Журнал «Здоровье ребенка» 3 (46) 2013
Вернуться к номеру
Энцефалит, вызванный антителами к NMDA-рецепторам нейронов
Авторы: Богадельников И.В., Бобрышева А.В., Вяльцева Ю.В., Черняева Е.С., Государственное учреждение «Крымский медицинский университет им. С.И. Георгиевского», г. Симферополь
Рубрики: Неврология, Педиатрия/Неонатология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Энцефалит, вызванный антителами к NMDA-рецепторам нейронов, это относительно недавно установленная острая и тяжелая форма энцефалита, развитие которой связано с выработкой антител к NR1- и NR2-гетеромерам NMDA-рецепторов. В статье представлены патогенез, эпидемиология, клинические проявления, диагностика и подходы к лечению этого типа энцефалита.
Енцефаліт, викликаний антитілами до NMDA-рецепторів нейронів, це відносно недавно встановлена гостра і тяжка форма енцефаліту, розвиток якої пов’язаний з продукцією антитіл до NR1- і NR2-гетеромерів NMDA-рецепторів. У статті наведено патогенез, епідеміологію, клінічні прояви, діагностику та підходи до лікування цього типу енцефаліту.
Encephalitis caused by NMDA-receptors antibodies of neurons is a recently determined acute and severe form of encephalitis. Its development is associated with production of antibodies to NR1- and NR2-heteromers of NMDA-receptors. The article deals with the pathogenesis, epidemiology, clinical presentation, diagnosis and approaches to treatment of this type of encephalitis.
энцефалит, антитела, NMDA-рецепторы.
енцефаліт, антитіла, NMDA-рецептори.
encephalitis, antibodies, NMDA-receptors.
Это относительно недавно установленная острая и тяжелая форма энцефалита, развитие которой связано с выработкой антител к NR1 и NR2гетеромерам NMDAрецепторов [3, 23].
Этиология. В 2003 году Джозеп Далмау (Josep Dalmau) с коллегами, работая в отделе интенсивной терапии, обратил внимание на случаи энцефалитов, протекающих с появлением антител к NMDAрецепторам нейронов в центральной нервной системе (ЦНС) [4–6]. Как правило, это были молодые женщины, заболевание энцефалитом у которых сочеталось с тератомами яичников. В связи с этим было высказано предположение, что раковые клетки в организме человека заставляют иммунную систему вырабатывать антитела, направленные против NMDAрецепторов, находящихся в головном мозге. В дальнейшем было установлено, что такое воздействие негативно влияет на мозговую деятельность. В 90 % случаев эта патология была обнаружена у женщин [20, 21, 23].
Так впервые была установлена этиология заболевания и дано нынешнее название [5, 6], хотя на наличие нейроиммунного конфликта при патологии нервной системы, обусловленной неопластическим процессом (при консультировании больных как во взрослой, так и в детской неврологической клинике), было обращено внимание еще в 90х годах прошлого столетия [2].
На сегодняшний день известно около 30 паранеопластических антигенов, которые имеют отношение к антителообразующей функции у онкологических больных и ассоциированы с поражением нервной системы [1, 8, 14, 15].
Позже оказалось, что, несмотря на однотипную клиническую картину энцефалита, опухоли выявляются примерно у 60 % пациентов. Более того, описаны случаи развития подострого антиNMDAрецепторного энцефалита у детей, не связанного с тератомой или другой опухолью, как это обычно бывает у взрослых [22, 23]. Усовершенно здоровых детей любого возраста могут спонтанно развиться антитела, которые связываются с определенными структурами в мозге, так называемыми NMDAрецепторами. Закрепление этих антител блокирует рецепторы и вызывает медленно развивающиеся психические нарушения, двигательные нарушения и приступы, считает доктор Сьюзен М. Бенслер (Susanne M. Benseler) [22].
Все это свидетельствует о том, что на сегодняшний день многие стороны этиологии антиNMDAэнцефалита остаются неизученными.
Заболевание было известно и раньше, поскольку клиническая картина энцефалита с антителами к NMDAрецепторам, по мнению японских исследователей [18], имеет полное фенотипическое соответствие с описанными ранее энцефалитами неизвестной этиологии, которым давали различные наименования:
— острый диффузный лимфоцитарный менингоэнцефалит — англ. acute diffuse lymphocytic meningoencephalitis;
— острый преходящий лимбический энцефалит — англ. acute reversible limbic encephalitis;
— острый ранний женский негерпетический энцефалит — англ. acute juvenile female nonherpetic encephalitis;
— острый негерпетический энцефалит молодых — англ. juvenile acute nonherpetic encephalitis.
