Журнал «Здоровье ребенка» 2 (45) 2013

Туберозный склероз (МКБ­Х — Q85.1) — мультисистемное, генетически детерминированное заболевание с поражением нервной системы, кожи и наличием доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах.

Первое клиническое описание было сделано F. von Recklinghausen в 1862 г. Термин «туберозный склероз» (ТС) впервые применил D.­M. Bourneville в 1880 г., описав изменения, возникающие в головном мозге [1, 3, 4, 10]. Частота заболевания составляет 1 : 30 000 населения. Распространенность среди новорожденных варьирует от 1 : 6000 до 1 : 10 000 [14]. Наследуется ТС по аутосомно­доминантному типу, в 80 % случаев является результатом мутации de novo. Болезнь отличается варьирующей экспрессивностью и почти 100% пенетрантностью. Развитие ТС определяется двумя генами, локализованными в участке 34 длинного плеча 9­й хромосомы (1­й тип — TSC1, кодирует белок гамартин) и в участке 13 короткого плеча 16­й хромосомы (2­й тип — TSC2, кодирует белок туберин) [2, 3, 6]. В норме TSC1 и TSC2 — естественные гены­супрессоры опухолевого роста, их повреждение активирует путь сигнальной передачи Р13К/Аkt/mТОR, что лежит в основе патогенеза ТС. Ингибиторы mТОR — основа патогенетической таргентной системной терапии ТС [2, 13].

В 1999 г. E.S. Roach предложены диагностические критерии ТС [15] (табл. 1).

Критерии несомненного диагноза ТС — один/два первичных признака и два вторичных. Критерии возможного диагноза — один первичный признак и один вторичный, предположительного диагноза — один первичный или два (и более) вторичных [15].

Поражение нервной системы доминирует в клинической картине ТС: приступы судорог (80–92 % больных), умственная отсталость (48 % больных), нарушения поведения, изменения в цикле «сон — бодрствование» [4, 8, 14]. Эпилептические пароксизмы характеризуются резистентностью к противосудорожной терапии, могут приводить к нарушениям интеллекта и поведения, являясь одной из главных причин инвалидности. К факторам, определяющим резистентность к противосудорожной терапии, относят: дебют в возрасте до 1 года, наличие нескольких типов приступов, высокую частоту приступов, изменение характера приступов с течением заболевания [8]. Умственная отсталость при ТС варьирует от умеренной до глубокой степени [6, 8]. Одна из основных причин ее развития — судороги, возникшие на первом году жизни. Изменения поведения проявляются аутизмом, гиперактивностью, агрессивностью. Резистентность к проводимой терапии требует назначения комбинированной противосудорожной терапии [4].

Кожные проявления ТС представлены гипопигментными пятнами (90 % случаев), пигментными пятнами «кофе с молоком» (15,4 % случаев), ангиофибромами лица (47–90 %), участками «шагреневой кожи» (21–68 % случаев), фиброзными бляшками (25 % больных), белыми прядями волос [6]. Гипопигментные пятна — один из манифестных признаков ТС, могут обнаруживать при рождении. Они локализуются асимметрично, преимущественно на туловище и ягодицах. С возрастом их число увеличивается. С младенчества могут появляться белые пряди волос, ресниц и бровей. Ангиофибромы лица обнаруживают, как правило, после 4 лет: папулы или узлы розового или красного цвета с гладкой, блестящей поверхностью, располагаются на лице симметрично, с двух сторон — на щеках и на носу по типу «крыльев бабочки», на подбородке [3, 4]. «Шагреневая кожа» (франц. — недубленая, грубая, жесткая кожа) — облигатный признак ТС, чаще появляется на втором десятилетии жизни преимущественно в пояснично­крестцовой области. Количество участков «шагреневой кожи» вариабельно, но чаще они единичны, размером от нескольких миллиметров до 10 см и более, имеют плотную консистенцию, желтовато­коричневый или розовый цвет, умеренно выступают над поверхностью окружающей кожи. Фиброзные бляшки — один из первых клинических симптомов ТС (облигатный признак). Появляются в области лба уже на первом году жизни, имеют бежевый цвет, шероховатые на ощупь и несколько выступают над окружающей кожей. Их размеры и количество могут варьировать.

