могут связываться с адаптерной молекулой ASC через PYD-PYD взаимодействия и существенно ограничивать процесс формирования инфламмасом. Белок NALP10 отличается от других представителей NLR семейства отсутствием LRR-повторов, в связи с чем он не может участвовать в процессе рекогниции РАМР или DAMP [6, 102].
Kate Schroder и Jurg Tschopp [82], анализируя факторы, регулирующие активность инфламмасом, подчеркивают, что функционирование инфламмасом высокоинтегрировано с TLR-ассоциированным провоспалительным возбуждением, являющимся своеобразным праймингом, без которого инфламмасомозависимая активация каспазы-1 сопровождается минимальным уровнем секреции IL-1F2/IL-1b в связи с тем, что большинство клеток организма не обладает конститутивной продукцией про-IL-1b. Также интенсивность инфламмасомозависимой активации каспазы-1 стимулируется RIG-I-ассоциированным возбуждением через не определенные до настоящего времени механизмы. Протеин MDA5 индуцирует NLRP3, способствуя возбуждению инфламмасомы, в частности во время инфекции, вызванной вирусом энцефаломиокардита. Факторами, ингибирующими активность инфламмасом, являются белок PRYIN, вирусные PYD-содержащие протеины, человеческие PYD-содержащие протеины POP (PYD-onlyproteins), такие человеческие CARD-содержащие протеины, как COP (CARD-onlyproteins), INCA (inhibitory CARD), ICEBERG, а также каспаза-12 и антиапоптотические протеины Bcl-2, Bcl-xL [34]. PYD-содержащие протеины отстраняют адаптерную молекулу ASC от участия в организации инфламмасомы [86]; COP, INCA, ICEBERG и каспаза-12 предупреждают рекрутирование каспазы-1 [14, 26, 45, 82]; Bcl-2 и Bcl-xL непосредственно взаимодействуют с молекулой NLRP1 и подавляют NLRP1-зависимую активацию каспазы-1, вызванную взаимодействием с MDP [72, 82].
В процессе ингибиции активности функционирования инфламмасом принимают участие и клеточные механизмы аутофагии. В частности, макрофаги, дефицитные по ATG16L1 (основному компоненту, формирующему аутофагосому), на влияние LPS реагируют устойчивой активацией каспазы-1 и секрецией IL-1F2/IL-1b. Определяющее значение ATG16L1 в ингибиции активности инфламмасомы позволило выделить его как фактор, связанный с болезнью Крона. Действительно, у ATG16L1-дефицитных мышей отмечается чрезвычайно высокий риск развития DSS-индуцированного колита, а мутации rs2241880 гена ATG16L1 высокоассоциированы с развитием болезни Крона [13].
Другие протеины семейства NLR, участвующие в рекогниции PAMP
NLRB1/NAIP
Белок NLRB1/NAIP был одним из первых идентифицированных представителей протеинового семейства, ингибирующих апоптоз нейронов. Ген NLRB1 был клонирован как ген, мутации которого лежат в основе спинальной мышечной атрофии [81]. Протеин NLRB1/NAIP состоит из 1403 аминокислотных остатков и содержит в N-конце три домена BIR, в центральном регионе — домен NACHT и в C-конце — повторы LRR. Белок NLRB1/NAIP экспрессируется в нервной ткани, печени, легких, кишечнике, селезенке и особенно в плаценте. Кроме нейронов, выраженная экспрессия NLRB1/NAIP также характерна для макрофагов и эпителиоцитов респираторного тракта. В настоящее время известно, что в организме протеин NLRB1/NAIP участвует в регуляции процесса апоптоза, дифференциации некоторых тканей и антибактериальной защите. Белок NLRB1/NAIP ингибирует эффекторные каспазы-3, -7 и может связываться с каспазой-9. Показано, что делеция гена NLRB1 достоверно увеличивала уровень активности апоптоза, особенно нейронов CA1 гиппокампа. Экспериментальное подавление продукции NLRB1/NAIP при помощи введения антисмысловых олигонуклеотидов приводило к нарушению формирования морфологически нормальных ооцитов. Также показано, что дифференцировка адипоцитов сопровождается усилением экспрессии протеина NLRB1/NAIP. Экспрессия NLRB1/NAIP находится в сопряжении с экспрессией ингибитора роста клетки p21WAF1, который участвует в формировании апоптоз-резистентного состояния клетки [25].
