Журнал «Здоровье ребенка» 2 (45) 2013
Вернуться к номеру
Хронічний шкірно-слизовий кандидоз як первинний імунодефіцит у дітей
Авторы: Чернишова Л.І.1, Бондаренко А.В.1, Волоха А.П.1, Лапій Ф.І.1, Чернишов В.П.2, Мароді Л.3, 1 Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, м. Київ, 2 ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології НАМН України», м. Київ, 3 Університет м. Дебрецен, Угорщина
Рубрики: Инфекционные заболевания, Педиатрия/Неонатология, Дерматология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Хронічний шкірно-слизовий кандидоз — генетично гетерогенна група захворювань, спричинених мутаціями генів STAT1, IL17RA, IL17F, CARD9, AIRE, STAT3, TYK2, IL12RB1 и IL12B. Хронічний шкірно-слизовий кандидоз може бути синдромом при первинних та вторинних імунодефіцитах і водночас самостійною нозологічною формою первинного імунодефіциту. Основними компонентами імунопатології хронічного шкірно-слизового кандидозу на сьогодні вважають дефекти імунітету, опосередкованого IL-17 та IL-22. У статті наведені два випадки хронічного шкірно-слизового кандидозу у дітей, обумовленого мутаціями гена STAT1.
Хронический кожно-слизистый кандидоз — генетически гетерогенная группа заболеваний, обусловленных мутациями генов STAT1, IL17RA, IL17F, AIRE, STAT3, TYK2, IL12RB1 и IL12B. Хронический кожно-слизистый кандидоз может быть синдромом при первичных и вторичных иммунодефицитах, а также самостоятельной нозологической формой первичного иммунодефицита. Основными компонентами иммунопатологии хронического кожно-слизистого кандидоза на сегодня считаются дефекты иммунитета, опосредованного IL-17 и IL-22. В статье описаны два случая хронического кожно-слизистого кандидоза у детей, обусловленного мутациями гена STAT1.
Chronic mucocutaneous candidiasis is a genetically heterogeneous group of disorders associated with mutations in genes STAT1, IL17RA, IL17F, AIRE, STAT3, TYK2, IL12RB1, and IL12B. Chronic mucocutaneous candidiasis can present as a clinical syndrome in primary and secondary immunodeficiency, or distinct nosological entity of primary immunodeficiency. Today the major components of immunopathology of chronic mucocutaneous candidiasis are defects of immune response, mediated by IL-17 and IL-22. The article describes two cases of chronic mucocutaneous candidiasis, associated with mutations in gene STAT1, in children.
хронічний шкірно-слизовий кандидоз, імунодефіцит, діти.
хронический кожно-слизистый кандидоз, иммунодефицит, дети.
chronic mucocutaneous candidiasis, immunodeficiency, children.
Candida albicans та інші гриби роду Candida — опортуністичні мікроорганізми, що є частиною нормальної мікрофлори травного тракту, шкіри та слизових оболонок. Інвазивний кандидоз трапляється надзвичайно рідко, може супроводжуватись ураженням різних органів та систем і призводити до тяжких наслідків у імуноскомпрометованих пацієнтів, насамперед у хворих на первинні дефіцити фагоцитарної ланки імунної системи. Гранулоцити, моноцити та макрофаги фагоцитують і знищують гриби роду Candida [8]. Фагоцити відіграють ключову роль у захисті організму від інвазивних форм кандидозу. Водночас самообмежувані і транзиторні кандидозні інфекції слизових оболонок можуть виникати в імунокомпетентних осіб, наприклад, жінок під час вагітності та менструації, а також у дітей у періоді новонародженості.
Хронічний шкірнослизовий кандидоз — це гетерогенна група захворювань, що характеризуються персистуючими або рецидивними інфекціями нігтів, шкіри, слизових оболонок, викликаних грибами роду Candida, зазвичай Candida albicans [11]. Хронічні неінвазивні кандидозні інфекції часто асоціюються з автоімунними проявами, найчастіше — ендокринопатіями.