Мягкие фибромы (30 % больных) бывают двух видов: множественные или единичные образования на ножках мешотчатой формы с локализацией на шее, туловище и конечностях или множественные, несколько приподнятые над поверхностью кожи мелкие образования размером меньше булавочной головки, располагающиеся на туловище и шее и напоминающие гусиную кожу [4]. Поражение головного мозга при ТС: корковые туберы, субэпендимальные узлы и аномалии белого вещества мозга [10, 11]. Корковые туберы бывают единичными, множественными, могут иметь диффузную локализацию, располагаются в виде выступов над единичной или прилегающими бороздами. Их размер варьирует от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. С возрастом происходит кальцификация туберов (54 % случаев). Наибольшую значимость в верификации туберов (95 % случаев) имеет магнитно­резонансная томография (МРТ). Субэпендимальные узлы (95 % случаев) выявляют при компьютерной томографии (КТ) или при МРТ­исследованиях мозга. В большинстве случаев они множественные, прилегающие друг к другу. Располагаются, как правило, в стенках боковых желудочков, реже — в стенках III и IV желудочков мозга. При локализации в стенках боковых желудочков глубинной частью могут внедряться в хвостатое ядро или таламус. По мере роста ребенка в субэпендимальных узлах происходит постепенное отложение кальция. Субэпендимальные узлы могут трансформироваться в гигантоклеточную астроцитому [11, 14], которая обычно манифестирует в 10–15 лет. Опухоль имеет тенденцию к росту и всегда локализуется у межжелудочкового отверстия. Для диагностики гигантоклеточных астроцитом пациентам с ТС рекомендуют проводить КТ­ или МРТ­исследования не реже 1 раза в 2 года. В случае появления таких клинических симптомов, как головная боль, рвота, ухудшение зрения, необходимо экстренное проведение нейрорадиологических исследований. Поражение белого вещества головного мозга при ТС характеризуется появлением своеобразных островков, состоящих из групп гетеротопических кластерных клеток и располагающихся вдоль линий, соединяющих эпендиму стенок желудочков и туберы. Данные линии соответствуют нормальным миграционным путям спонгиобластов во время эмбриогенеза. У 10 % больных с ТС выявляют поражения мозжечка [6, 8]. Патология органов зрения при ТС характеризуется гамартомами сетчатки и зрительного нерва (50 % больных). У каждого второго пациента они множественные. Выделяют три наиболее типичных варианта гамартом сетчатки. При первом, наиболее распространенном варианте гамартомы имеют нежную, относительно плоскую и гладкую поверхность, оранжево­розовый цвет, округлую или овальную форму, локализуются преимущественно в поверхностных слоях сетчатки. При втором — узловатый вид и напоминают тутовую ягоду. Они белого цвета, кальцифицированные, светонепроницаемые. При третьем варианте гамартомы сочетают в себе признаки первых двух: округлой формы с узловатым, кальцифицированным центром и полупрозрачной, гладкой периферией оранжево­розового цвета. Клинические проявления гамартом — прогрессирующее снижение зрения [6, 14]. Изменения сердечно­сосудистой системы при ТС представлены рабдомиомами (30–60 % случаев), которые нередко служат первым клиническим признаком заболевания наряду с гипопигментными пятнами. Рабдомиомы чаще встречаются у лиц мужского пола (соотношение 2 : 1). Наиболее высокая частота рабдомиом при ТС наблюдается у новорожденных (у 21 из 23 детей) и детей грудного возраста (у 11 из 33 детей) [5, 7, 12]. Рабдомиоматозные образования могут быть в виде одного узла или множественными. Они, как правило, локализуются в желудочках и имеют смешанный интра­экстрамуральный рост. Рабдомиомы варьируют от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, имеют неправильную форму и всегда четко отделены от окружающих тканей [5, 7]. Ультразвуковое исследование позволяет вы­явить опухоль сердца у плода, начиная с 21­й недели гестации. Во всех случаях внутриутробной диагностики опухоли у новорожденного должен быть исключен ТС даже при отсутствии семейного анамнеза [9]. При опухолях, диагностированных внутриутробно, в 4 случаях из 11 наблюдается внутриутробная смерть плода. Примерно у 50 % новорожденных с ТС опухоль выявляют случайно при проведении планового эхокардиографического обследования. Обычно эти опухоли не нарушают гемодинамику и не имеют выраженного интрамурального роста. При массивных опухолях может наблюдаться внутриутробная смерть плода либо дети рождаются преждевременно с низкой оценкой по шкале Апгар, имеют распространенные отеки