Протеин NLRB1/NAIP активно участвует в рекогниции флагеллина таких бактерий, как Legionella pneumophila и Salmonella typhimurium. Maya Vinzing и соавт. [65] показали, что суперэкспрессия NLRB1/NAIP альвеолярными макрофагами и эпителиоцитами респираторного тракта существенно ограничивает активность жизнедеятельности Legionella pneumophila.
NLRC5
Молекулярная структура NLRC5 (NOD27, CLR16.1), состоящего из 1866 аминокислотных остатков, отличается от других представителей данного субсемейства NLR удлиненным доменом LRR, который содержит более чем 1000 аминокислотных остатков, и наличием в эффекторном регионе DD изгиба. Длинный домен LRR имеет винтообразную или тороидальную форму. Высокая экспрессия протеина NLRC5 характерна для Т-лимфоцитов (CD8+ и CD4+), В-клеток (CD19+) и менее выражена в макрофагах (CD14+), эпителиоцитах. Индукторами экспрессии NLRC5 являются IFN-g, цитомегаловирус, вирус Сендай, поли (I : C). По всей вероятности, протеин NLRC5 участвует в рекогниции вирусных дцРНК, оцРНК [1, 93].
NLRC5 является мощным ингибитором провоспалительных путей возбуждения, ассоциированных с активностью факторов транскрипции NF-kB и AP-1 [10, 69]. Показано, что дефицит протеина NLRC5 сопровождается снижением уровня продукции IFN-g-индуцируемого протеина 10 kDa (IP-10/CXCL10), регулятора активации нормальной T-клеточной экспрессии и секреции (RANTES/CCL5) [1] и усилением продукции CD40, IL-1b, TNF-a, IL-6 [10, 69]. Протеин NLRC5 участвует в регуляции продукции IFN-b. Существуют данные как о том, что он, взаимодействуя с RLR, ингибирует продукцию IFN-b [69], так и о том, что его дефицит сопровождается уменьшением активности синтеза IFN-b [1]. В результате суперэкспрессии и олигомеризации протеина NLRC5 активируется промоторный элемент IFN-g активирующей последовательности и IFN-чувствительный реагирующий элемент (IRSE) с последующим усилением транскрипционной активности целевых генов (IFN-a, 2¢,5¢-олигоаденилатсинтетазы и дцРНК-зависимой протеинкиназы) [93]. Несмотря на высокую вероятность влияния NLRC5 на активность факторов транскрипции IRF, внутриклеточные сигнальные пути, ассоциированные сNLRC5, не идентифицированы. Известно, что они не связаны с киназой RIP2 и адаптерной молекулой ASC [1]. По всей вероятности, NLRC5 является и транскрипционным регулятором, так как его экспрессия в ядре лимфатических и эпителиальных клеток сопровождается усилением IFN-g-индуцированной активности генов HLA системы I класса [68].
1. A role for the human NLR family member NLRC5 in antiviral responses / A. Neerincx, K. Lautz, M. Menning, E. Kremmer, P. Zigrino, M. Hosel, H. Buning, R. Schwarzenbacher, T.A. Kufer // J Biol. Chem. — 2010. — Vol. 285, № 34. — P. 26223-26232.
2. Abdelaziz D.H., Amr K., Amer A.O. Nlrc4/Ipaf/CLAN/CARD12: more than a flagellin sensor // Int. J. Biochem. Cell. Biol. — 2010. — Vol. 42, № 6. — P. 789-791.
3. Activation of the NALP3 inflammasome is triggered by low intracellular potassium concentration / V. Pétrilli, S. Papin, C. Dostert, A. Mayor, F. Martinon, J. Tschopp // Cell. Death Differ. — 2007. — Vol. 14, № 9. — P. 1583-1589.
4. Alnemri E.S. Sensing Cytoplasmic Danger Signals by the Inflammasome // J. Clin. Immunol. — 2010. — Vol. 30, № 4. — P. 512-519.
5. An orthogonal proteomic-genomic screen identifies AIM2 as a cytoplasmic DNA sensor for the inflammasome / T. Bürckstümmer, C. Baumann, S. Blüml, E. Dixit, G. Dürnberger, H. Jahn, M. Planyavsky, M. Bilban, J. Colinge, K.L. Bennett, G. Superti-Furga // Nat. Immunol. — 2009. — Vol. 10, № 3. — P. 266-272.