Хронічний шкірнослизовий кандидоз описаний вперше в 1929 році вченими Е.С. Thorpе та Н.Е. Hendley. Широке вивчення цього захворювання відбулося в 50–60ті роки минулого століття.
Хронічний шкірнослизовий кандидоз є клінічним фенотипом багатьох захворювань: імунодефіцитів, ендокринологічних та автоімунних хвороб. Унікальною особливістю цих захворювань є порушення клітинноопосередкованого імунітету проти грибів роду Candida.
1. Хронічний шкірнослизовий кандидоз як опортуністична інфекція при первинних і вторинних комбінованих імунодефіцитах.
Персистуючі і рецидивні інфекції шкіри та слизових оболонок кандидозної етіології часто проявляються як вторинні захворювання в пацієнтів із ВІЛінфекцією, цукровим діабетом, неоплазіями, хворобами з тривалим застосуванням антибіотиків або імуносупресивних препаратів, а також при первинних імунодефіцитах із ураженням Тклітинної ланки імунітету: тяжкий комбінований імунодефіцит, дефіцит CD25, синдром Ді Джорджи, атаксіятелеангіектазія. Всі ці клінічні стани характеризуються схильністю до тяжких інфекцій, викликаних багатьма іншими збудниками. Окрім кандидозу шкіри та слизових оболонок, у хворих на комбіновані імунодефіцити відзначаються інвазивні форми кандидозної інфекції.
2. Хронічний шкірнослизовий кандидоз як один із основних проявів інфекційного синдрому при первинних імунодефіцитах.
Хронічний шкірнослизовий кандидоз може бути клінічним синдромом при первинних імунодефіцитах. Він є основним клінічним проявом інфекційного синдрому у хворих на автоімунну поліендокринопатію з кандидозом та ектодермальною дистрофією (автоімунна поліендокринопатія 1го типу), що викликана дефектом гена AIRE і супроводжується продукцією автоантитіл до IL17A, IL17F та IL22 [4, 7]. Цитокіни IL17A, IL17F та IL22 відіграють важливу роль у протигрибковому захисті. Антитіла до IL17A, IL17F та IL22 можуть слугувати серологічним маркером автоімунної поліендокринопатії з кандидозом та ектодермальною дистрофією, оскільки з’являються ще в ранньому дитинстві задовго до ураження ендокринних органів. Ці антитіла персистують роками до появи антитіл до ендокринних органів та будьяких клінічних проявів імунодефіциту. Автоімунна поліендокринопатія з кандидозом та ектодермальною дистрофією відома широким розмаїттям клінічних проявів та перебігу захворювання, навіть серед членів сім’ї з однаковою мутацією гена AIRE. Перші клінічні симптоми хвороби з’являються у віці від 2 місяців до 18 років. Класична клінічна тріада включає шкірнослизовий кандидоз, гіпопаратиреоїдизм та недостатність надниркових залоз. Хронічні або рецидивні кандидозні інфекції з ураженням слизової оболонки ротової порожнини, нігтів, шкіри, рідше — стравоходу, піхви та травного тракту є першою ознакою імунодефіциту в 60 % хворих. Гіпопаратиреоїдизм є другим за частотою клінічним проявом автоімунної поліендокринопатії з кандидозом та ектодермальною дистрофією, приводить до розвитку гіпокальціємії та гіпомагнезіємії. Недостатність надниркових залоз виникає в 60 % пацієнтів із дефіцитом AIRE до 15річного віку. Серед інших ендокринопатій при цьому захворюванні описані також цукровий діабет 1го типу, гіпотиреоїдизм, дефіцит гормону росту, гіпогонадизм, вітиліго, вогнищева алопеція.