и выраженный цианоз [12]. Большинство рабдомиом исчезает бесследно. Спонтанная регрессия рабдомиом происходит у детей младше 6 лет. После 6 лет опухоли обычно не исчезают, однако могут несколько уменьшаться в размере. Показанием к хирургическому лечению является обструкция в приточных или выводных отделах желудочков и/или тяжелые нарушения ритма сердца [5, 12]. Изменения органов дыхания встречаются у 1 % больных c ТС, преимущественно у женщин старше 30 лет. Наиболее типичное поражение легких — кисты, первыми клиническими симптомами которых являются дыхательная недостаточность и рецидивирующий пневмоторакс. На рентгенограмме грудной клетки выявляются усиленный легочный рисунок и симптом «сотовых» легких [13]. Наиболее типичные изменения в органах желудочно­кишечного тракта при ТС [10, 14]: узловые опухоли, фибромы или папилломы ротовой полости. Они чаще локализуются на переднем крае десен, преимущественно на верхней челюсти, но могут встречаться на губах, слизистой оболочке щек, спинке языка и небе. Дефекты эмали зубов отмечаются практически у всех больных, наиболее типичные нарушения — дефект эмали зубов в виде углублений (может быть от 1 до 11 на каждом зубе). В печени появляются одиночные и множественные гамартомы и ангиомиолипомы (10 % больных). Изменения в кишечнике у больных старше 20 лет представлены полипами (50–78 % случаев). Клинически они бессимптомны, но в отдельных случаях возможны боли при дефекации. Ректальные полипы выявляют при пальцевом исследовании прямой кишки или при сигмоидоскопии, колоноскопии, контрастной рентгенографии прямой кишки. Полипы при ТС имеют благоприятный прогноз. Поражение почек при ТС (47–85 % случаев) — ангиомиолипомы и кисты, которые чаще всего бывают множественными и двусторонними; однако встречаются единичные кисты и ангиомиолипомы с локализацией только в одной почке [3, 10, 14]. Реже появляются и другие виды опухолей: почечноклеточная карцинома (в 5 % случаев), онкоцитома, а также неопухолевое поражение почек — фокальный сегментарный гломерулосклероз. Как правило, поражение почек манифестирует во 2–3­й декадах жизни, но клинические симптомы могут быть и в более ранние сроки. Ангиомиолипомы — один из главных диагностических признаков ТС при условии множественности, а также при двустороннем характере поражения, в то время как спорадические ангиомиолипомы, не связанные с ТС, бывают единичными и односторонними. Ангиомиолипомы представляют собой доброкачественные образования, состоящие из аномальных сосудов, гладкомышечных клеток и жировой ткани с локально­инвазивным ростом. Соотношение этих компонентов в каждом отдельном случае различно. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) почек ангиомиолипомы выглядят как эхопозитивные округлые образования в почечной паренхиме. При величине их менее 4 см в диаметре, как правило, клинических проявлений не отмечается. При дальнейшем росте в центре ангиомиолипомы может появиться участок просветления, свидетельствующий о потенциальной возможности забрюшинного или внутрипочечного кровотечения. При этом отмечаются абдоминальные боли, падение артериального давления, холодный пот, анемия, возможны гематурия и микроальбуминурия. Кисты почек могут развиваться в любом отделе нефрона, бывают единичными или множественными, часто неотличимыми от кист при поликистозной болезни взрослого типа. При ТС основной причиной кист является гиперплазия клеток канальцевого эпителия, который при этом имеет спе­цифические и уникальные, не встречающиеся при других видах кистоза черты: эозинофильность, крупное гиперхромное ядро. Эти клетки образуют скопления, нарушающие отток ультрафильтрата плазмы в нефроне, и вызывают расширение вышележащих отделов [6, 14]. Наиболее часто кисты диагностируют у детей старше 10 лет, однако в ряде случаев поликистоз выявляется в раннем возрасте, и даже при УЗИ плода. Первые клинические симптомы кистоза почек — боль в пояснице или гематурия. Часто поликистоз осложняется артериальной гипертензией, инфекцией мочевых путей, реже — кровотечением. Снижение функции почек, как правило, выявляют после 20 лет. Прогрессированию почечной недостаточности способствуют физические нагрузки [14]. Злокачественные опухоли почек (почечноклеточная карцинома) при ТС выявляют в 4,4 % случаев, преимущественно у женщин (81 % случаев). Средний возраст их выявления — 29 лет. Билатеральное поражение встречается в 25 % случаев. Летальность, связанная с патологией почек при ТС, занимает второе место в структуре смертности после поражения ЦНС.