6. Anti-Inflammatory Activity of PYNOD and Its Mechanism in Humans and Mice / R. Imamura, Y. Wang, T. Kinoshita, M. Suzuki, T. Noda, J. Sagara, S. Taniguchi, H. Okamoto, T. Suda // J. Immunol. — 2010. — Vol. 184, № 10. — P. 5874-5884.
7. Arlehamn C.S., Pétrilli V., Gross O., Tschopp J., Evans T.J. The role of potassium in inflammasome activation by bacteria // J. Biol. Chem. — 2010. — Vol. 285, № 14. — P. 10508-10518.
8. Bacterial RNA and small antiviral compounds activate caspase-1 through cryopyrin/Nalp3 / Kanneganti T.D., Ozoren N., Body-Malapel M. et al. // Nature. — 2006. — Vol. 440, № 7081. — P. 233-236.
9. Bcl-2 and Bcl-XL regulate proinflammatory caspase-1 activation by interaction with NALP1 / J.M. Bruey, N. Bruey-Sedano, F. Luciano, D. Zhai, R. Balpai, C. Xu, C.L Kress., B. Bailly-Maitre, X. Li, A. Osterman, et al. // Cell. — 2007. — Vol. 129, № 1. — P. 45-56.
10. Benko S., Magalhaes J.G., Philpott D.J., Girardin S.E. NLRC5 Limits the Activation of Inflammatory Pathways // J. Immunol. — 2010. — Vol. 185, № 3. — P. 1681-1691.
11. Bergsbaken T., Fink S.L., Cookson B.T. Pyroptosis: host cell death and inflammation // Nat. Rev. Microbiol. — 2009. — Vol. 7, № 2. — P. 99-109.
12. Boyden E.D., Dietrich W.F. Nalp1b controls mouse macrophage susceptibility to anthrax lethal toxin // Nat. Genet. — 2006. — Vol. 38, № 2. — P. 240-244.
13. Brodsky I.E., Monack D. NLR-mediated control of inflammasome assembly in the host response against bacterial pathogens // Semin. Immunol. — 2009. — Vol. 21, № 4. — P. 199-207.
14. Cellular pyrin domain-only protein 2 is a candidate regulator of inflammasome activation / A. Dorfleutner, N.B. Bryan, S.J. Talbott, K.N. Funya, S.L. Rellick, J.C. Reed, X. Shi, Y. Rojanasakul, D.C. Flynn, C. Stehlik // Infect Immun. — 2007. — Vol. 75, № 3. — P. 1484-1492.
15. Chen G., Pedra J.H.F. The Inflammasome in Host Defense // Sensors. — 2010. — Vol. 10. — P. 97-111.
16. Cholesterol Crystals Activate the NLRP3 Inflammasome in Human Macrophages: A Novel Link between Cholesterol Metabolism and Inflammation / K. Rajamäki, J. Lappalainen, K. Oörni, E. Välimäki, S. Matikainen, P.T. Kovanen, K.K. Eklund // PLoS One. — 2010. — Vol. 5, № 7. — P. e11765.
17. Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused by mutations in CIAS1, a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes / J. Feldmann, A.M. Prieur, P. Quartier, P. Berquin, S. Certain, E. Cortis, D. Teillac-Hamel, A. Fischer, G. de Saint Basile // Am. J. Hum. Genet. — 2002. — Vol. 71, № 1. — 198-203.
18. Church L.D., Cook G.P., McDermott M.F. Primer: inflammasomes and interleukin 1 in inflammatory disorders // Nature Clinical Practice Rheumatology. — 2008. — Vol. 4, № 1. — P. 34-42.
19. Coutinho-Silva R., Corrêa G., Sater A.A., Ojcius D.M. The P2X(7) receptor and intracellular pathogens: a continuing struggle // Purinergic Signal. — 2009. — Vol. 5, № 2. — P. 197-204.
20. Cryopyrin activates the inflammasome in response to toxins and ATP / S. Mariathasan, D.S. Weiss, K. Newton, J. McBride, K. O’Rourke, M. Roose-Girma, W.P. Lee, Y. Weinrauch, D.M. Monack, V.M. Dixit // Nature. — 2006. — Vol. 440, № 7081. — P. 228-232.
21. Cutting Edge: Cytosolic Bacterial DNA Activates the Inflammasome via Aim2 / S.E. Warren, A. Armstrong, M.K. Hamilton, D.P. Mao, I.A. Leaf, E.A. Miao, A. Aderem // J. Immunol. — 2010. — Vol. 185, № 2. — P. 818-821.