Клінічний фенотип із кандидозними інфекціями шкіри та слизових оболонок відзначається також у пацієнтів з автосомнодомінантним варіантом гіперIgEсиндрому [6]. Цей імунодефіцит є наслідком гетерозиготних мутацій гена STAT3, що спричиняють порушення проліферації субпопуляції CD4+ Тлімфоцитів Th17, що продукують IL17A та IL22. Ці пацієнти мають дуже низьку кількість Th17 унаслідок недостатньої імунної відповіді Тлімфоцитів на IL6, IL21 та IL23. Хронічний шкірнослизовий кандидоз у них асоціюється з тяжкими стафілококовими інфекціями шкіри та легень. Автосомнорецесивний варіант гіперIgEсиндрому, нещодавно описаний у Японії, може бути спричинений гомозиготними мутаціями гена TYK2. Ці пацієнти схильні до рецидивних стафілококових інфекцій та інфекцій, викликаних вірусом простого герпесу (HSV), БЦЖ і грибами роду Candida. У них також знижена відповідь Тлімфоцитів на стимуляцію IL6 і диференціація CD4+ Тлімфоцитів Th17.
У пацієнтів із дефіцитом IL12p40 та IL12Rb1, які відзначаються схильністю до мікобактеріальних інфекцій унаслідок порушення функції макрофагів, іноді виникають легкі форми хронічного шкірнослизового кандидозу [4, 12]. Рецидивний орофарингеальний кандидоз описаний у 24 % хворих із дефіцитом рецептора IL12Rb1. У 7,5 % пацієнтів із дефіцитом IL12p40 відзначались прояви хронічного шкірнослизового кандидозу. Тлімфоцити хворих із дефіцитом IL12Rb1 не відповідають на IL12 та IL23, оскільки відсутній рецептор до цих цитокінів. У пацієнтів із дефіцитом IL12p40 відсутній один із ланцюгів, спільний для молекул IL12 та IL23. Схильність до хронічного шкірнослизового кандидозу в цих хворих, зумовлена недостатністю функції IL17продукуючих Тлімфоцитів, залежить від IL23.
3. Хронічний шкірнослизовий кандидоз як самостійна нозологічна форма первинного імунодефіциту.
У літературі нещодавно описано декілька варіантів хронічного шкірнослизового кандидозу як самостійної нозологічної форми первинного імунодефіциту. Ці захворювання характеризуються порушенням продукції IL17 або відсутністю його рецептора. Згідно з останньою класифікацією первинних імунодефіцитів (ВООЗ/IUIS, 2011), хронічний шкірнослизовий кандидоз як окрема форма первинного імунодефіциту зумовлений мутаціями генів IL17RA, IL17F, CARD9, STAT1 і належить до групи дефіцитів уродженого імунітету [1].
Хронічний шкірнослизовий кандидоз може бути спричинений автосомнодомінантним дефіцитом IL17F та автосомнорецесивним дефіцитом рецептора IL17RA [2, 4, 9, 10]. Вроджені порушення імунної відповіді, опосередкованої цитокінами IL17A, IL17F та IL22, що продукують Th17, призводять до рецидивних інфекцій, викликаних Candida albicans, рідше — Staphylococcus aureus. Перший випадок дефіциту IL17F повідомлений вченими з Франції в дитини, яка народилась у спорідненому шлюбі вихідців із Марокко. Хлопчик страждав від рецидивного кандидозного дерматиту з періоду новонародженості, у віці 5 місяців приєднались ураження шкіри стафілококової етіології.
У 2011 році вперше описані 12 випадків автосoмнодомінантного варіанта хронічного шкірнослизового кандидозу [5], який виникає внаслідок мутації в ССдомені гена STAT1, що призводить до підвищення функції цієї молекули (gainoffunction mutation STAT1). Інші мутації цього гена з втратою функції протеїну STAT1 (lossoffunction mutation) характеризуються автосомнодомінантною формою спадкової схильності до мікобактеріальних інфекцій унаслідок зниження відповіді на IFNg. Надмірна активність білка STAT1 (signal transductor and activator of transcription1) зумовлює посилення відповіді клітин на цитокіни IFNa/b, IFNg та IL27, які, у свою чергу, пригнічують імунну відповідь, опосередковану IL17. Зниження продукції Тклітинами IL17A, IL17F та IL22 призводить до зниження протигрибкового імунного захисту. Один із цих 12 пацієнтів із хронічним шкірнослизовим кандидозом, спричиненим мутацією з гіперфункцією молекули STAT1, знаходиться під спостереженням авторів протягом 13 років (випадок 1).