У детей этот клинический фенотип NMDARэнцефалита ранее трактовался как дискинетический летаргический энцефалит или синдром иммунной хореической энцефалопатии [20].
Эпидемиология. Достоверно установлено, что заболевание чаще встречается у женщин, в то время как у мужчин описаны лишь единичные случаи. Преимущественно болеют люди молодого возраста, средний возраст которых составляет 23–25 лет [5, 16]. Так, в исследовании 2009 года говорится о том, что из 81 человека 32 (40 %) были моложе 18 лет, причем у более молодых пациентов и у пациентов мужского пола чаще не обнаруживаются опухоли [5].
Патогенез. О патогенетической роли антиNMDAрецепторных антител в развитии этого энцефалита свидетельствуют следующие данные:
1. Наличие во всех случаях заболевания энцефалитом антител к NMDAрецепторам нейронов в ЦНС, ликворе и сыворотке крови в остром периоде и уменьшение их количества в восстановительной стадии болезни. Кроме того, между титром антител к NMDAрецепторам и неврологическими исходами заболевания имеется прямая корреляционная зависимость.
2. Способность ряда антагонистов NMDAрецепторов (МК801, кетамин, фенциклидин) вызывать симптомы, сходные с таковыми при антиNMDAрецепторном энцефалите, в том числе психотические [9, 11], а также не только признаки вовлечения в процесс дофаминергических структур (ригидность, дистония, орофациальные движения, тремор) [10–12], но и автономную дисфункцию (кардиальные аритмии, гипертензия, гиперсаливация) [13, 16, 17]. Для большинства случаев антиNMDAрецепторного энцефалита закономерно развитие центральной гиповентиляции. Это объясняется тем, что основные мишени аутоиммунного ответа — NR1/NR2Вгетеромеры NMDAрецепторов — преимущественно экспрессируются в переднем мозге взрослых лиц, включая префронтальную кору, гиппокамп, амигдалу и гипоталамус, то есть именно в тех структурах, которые, по данным Т. Iizuka et al. [18], наиболее часто вовлекаются в процесс при развитии антиNMDAрецепторного энцефалита.
Подтверждением предыдущего тезиса является и тот факт, что животные после выключения NR1 умирают от гиповентиляции [19]. То есть именно выработка антител к NR1субъединице NMDAрецепторов объясняет частое развитие дыхательных нарушений в разгар болезни.
Гиперкинезы при антиNMDAрецепторном энцефалите имеют неэпилептическую природу, поскольку они резистентны к противоэпилептическим и седативным средствам, о чем свидетельствовали данные длительного ЭЭГмониторинга, проводимого у них [5, 6, 18].
Во всех разбираемых случаях энцефалита вирусный патогенез болезни был исключен на основании получения отрицательных результатов исследований на обнаружение вирусных агентов в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и мозговых биоптатах при аутопсиях [5, 6].
Клиника. Заболевание начинается исподволь. Продромальный период характеризуется неспецифическими ОРВИподобными симптомами (повышенная утомляемость, головные боли, лихорадка), которые определяются у 86 % больных и длятся до 5 дней [3]. Возникновение явных клинических признаков связано с появлением психопатологических расстройств, поэтому заподозрить органическое поражение мозга на этом этапе чрезвычайно сложно. Основные клинические симптомы у взрослых включают нарушение сна и поведения, психоз, галлюцинации, расстройства памяти и речи. В случае развития энцефалита наблюдается усугубление тяжести болезни, что проявляется судорогами, нарушением сознания. Возможно также появление таких симптомов, как дискинезии, дистония, дизавтономия (гиповентиляция, нарушения ритма сердца, тахи или брадикардия), тревожность, кататония. При гиповентиляции и гемодинамических нарушениях, развивающихся практически у всех пациентов, необходимо проведение интенсивной терапии. Вместе с тем, несмотря на тяжесть заболевания, около 75 % лиц выздоравливают полностью или остается незначительный остаточный неврологический деффект.
Важно понимать, что антиNMDAрецепторный энцефалит зачастую представляет собой первое проявление, указывающее на наличие возможного опухолевого процесса в организме. Поэтому онкологический скрининг должен быть важнейшей составляющей диагностического алгоритма этого энцефалита даже у детей [3, 23].
Лабораторная диагностика
1. Анализ ЦСЖ. При исследовании ЦСЖ выявляются неспецифические изменения практически у всех (95 %) больных в виде незначительного лимфоцитарного плеоцитоза (до 480 клеток в 1 мл), увеличения концентрации белка (49–213 мг/дл) и повышенного содержания иммуноглобулинов G [5, 7].