22. Cytosolic flagellin requires Ipaf for activation of caspase-1 and interleukin 1b in salmonella-infected macrophages / L. Franchi, A. Amer, M. Body-Malapel, T.D. Kanneganti, N. Ozören, R. Jagirdar, N. Inohara, P. Vandenabeele, J. Bertin, A. Coyle, E.P. Grant, G. Núñez // Nat. Immunol. — 2006. — Vol. 7, № 6. — P. 576-582.
23. Cytosolic recognition of flagellin by mouse macrophages restricts Legionella pneumophila infection / A.B. Molofsky, B.G. Byrne, N.N. Whitfield, C.A. Madigan, E.T. Fuse, K. Tateda, M.S. Swanson // J. Exp. Med. — 2006. — Vol. 203, № 4. — P. 1093-1104.
24. Di Virgilio F. Liaisons dangereuses: P2X(7) and the inflammasome // Trends Pharmacol. Sci. — 2007. — Vol. 28, № 9. — P. 465-472.
25. Distribution of neuronal apoptosis inhibitory protein in human tissues / J.K. Maier, S. Balabanian, C.R. Coffill, A. Stewart, L. Pelletier, D.J. Franks, N.H. Gendron, A.E. MacKenzie // J. Histochem. Cytochem. — 2007. — Vol. 55, № 9. — P. 911-923.
26. Enhanced bacterial clearance and sepsis resistance in caspase-12-deficient mice / M. Saleh, J.C. Mathison, M.K. Wolinski, S.J.Bensinger, P. Fitzgerald, N. Droin, R.J. Ulevitch, D.R. Green, D.W. Nicholson // Nature. — 2006. — Vol. 440, № 7087. — P. 1064-1068.
27. ESX-1-dependent cytolysis in lysosome secretion and inflammasome activation during mycobacterial infection / I.C. Koo, C. Wang, S. Raghavan, J.H. Morisaki, J.S. Cox, E.J. Brown // Cell. Microbiol. — 2008. — Vol. 10, № 9. — P. 1866-1878.
28. Ferrari D. The P2X7 receptor: a key player in IL-1 processing and release // J. Immunol. — 2006. — Vol. 176, № 7. — P. 3877-3883.
29. Fink S.L., Cookson B.T. Apoptosis, Pyroptosis, and Necrosis: Mechanistic Description of Dead and Dying Eukaryotic Cells // Infect. Immunity. — 2005. — Vol. 73, № 4. — P. 1907-1916.
30. Fink S.L., Cookson B.T. Caspase-1-dependent pore formation during pyroptosis leads to osmotic lysis of infected host macrophages // Cell Microbiol. — 2006. — Vol. 8, № 11. — P. 1812-1825.
31. Fink S.L., Bergsbaken T., Cookson B.T. Anthrax lethal toxin and Salmonella elicit the common cell death pathway of caspase-1-dependent pyroptosis via distinct mechanisms // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2008. — Vol. 105, № 11. — P. 4312-4317.
32. Fitzgerald K.A. NLR-containing inflammasomes: Central mediators of host defense and inflammation // Eur. J. Immunol. — 2010. — Vol. 40, № 3. — P. 595-598.
33. Franchi L., Nuñez G. AIM2 joins the gang of microbial sensors // Cell. Host Microbe. — 2010. — Vol. 7, № 5. — P. 340-341.
34. Guarda G., So A. Regulation of inflammasome activity // Immunology. — 2010. — Vol. 130, № 3. — P. 329-336.
35. Hentze H., Lin X.Y., Choi M.S.K., Porter A.G. Critical role for cathepsin B in mediating caspase-1-dependent interleukin-18 maturation and caspase-1-independent necrosis triggered by the microbial toxin nigericin // Cell Death and Differentiation. — 2003. — Vol. 10, № 9. — P. 956-968.
36. Hoffman H.M., Wanderer A.A., Broide D.H. Familial cold autoinflammatory syndrome: phenotype and genotype of an autosomal dominant periodic fever // J. Allergy Clin. Immunol. — 2001. — Vol. 108, № 4. — P. 615-620.
37. Hornung V., Latz E. Critical functions of priming and lysosomal damage for NLRP3 activation // Eur. J. Immunol. — 2010. — Vol. 40, № 3. — P. 620-623.