Рецидивні грибкові інфекції характерні для осіб з автосомнорецесивним дефіцитом CARD9, описаним у 2009 році в п’яти поколіннях сім’ї з Ірану [3]. У 8 членів сім’ї відзначались рецидивні форми орофарингеального кандидозу з перших місяців життя, у декількох — дерматофітози (рис. 6). Три пацієнти померли в підлітковому віці від кандидозного менінгоенцефаліту. У жодного хворого не спостерігались незвичні бактеріальні чи вірусні інфекції. У всіх 8 пацієнтів та їх 18 родичів виявлені гомозиготні мутації гена CARD9. Імунологічне обстеження членів сім’ї, хворих на хронічний шкірнослизовий кандидоз, показало суттєве зниження кількості Th17 (0,2 % CD4+CD45RO+IL17+IFNgклітин порівняно з 1,2 % Th17 у контролі).
Серед інших генетичних аномалій, які асоціюються з проявами хронічного шкірнослизового кандидозу, нещодавно виявлені мутації лімфоїдної фосфатази Lyp та дектину1 [12]. Лімфоїдна фосфатаза Lyp є важливим регуляторним білком активації Тлімфоцитів, яка пригнічує активність внутрішньоклітинних кіназ сімейства Sck. При дефіциті Lyp відбувається посилення активації Тлімфоцитів, що приводить до порушення центральної і периферичної імунологічної толерантності. Всі пацієнти з мутацією гена PTPN22, який кодує фосфатазу Lyp, відзначались проявами орофарингеального кандидозу та ураження шкіри, які поєднувались з ендокринними аномаліями (гіпотиреоїдизм, гіпогонадизм) та хронічними бронхолегеневими інфекціями з бронхоектазами.
Candida albicans розпізнається рецепторами вродженого імунітету: Tollподібними рецепторами TLR2, TLR4 та лектиновими рецепторами до компонентів стінки грибів. Лектинові рецептори дектин1 та дектин2 відіграють важливу роль в імунній відповіді на Candida albicans. Дектин1 розпізнає молекулу bглюкан грибів, стимулює продукцію прозапальних цитокінів. При дефіциті bглюканового рецептора дектину1 розвиваються прояви неінвазивних хронічних кандидозних інфекцій шкіри, нігтів, слизових оболонок.
Сьогодні вчені знаходяться лише на початковій стадії вивчення молекулярногенетичних механізмів та особливостей клінічного фенотипу хронічного шкірнослизового кандидозу. Різноманітні варіанти первинних імунодефіцитів із комплексними клінічними проявами, що асоціюються з мутаціями генів, що кодують IL12RB1, IL12p40, AIRE, є інформативною моделлю для розуміння і визначення факторів захисту організму, які порушені в пацієнтів із первинними імунодефіцитами, що асоціюються з проявами хронічного шкірнослизового кандидозу. Дефіцити IL17, рецептора IL17 та gainoffunction мутація в ССдомені гена STAT1 описані тільки у хворих на хронічний шкірнослизовий кандидоз. Однак важливо відмітити, що в багатьох випадках первинних імунодефіцитів складно чітко встановити кореляцію генотипу і клінічного фенотипу, оскільки описана невелика кількість пацієнтів (дефіцит CARD9, дефіцит TYK2, дефекти IL17 та його рецептора).
Клінічна картина. Типовими для хронічного шкірнослизового кандидозу є грибкові ураження шкіри, слизових оболонок та нігтів, спричинені різноманітними грибами (рис. 1, 2).
У структурі збудників, що виявляються у хворих, провідну роль відіграють гриби роду Candida. Інколи трапляються випадки ураження шкіри грибами іншої природи, наприклад, дерматофітами.