Прогноз ТС зависит от тяжести клинических проявлений. В тяжелых случаях летальный исход наступает от эпилепсии, инфекции, сердечной и почечной недостаточности, редко — в результате легочного фиброза. Описание ключевой роли в патогенезе туберозного склероза каскада передачи сигналов PI3K/Akt/mTOR, ответственного за интеграцию пролиферативных стимулов и активацию трансляции белков, позволило спланировать и начать клинические исследования эффективности ингибиторов mTOR в качестве препаратов патогенетической терапии туберозного склерза (рапамицин) [4, 6, 10, 14].

Приводим собственное клиническое наблюдение. Ребенок Мария Г., 4 месяцев, находилась в отделении детской кардиохирургии, кардиологии и реабилитации ИНВХ им. В.К. Гусака НАМН Украины с диагнозами: туберозный склероз, множественные рабдомиомы, множественные очаги в головном мозге. Симптоматическая эпилепсия, синдром Веста, частые инфантильные спазмы, задержка развития. Врожденный порок сердца — мышечный дефект межжелудочковой перегородки. Нарушение ритма сердца: WPW­синдром, манифестирующая форма, пароксизмальная тахикардия. ХСН IIA. S­образная извитость внутренней сонной артерии. Тимомегалия 1­й ст. Вторичный (медикаментозный) синдром Иценко — Кушинга.

При поступлении мама предъявляла жалобы на одышку, сухой кашель, бледность носогубного треугольника, усиливающуюся при беспокойстве ребенка. Девочка больна с рождения. Во время проведения пренатального УЗИ на сроке 32 недели выявлены изменения в сердце, заподозрен ТС. После рождения при ЭхоКГ обнаружены множественные рабдомиомы. В возрасте 2 недель появились приступы тонических судорог, вначале 1 раз в 2–3 дня, затем по несколько раз в день, в связи с чем 4 раза находилась на стационарном лечении в неврологическом отделении с диагнозами: туберозный склероз, симптоматическая эпилепсия, синдром Веста, частые инфантильные спазмы, задержка развития. Рабдомиомы сердца. Получала депакин, дексаметазон, диакарб, сибазон, лечение переносила удовлетворительно. К 4 месяцам участились приступы судорог до 5–8 раз в сутки. Во время регистрации ЭКГ выявлена суправентрикулярная пароксизмальная тахикардия с ЧСС 270 в минуту, в связи с чем госпитализирована в кардиологическое отделение.