38. Hornung V., Latz E. Intracellular DNA recognition // Nat. Rev. Immunol. — 2010. — Vol. 10, № 2. — P. 123-130.
39. Ichinohe T., Iwasaki A. Inflammasomes in viral infection // Uirusu. — 2009. — Vol. 59, № 1. — P. 13-21.
40. Inflammasomes are differentially expressed in cardiovascular and other tissues / Y. Yin, Y. Yan, X. Jiang, J. Mai, N.C. Chen, H. Wang, X.F. Yang // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. — 2009. — Vol. 22, № 2. — P. 311-322.
41. Inflammasomes as microbial sensors / L. Franchi, R. Muñoz-Planillo, T. Reimer, T. Eigenbrod, G. Núñez // Eur. J. Immunol. — 2010. — Vol. 40, № 3. — P. 611-615.
42. Inflammasomes bridge signaling between pathogen identification and the immune response / A.A. Abdul-Sater, N. Saïd-Sadier, D.M. Ojcius, O. Yilmaz, K.A. Kelly // Drugs Today (Barc). — 2009. — Vol. 45, Suppl. B. — P. 105-112.
43. Innate immune activation through Nalp3 inflammasome sensing of asbestos and silica / C. Dostert, V. Petrilli, R. Van Bruggen, C. Steele, B.T. Mossman, J. Tschopp // Science. — 2008. — Vol. 320, № 5876. — P. 674-677.
44. Inohara N. Structures and functions of NLRs, intracellular pattern recognition receptors // Seikagaku. — 2010. — Vol. 82, № 1. — P. 12-20.
45. Jeru I., Amselem S. Inflammasomeetinterleukine 1 // La Revue de medecine interne. — 2010. — doi:10.1016/j.revmed.2010.02.013.
46. Jin C., Flavell R.A. Molecular Mechanism of NLRP3 Inflammasome Activation // J. Clin. Immunol. — 2010. — Vol. 30, № 5. — P. 628-631.
47. Kepp O., Galluzzi L., Zitvogel L., Kroemer G. Pyroptosis — a cell death modality of its kind? // Eur. J. Immunol. — 2010. — Vol. 40, № 3. — P. 627-630.
48. Labbé K., Saleh M. Cell death in the host response to infection // Cell Death Differ. — 2008. — Vol. 15, № 9. — P. 1339-1349.
49. Lamkanfi M., Dixit V.M. The Inflammasomes // PLoS. Pathog. — 2009. — Vol. 5, № 12. — e1000510.
50. Lamkanfi M., Kanneganti T.-D. Nlrp3: An immune sensor of cellular stress and infection // Int. J. Biochem. Cell Biol. — 2010. — Vol. 42, № 6. — P. 792-795.
51. Lamkanfi M., Kanneganti T.D., Franchi L., Núñez G. Caspase-1 inflammasomes in infection and inflammation // J. Leukoc. Biol. — 2007. — Vol. 82, № 2. — P. 220-225.
52. Latz E. The inflammasomes: mechanisms of activation and function // Curr. Opin. Immunol. — 2010. — Vol. 22, № 1. — P. 28-33.
53. Leppla S.H., Arora N., Varughese M. Anthrax toxin fusion proteins for intracellular delivery of macromolecules // J. Appl. Microbiol. — 1999. — Vol. 87, № 2. — P. 284.
54. Listeria monocytogenes is sensed by the NLRP3 and AIM2 Inflammasome / S. Kim, F. Bauernfeind, A. Ablasser, G. Hartmann, K.A. Fitzgerald, E. Latz, V. Hornung // Eur. J. Immunol. — 2010. — Vol. 40, № 6. — P. 1545-1551.
55. Mariathasan S., Monack D.M. Inflammasome adaptors and sensors: intracellular regulators of infection and inflammation // Nat. Rev. Immunol. — 2007. — Vol. 7, № 1. — P. 31-40.
56. Martinon F., Burns K., Tschopp J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta // Mol. Cell. — 2002. — Vol. 10, № 2. — P. 417-426.
57. Martinon F., Hofmann K., Tschopp J. The pyrin domain: a possible member of the death domain-fold family implicated in apoptosis and inflammation // Curr. Biol. — 2001. — Vol. 11, № 4. — P. R118-R120.
58. Martinon F., Mayor A., Tschopp J. The inflammasomes: guardians of the body // Annu. Rev. Immunol. — 2009. — Vol. 27. — P. 229-265.