Ураження мають рефрактерний рецидивний характер, погано піддаються протигрибковій терапії. Водночас дисемінація кандидозної інфекції з розвитком генералізованого кандидозу відбувається рідко, що пов’язано з інтактною функцією нейтрофільних гранулоцитів. Часто хронічний шкірнослизовий кандидоз супроводжується дисплазією емалі зубів, синдромом мальабсорбції, кератокон’юнктивітом, дистрофією нігтів.
У багатьох хворих хронічний шкірнослизовий кандидоз асоціюється з автоімунними ендокринопатіями. Окрім ендокринопатій, у пацієнтів відзначаються інші автоімунні феномени, включаючи автоімунну гемолітичну анемію, імунну тромбоцитопенічну пурпуру, автоімунну нейтропенію, автоімунний гепатит, вітиліго.
Cхильність до бактеріальних і вірусних інфекцій описана в багатьох хворих на хронічний шкірнослизовий кандидоз. Рецидивні і хронічні бронхолегеневі інфекції з формуванням бронхоектазів відзначались у частини пацієнтів із супутніми гіпогаммаглобулінеміями, іноді навіть у хворих із нормальною кількістю імуноглобулінів, але з порушенням продукції специфічних антитіл до полісахаридних антигенів.
Діагностика. Попередній діагноз можна встановити на підставі типової клінічної картини. Всі пацієнти з хронічним кандидозом підлягають обстеженню з метою виявлення первинних або вторинних імунодефіцитів. Проводиться обстеження на антитіла до ВІЛ, виключається лейкопенія.
Під час визначення кількісних показників імунної системи в більшості випадків не вдається виявити відхилення показників. Однак у частини хворих спостерігається зниження кількості та/або функції Тлімфоцитів. Шляхом наступних досліджень із вивченням проліферативної активності Тлімфоцитів на антигени діагностують анергію до грибкових антигенів. У різних хворих спектр імунологічних порушень різний, але спільною є анергія Тлімфоцитів при стимуляції кандидозним антигеном [11, 12]. Можлива також анергія до інших антигенів. Поглиблене дослідження субпопуляцій лімфоцитів може виявити в частини хворих зниження кількості CD4+IL17+продукуючих Тклітин (Th17) та продукції IL17 та IL22. Молекулярна діагностика використовується для верифікації нозологічної форми первинного імунодефіциту, що супроводжується проявами хронічного шкірнослизового кандидозу.
Скринінгове обстеження пацієнтів із хронічним шкірнослизовим кандидозом передбачає виявлення асоційованих ендокринних порушень. У хворих визначають рівень глюкози та глікозильованого гемоглобіну, функцію щитоподібної залози, печінкові проби, рівень електролітів, визначення рівня кортикотропіну та кортизолу в сироватці крові. У разі необхідності визначають також рівень інших гормонів: фолікулостимулюючий та лютеїнізуючий гормони, пролактин, тестостерон, паратиреоїдстимулюючий гормон, а також рівень кальцію, фосфору, магнію. Проводиться базове обстеження хворих та щорічний контроль показників для виявлення ендокринопатії.
У частини хворих було відзначено порушення продукції антитіл, включаючи гіпогамаглобулінемію або селективні дефіцити субкласів IgG — IgG2 і IgG3, дефіцити IgA та IgM, порушення продукції специфічних антитіл на полісахаридні антигени (наприклад, полісахарид пневмококу).
Лікування. Основу лікування становить системна протигрибкова терапія. Пацієнти також отримують лікування асоційованих ендокринних, автоімунних аномалій та інших проявів інфекційного синдрому бактеріальної та вірусної природи. У разі недостатньої ефективності інтенсивних курсів протигрибкової терапії розглядається можливість проведення планових протирецидивних курсів протигрибкової терапії кожні 3–4 міс. тривалістю 4–6 тижнів або безперервної протигрибкової профілактики. Найчастіше застосовуються препарати групи азолів, препаратом вибору є флуконазол. При виникненні резистентності до флуконазолу рекомендуються інші препарати: ітраконазол, вориконазол, позаконазол. У тяжких випадках рефрактерних форм кандидозної інфекції можливе призначення амфотерицину В та ехінокандинів.