2. Серологическое исследование. Специфическим тестом для установления диагноза заболевания является определение титра антител к NMDAрецепторам в ЦСЖ и сыворотке крови [5]. На специфичность данного метода указывают следующие факты: уровень антител в ЦСЖ выше, чем в сыворотке крови, что указывает на интратекальный синтез антител. Кроме того, у пациентов, умерших от неврологических осложнений энцефалита, была наибольшая концентрация антител к NMDAрецепторам в ЦСЖ, а у больных с незначительными неврологическими нарушениями титры антител были низкими. У лиц с регрессированием клинической симптоматики параллельно снижались титры сывороточных антител, в то время как у больных без клинического улучшения титры антител оставались высокими как в ЦСЖ, так и в сыворотке [5].
3. Магнитнорезонансная томография. При проведении магнитнорезонансной томографии (МРТ) в стандартных режимах, диффузновзвешенном и при усилении изображений с помощью введения гадолиния изменений в ЦНС выявлено не было [7, 18]. При использовании МРТ в режиме FLAIR очаги изменения сигнала преимущественно выявлялись в глубоких отделах височных долей [3].
В ряде наблюдений лицам с энцефалитом с антителами к NMDAрецепторам выполняли позитронную эмиссионную томографию с флюородезоксиглюкозой (SPECT и FDGPET) головного мозга [18].
Морфологические исследования. Dalmau et al. (2008) приводят результаты биопсии головного мозга у 14 пациентов с антиNMDAрецепторным энцефалитом: из них у 2 больных изменений вещества мозга не обнаружено, у 12 выявлены периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты, у 10 — активация микроглии. Во всех случаях вирусологическое обследование дало отрицательные результаты [5].
Лечение. Лечение антиNMDAрецепторного энцефалита предусматривает как воздействие на патогенез заболевания, так и терапию отдельных его синдромов. При этом обязательным является оказание помощи таким больным в отделении (блоке) интенсивной терапии, что обусловлено частотой развития у них осложнений, опасных для жизни, проявляющихся дыхательными и гемодинамическими нарушениями [5, 18].
Патогенетическая терапия предусматривает назначение глюкокортикоидов (метилпреднизолон) и внутривенных иммуноглобулинов [5, 18], реже используют плазмаферез и введение моноклональных антител (ритуксимаб), в единичных случаях — цитостатики (циклофосфамид, азатиоприн) [5].
При наличии опухоли необходимо ее раннее удаление как источника, запускающего выработку антител, перекрестно поражающих нервную ткань, что является прямым патогенетическим воздействием на патологический процесс. В пользу этого свидетельствуют данные, указывающие, что ранняя остановка опухолевого процесса способствует укорочению сроков лечения энцефалита [5].
При лечении судорожного синдрома используют препараты с антиконвульсивной активностью (фенитоин, фенобарбитал, клобазам, клоназепам), для контроля дискинезий — типичные и атипичные нейролептики. В отношении лечения дискинезий ни один из традиционных подходов не был эффективен, их контроль достигается дополнительным введением пропофола и мидазолама [18].
Следует отметить, что, несмотря на отрицательные результаты исследований по определению вирусных антигенов, учитывая схожесть некоторых проявлений антиNMDAрецепторного и герпетического энцефалитов, особенно принимая во внимание результаты исходов последнего, целесообразно назначать ацикловир до установления окончательного диагноза [7, 18].
Исходы заболевания. Согласно имеющимся литературным данным, после перенесенного взрослыми антиNMDAрецепторного энцефалита [5] 47 % больных полностью выздоровели, у 28 % остался легкий стабильный остаточный дефицит, у 18 % — тяжелый дефицит, 7 % умерли в результате неврологических нарушений. Причем больные, у которых опухоль была обнаружена и удалена в первые 4 месяца от развития энцефалита, имели лучший исход, чем остальные. Средняя продолжительность госпитализации больных с антиNMDAрецепторным энцефалитом составила 2,5 месяца (с колебаниями от 1 до 14) [5, 18].
После выписки большинство (85 %) пациентов либо имели легкий психоневрологический дефицит в виде симптомов лобной дисфункции (ослабление внимания, нарушение планирования, импульсивность, несдержанность), либо в конечном итоге полностью выздоравливали. Около 20 % лиц имели выраженные расстройства сна: гиперсомнию и инверсию состояния сон — бодрствование [5, 18, 23].
Таким образом, установлена новая клиническая форма поражения нервной системы, клинически определяемая как энцефалит, вызываемый антителами к NMDAрецепторам. Накопление и анализ клинических случаев новой формы энцефалита позволит уточнить многие стороны этого заболевания, что даст возможность улучшить диагностику и лечение.
Список литературы находится в редакции