59. Mathews R.J., Sprakesm M.B., McDermott M.F. NOD-like receptors and inflammation // Arthritis Research Therapy. — 2008. — Vol. 10, № 6. — P. 228-242.
60. Mechanism of Bcl-2 and Bcl-X(L) inhibition of NLRP1 inflammasome: loop domain-dependent suppression of ATP binding and oligomerization / B. Faustin, Y. Chen, D. Zhai, G. Le Negrate, L. Lartigue, A. Satterthwait, J.C. Reed // Proc. Natl. Acad. Sci U S A. — 2009. — Vol. 106, № 10. — P. 3935-3940.
61. Miao E.A., Warren S.E. Innate Immune Detection of Bacterial Virulence Factors Via the NLRC4 Inflammasome // J. Clin. Immunol. — 2010. — Vol. 30, № 4. — P. 502-506.
62. Monack D.M., Navarre W.W., Falkow S. Salmonella-induced macrophage death: the role of caspase-1 in death and inflammation // Microbes Infect. — 2001. — Vol. 3, № 14–15. — P. 1201-1212.
63. Mycobacterium tuberculosis prevents inflammasome activation / S.S. Master, S.K. Rampini, A.S. Davis, C. Keller, S. Ehlers, B. Springer, G.S. Timmins, P. Sander, V. Deretic // Cell Host Microbe. — 2008. — Vol. 3, № 4. — P. 224-232.
64. Naik E., Dixit V.M. Modulation of Inflammasome Activity for the Treatment of Auto-inflammatory Disorders // J. Clin. Immunol. — 2010. — Vol. 30, № 4. — P. 485-490.
65. NAIP and Ipaf control Legionella pneumophila replication in human cells / M. Vinzing, J. Eitel, J. Lippmann, A.C. Hocke, J. Zahlten, H. Slevogt, P.D. N'guessan, S. Günther, B. Schmeck, S. Hippenstiel, A. Flieger, N. Suttorp, B. Opitz // J. Immunol. — 2008. — Vol. 180, № 10. — P. 6808-6815.
66. NALP3 forms an IL-1beta-processing inflammasome with increased activity in Muckle-Wells autoinflammatory disorder / L. Agostini, F. Martinon, K. Burns, M.F. McDermott, P.N. Hawkins, J. Tschopp // Immunity. — 2004. — Vol. 20, № 3. — P. 319-325.
67. Neisseria gonorrhoeae activates the proteinase cathepsin B to mediate the signaling activities of the NLRP3 and ASC-containing inflammasome / J.A. Duncan, X. Gao, M.T. Huang, B.P. O’Connor, C.E. Thomas, S.B. Willingham, D.T. Bergstralh, G.A. Jarvis, P.F. Sparling, J.P. Ting // J. Immunol. — 2009. — Vol. 182, № 10. — P. 6460-6469.
68. NLR family member NLRC5 is a transcriptional regulator of MHC class I genes / T.B. Meissner, A. Li, A. Biswas, K.H. Lee, Y.J. Liu, E. Bayir, D. Iliopoulos, P.J. van den Elsen, K.S. Kobayashi // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. — 2010. — Vol. 107, № 31. — P. 13794-13799.
69. NLRC5 negatively regulates the NF-kappa B and type I interferon signaling pathways / J. Cui, L. Zhu, X. Xia, H.Y. Wang, X. Legras, J. Hong, J. Ji, P. Shen, S. Zheng, Z.J. Chen, R.F. Wang // Cell. — 2010. — Vol. 141, № 3. — P. 483-496.
70. NLRP3 (NALP3, Cryopyrin) facilitates in vivo caspase-1 activation, necrosis, and HMGB1 release via inflammasome-dependent and -independent pathways / S.B. Willingham, I.C. Allen, D.T. Bergstralh, W.J. Brickey, M.T. Huang, D.J. Taxman, J.A. Duncan, J.P. Ting // J. Immunol. — 2009. — Vol. 183, № 3. — P. 2008-2015.
71. Nod1 detects a unique muropeptide from gram-negative bacterial peptidoglycan / S.E. Girardin, Boneca L.A. Carneiro, A. Antignac, M. Jehanno, J. Viala, K. Tedin, M.K. Taha, A. Labigne, U. Zahringer et al. // Science. — 2003. — Vol. 30, № 5625. — P. 1584-1587.