У разі виявлення гіпогаммаглобулінемії в поєднанні з тяжкими бактеріальними інфекціями у хворих із хронічним шкірнослизовим кандидозом рекомендується постійна регулярна замісна терапія препаратами внутрішньовенного імуноглобуліну.
Клінічний випадок 1 хронічного шкірнослизового кандидозу (мутація gainoffunction у ССдомені гена STAT1)
Хлопчик І., 20 років, перебуває під спостереженням із 7 років. Із 3,5 міс. — рецидивний оральний кандидоз. До 12 міс. двічі хворів на пневмонію, із 12 міс. — постійний кашель. Негативні результати тестування на ВІЛ і визначення хлоридів поту дали змогу виключити ВІЛінфекцію і муковісцидоз. Із 17 міс. — оніхомікоз, часті рецидиви орального кандидозу. Із вогнищ оніхомікозу висіяно С.аlbicans.
У 5 років діагностовано мікроспорію і трихофітію волосистої частини голови, які вдалося ліквідувати шляхом застосування гризеофульвіну. Із 5 років спостерігається безперервнорецидивний кандидоз шкіри та слизових оболонок із тимчасовою відповіддю на протигрибкові препарати і поступовим розвитком резистентності.
У 8 років хлопчик переніс тяжку форму пневмонії, спричиненої H.infuenzae типу b, що супроводжувалася гнійним ендобронхітом. Дитина не могла відвідувати школу, перебувала на домашньому навчанні. На момент надходження в центр — значне зниження показників зросту і маси тіла (до 25го центиля), вогнищева алопеція, діагностований автоімунний кератоувеїт. Методом фіброгастродуоденоскопії діагностовано кандидозний езофагіт і стеноз стравоходу.
Методом поглибленого імунологічного дослідження виявлено лімфопенію, зниження рівня субпопуляцій Тлімфоцитів, Влімфоцитів, а також NKклітин.
Під час дослідження функції лімфоцитів відзначено помірне зниження реакції бласттрансформації з мітогенами (фітогемаглютинін, конканавалін), значне зниження проліферативної відповіді на основні антигени (правцевий анатоксин, туберкулін), майже повну відсутність відповіді на антигени інфекційних збудників — віруси (вірус простого герпесу, грипу В) і кандидозний антиген (табл. 2).
Імунологічне обстеження також виявило зниження рівня сироваткового ІgG (табл. 3). Рівень IgE у межах вікової норми — 45 МО/мл.
Дослідження продукції цитокінів IL17A та IL22 in vitro виявило повну відсутність продукції IL17A клітинами пацієнта у відповідь на стимуляцію грибами роду Сandida (табл. 4).
На підставі характерних клінічних проявів і результатів імунологічного дослідження діагностовано хронічний шкірнослизовий кандидоз.
У віці 18 років під час генетичного дослідження виявлено гетерозиготну gainoffunction мутацію в ССдомені STAT1гена (D165G), що підтверджує діагноз хронічного шкірнослизового кандидозу з автосомнодомінантним типом успадкування як самостійної нозологічної форми первинного імунодефіциту. У батьків і молодшого брата мутація відсутня, отже, виникла в пацієнта de novo.
Основним методом лікування залишається протигрибкова й антибактеріальна терапія. У зв’язку з наявністю гнійних вогнищ інфекції (хронічний гнійний ендобронхіт, бронхоектатична хвороба, хронічний гаймороетмоїдит) на тлі помірного зниження рівня сироваткового імуноглобуліну IgG (табл. 3) у віці 13 років вирішено розпочати постійну щомісячну замісну терапію внутрішньовенним імуноглобуліном у дозі 400 мг/кг на місяць, що дало певний позитивний вплив на перебіг захворювання. Але замісну терапію пацієнт отримував нерегулярно через високу вартість лікування.