Девочка от VI беременности (I–V — самопроизвольные аборты в сроке 16–22 недели), протекавшей с угрозой прерывания в 32 недели, I родов в срок. Масса при рождении — 3350,0 г, длина тела — 51 см, оценка по шкале Апгар — 7–8 баллов. Закричала сразу. Находилась на грудном вскармливании. Из семейного анамнеза известно, что у дяди по линии матери эпилепсия. При объективном осмотре состояние ребенка тяжелое. Тяжесть обусловлена судорожным синдромом. В течение суток преимущественно спит. На осмотр реагирует плачем. Лицо лунообразное. В момент осмотра отмечались тремор подбородка и вынужденное отведение взора влево длительностью до 15 секунд. Голову не удерживает, но за игрушкой следит, реагирует на голос матери. Большой родничок 2,5 ´ 3,5 см, расхождение сагиттального шва до 1,0 см. Правильного телосложения, удовлетворительного питания. Кожные покровы бледные, на левом бедре пятна депигментации, неправильной формы, 0,5–1 см в диаметре. В околопупочной области два элемента, возвышающиеся над поверхностью кожи, ярко­розовые с блестящей поверхностью. Слизистая полости рта чистая, бледно­розовая. Тахипноэ до 70 в минуту, с участием вспомогательной мускулатуры. Перкуторно над легкими определяется коробочный звук, аускультативно — жесткое дыхание, ЧД — 72 в минуту. Границы сердца: справа — на 2 см кнаружи от правого края грудины, верхняя — II межреберье, слева — по передней аксиллярной линии. Деятельность сердца ритмичная, тоны ослаблены, ЧСС — 160 уд/мин. Пульс на бедренных артериях удовлетворительных свойств. Живот мягкий, печень на 3,0 см, селезенка на 2 см ниже реберной дуги. Стул, мочеиспускание в норме. Ребенок обследован: МРТ головного мозга — множественные полиморфные очаговые изменения в головном мозге, обусловленные ТС. ЭхоКГ — множественные образования в области верхушки сердца 0,6 ´ 0,7 см, в правом желудочке, в области средней трети межжелудочковой перегородки 0,4 ´ 0,42 и 0,43 ´ 0,45 см, без обструкции камер сердца и сосудов (рабдомиомы). Сократимость удовлетворительная. КДО 10 мл, ФВ 68 %. Открытое овальное окно — 0,3 см. Давление в легочной артерии 20 мм рт.ст. Мышечный дефект межжелудочковой перегородки 0,2 см. ЭКГ — суправентрикулярная тахикардия с ЧСС 270 в 1 мин. Электроэнцефалография (ЭЭГ) — низкоамплитудная медленноволновая ЭЭГ без признаков локальной патологии. УЗИ тимуса — тимомегалия I ст. УЗИ органов брюшной полости — без патологических изменений. Рентгенография органов грудной клетки — легочные поля без очаговых теней, легочный рисунок усилен, петлистой структуры. Сердце расширено в поперечнике. Осмотр отоларинголога, окулиста — без патологии. Консультация генетика — туберозный склероз. Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру: в течение наблюдения синусовый ритм с ЧСС 118–163 в минуту, средняя ЧСС 137 в минуту, WPW­феномен, тип В. В отделении получала лечение: депакин, кордарон, амбробене, пульмикорт, вентолин, сумамед, диакарб, аспаркам, увлажненный кислород. На фоне терапии состояние стабилизировалось: ЧД 55–65 в минуту, ЧСС 110–120 в минуту, пароксизмальная активность не регистрировалась.

Наличие стертых форм туберозного склероза, полисистемность поражения, отсутствие характерной клинической картины, наследственный характер заболевания или значительная частота спонтанных генных мутаций, возможность развития тяжелых осложнений с прогрессирующей умственной отсталостью определяют социальную значимость данной патологии. Несмотря на то, что ТС является редким заболеванием, педиатры и семейные врачи должны знать его основные симптомы.