72. PAN1/NALP2/PYPAF2, an inducible inflammatory mediator that regulates NF-kappaB and caspase-1 activation in macrophages / J.M. Bruey, N. Bruey-Sedano, R. Newman, S. Chandler, C. Stehlik, J.C. Reed // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279, № 50. — P. 51897-51907.
73. Pannexin1 is part of the pore forming unit of the P2X(7) receptor death complex / S. Locovei, E. Scemes, F. Qiu, D.C. Spray, G. Dahl // FEBS Lett. — 2007. — Vol. 581, № 3. — P. 483-488.
74. Pedra J.H., Cassel S.L., Sutterwala F.S. Sensing pathogens and danger signals by the inflammasome // Curr. Opin. Immunol. — 2009. — Vol. 21, № 1. — P. 10-16.
75. Pelegrin P. The P2X7 receptor–pannexin connection to dye uptake and IL-1b release // Purinergic. Signalling. — 2009. — Vol. 5, № 2. — P. 129-137.
76. Pelegrin P., Surprenant A. Pannexin-1 couples to maitotoxin- and nigericin-induced interleukin-1beta release through a dye uptake-independent pathway // J. Biol. Chem. — 2007. — Vol. 282, № 4. — P. 2386-2394.
77. Pelegrin P., Surprenant A. Pannexin-1 mediates large pore formation and interleukin-1b release by the ATP-gated P2X7 receptor // EMBO J. — 2006. — Vol. 25, № 21. — P. 5071-5082.
78. Philpott D.J., Girardin S.E. Nod-like receptors: sentinels at host membranes // Current Opinion in Immunology. — 2010. — Vol. 22, № 4. — P. 1-7.
79. Reconstituted NALP1 inflammasome reveals two-step mechanism of caspase-1 activation / B. Faustin, L. Lartigue, J.M. Bruey, F. Luciano, E. Sergienko, B. Bailly-Maitre, N. Volkmann, D. Hanein, I. Rouiller, J.C. Reed // Mol. Cell. — 2007. — Vol. 25, № 5. — P. 713-724.
80. Restriction of Legionella pneumophila replication in macrophages requires concerted action of the transcriptional regulators Irf1 and Irf8 and nod-like receptors Naip5 and Nlrc4 / A. Fortier, K. Doiron, M. Saleh, S. Grinstein, P. Gros // Infect. Immun. — 2009. — Vol. 77, № 11. — P. 4794-4805.
81. Rumble J.M., Duckett C.S. Diverse functions within the IAP family // J. Cell Science. — 2008. — Vol. 121 (Pt. 21). — P. 3505-3507.
82. Schroder K., Tschopp J. The Inflammasomes // Cell. — 2010. — Vol. 140, № 6. — P. 821-832.
83. Shaw M.H., Reimer T., Kim Y.G., Nuñez G. NOD-like receptors (NLRs): bona fide intracellular microbial sensors // Curr. Opin. Immunol. — 2008. — Vol. 20, № 4. — P. 377-382.
84. Silica crystals and aluminum salts activate the NALP3 inflammasome through phagosomal destabilization / V. Hornung, F. Bauernfeind, A. Halle, E.O. Samstad, H. Kono, K.L. Rock, K.A. Fitzgerald, E. Latz // Nat. Immunol. — 2008. — Vol. 9, № 8. — P. 847-856.
85. Sutterwala F.S., Flavell R.A. NLRC4/IPAF: a CARD carrying member of the NLR family // Clin. Immunol. — 2009. — Vol. 130, № 1. — P. 2-6.
86. Sutterwala F.S., Ogura Y., Flavell R.A. The inflammasome in pathogen recognition and inflammation // J. Leukoc. Biol. — 2007. — Vol. 82, № 2. — P. 259-264.
87. Targeted disruption of pyrin, the FMF protein, causes heightened sensitivity to endotoxin and a defect in macrophage apoptosis / J.J. Chae, H.D. Komarow, J. Cheng, G. Wood, N. Raben, P.P. Liu, D.L. Kastner // Mol. Cell. — 2003. — Vol. 11, № 3. — P. 591-604.
88. The AIM2 inflammasome is essential for host defense against cytosolic bacteria and DNA viruses / V.A. Rathinam, Z. Jiang, S.N. Waggoner, S. Sharma, L.E. Cole, L. Waggoner, S.K. Vanaja, B.G. Monks, S. Ganesan, E. Latz, V. Hornung, S.N. Vogel, E. Szomolanyi-Tsuda, K.A. Fitzgerald // Nat. Immunol. — 2010. — Vol. 11, № 5. — P. 395-402.
89. The Birc1e cytosolic pattern-recognition receptor contributes to the detection and control of Legionella pneumophila infection / D.S. Zamboni, K.S. Kobayashi, T. Kohlsdorf, Y. Ogura, E.M. Long, R.E. Vance, K. Kuida, S. Mariathasan, V.M. Dixit, R.A. Flavell, W.F. Dietrich, C.R. Roy // Nat. Immunol. — 2006. — Vol. 7, № 3. — P. 318-325.
90. The intracellular sensor NLRP3 mediates key innate and healing responses to influenza A virus via the regulation of caspase-1 / P.G. Thomas, P. Dash, J.R. Aldridge Jr, A.H. Ellebedy, C. Reynolds, A.J. Funk, W.J. Martin, M. Lamkanfi, R.J. Webby, K.L. Boyd et al. // Immunity. — 2009. — Vol. 30, № 4. — P. 566-575.
91. The NLRP3 inflammasome mediates in vivo innate immunity to influenza A virus through recognition of viral RNA / I.C. Allen, M.A. Scull, C.B. Moore, E.K. Holl, E. McElvania-TeKippe, D.J. Taxman, E.H. Guthrie, R.J. Pickles, J.P. Ting // Immunity. — 2009. — Vol. 30, № 4. — P. 556-565.
92. The Nod-like receptor (NLR) family: a tale of similarities and differences / M. Proell, S.J. Riedl, J.H. Fritz, A.M. Rojas, R. Schwarzenbacher // PLoS One. — 2008. — Vol. 3, № 4. — P. e2119.
93. The nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor NLRC5 is involved in IFN-dependent antiviral immune responses / S. Kuenzel, A. Till, M. Winkler, R. Häsler, S. Lipinski, S. Jung, J. Grötzinger, H. Fickenscher, S. Schreiber, P. Rosenstiel // J. Immunol. — 2010. — Vol. 184, № 4. — P. 1990-2000.
94. The pyroptosome: a supramolecular assembly of ASC dimers mediating inflammatory cell death via caspase-1 activation / T. Fernandes-Alnemri, J. Wu, J.-W. Yu, P. Datta, B. Miller, W. Jankowski, S. Rosenberg, J. Zhang, E.S. Alnemri // Cell Death Different. — 2007. — Vol. 14, № 9. — 1590-1604.
95. Tschopp J., Schroder K. NLRP3 inflammasome activation: The convergence of multiple signalling pathways on ROS production? // Nat. Rev. Immunol. — 2010. — Vol. 10, № 3. — P. 210-215.
96. Vilaysane A., Muruve D.A. The innate immune response to DNA // Sem. Immunol. — 2009. — Vol. 21, № 4. — P. 208-214.
97. Walter K., Hölscher C., Tschopp J., Ehlers S. NALP3 is not necessary for early protection against experimental tuberculosis // Immunobiology. — 2010. — Vol. 215, № 9–10. — P. 804-811.
98. Weber A., Wasiliew P., Kracht M. Interleukin-1beta (IL-1beta) processing pathway // Sci. Signal. — 2010. — Vol. 3, № 105. — P. cm.2.
99. Wewers M.D., Sarkar A. P2X7 receptor and macrophage function // Purinergic. Signal. — 2009. — Vol. 5, № 2. — P. 189-195.
100. Wilkins C., Gale M.Jr. Recognition of viruses by cytoplasmic sensors // Curr. Opin. Immunol. — 2010. — Vol. 22, № 1. — P. 41-47.
101. Williams A., Flavell R.A., Eisenbarth S.C. The role of NOD-like Receptors in shaping adaptive immunity// Curr. Opin. Immunol. — 2010. — Vol. 22, № 1. — P. 34-40.
102. Wilmanski J.M., Petnicki-Ocwieja T., Kobayashi K.S. NLR proteins: integral members of innate immunity and mediators of inflammatory diseases // J. Leukoc. Biol. — 2008. — Vol. 83, № 1. — P. 13-30.
103. Young M.T. P2X receptors: dawn of the post-structure era // Trends Biochem. Sci. — 2010. — Vol. 35, № 2. — P. 83-90.