У віці 14 років переніс тяжку деструктивну пневмонію. Унаслідок хронічного грибкового ураження шкіри і слизових оболонок у хлопчика розвинулась тотальна алопеція (рис. 3, 4), сформувався подвійний стеноз стравоходу. Безперервне рецидивування інфекції дихальних шляхів у вигляді гнійного ендобронхіту призвело до формування бронхоектазів із супутніми ознаками хронічної гіпоксії (рис. 5).
Пацієнт суттєво відстає у фізичному розвитку: у 18 років маса тіла становить 22 кг. Концентрація адренокортикотропного гормону, кортизолу, паратгормону, тиротропного гормону, вільного тироксину, тестостерону й інсуліноподібного фактора росту1 — у межах норми. Тяжкість стану пацієнта зумовлена тяжкою серцевою і дихальною недостатністю.
Клінічний випадок 2 хронічного шкірнослизового кандидозу (мутація ДНКзв’язувального домену STAT1)
Хлопчик О., 1999 року народження. Знаходиться під спостереженням центру з 5 років. Дитина від ІІІ вагітності (I, II — самовільний викидень), перших пологів шляхом кесарського розтину (великий плід). Вага при народженні 4000 г. З моменту народження — постійний кандидоз порожнини рота, хейліт. Відмічалось тривале загоєння пупкової ранки (протягом 1,5 місяця). Упродовж перших 3 місяців життя відзначалися розріджені випорожнення. Вакцинація БЦЖ у віці 4 днів, післявакцинальний період без ускладнень. У віці 1 року ознак вакцинації БЦЖ не виявлено. Реакція Манту негативна, починаючи з віку 1 року.
Із 3місячного віку — поширений дерматит. У мікробіологічних мазках із слизової оболонки рота і зі шкіри неодноразово виділено Candida аlbicans у великій кількості.
У віці 8 місяців переніс поширений афтозний стоматит, у подальшому відмічається рецидивуючий перебіг афтозного стоматиту з рецидивами кожні 3–4 тижні. Афти асоційовані з вираженим больовим синдромом, виникають переважно на язику і внутрішній поверхні губ, являють собою рани округлої форми від 0,5 до 1 см у діаметрі, вкриті жовтобілим нашаруванням, тривалістю до загоєння 10–14 днів. Загострення в порожнині рота часто супроводжується діареєю, що відповідає на протигрибкові препарати. З метою лікування отримував ністатин, флуконазол із неповним ефектом.
В анамнезі також часті бронхіти, 4 епізоди рентгенологічно підтвердженої пневмонії з позитивним ефектом від лікування антибактеріальними препаратами.
Внаслідок повторних епізодів кандидозного езофагіту до віку 5 років сформувалась стриктура стравоходу діаметром 0,4 см протяжністю 4 см, що супроводжувалась неможливістю ковтання твердої їжі і утрудненням проходження рідкої. За даними фіброгастродуоденоскопії неодноразово виявлялися бляшки білого кольору та виразки слизової оболонки стравоходу. Повторні бужування стравоходу були неефективними. Хірургічне лікування проведене у віці 6 років шляхом пластики стравоходу.
З 9місячного віку протягом 2 років відзначався оніхомікоз, який зрештою був вилікуваний тривалим застосуванням ітраконазолу (протягом року). У подальшому періодично відмічались грибкові ураження нігтів. У віці 2,5 року — пароніхій.
У 8 років переніс оперативне лікування з приводу фімозу, що сформувався внаслідок рецидивного баланопоститу. З 3річного віку у пацієнта також відмічаються часті прояви лабіального герпесу із частотою рецидивів 6–10 разів на рік.
У пацієнта мав місце також поширений дерматомікоз (10 років) у вигляді кільцеподібної висипки діаметром до 10–15 см на шкірі тулуба, плечей, ніг. Зі шкірних уражень були виділені гриби роду Trychophyton. Ураження були купірувані системним застосуванням гризеофульвіну.
З віку 12 років — рецидивний синусит, до 6 загострень на рік, добре відповідає на лікування амоксициліном/клавуланатом. При бактеріологічному дослідженні мікрофлори з верхніх дихальних шляхів виділено Str.pyogenes, S.epidermidis, S.аureus.
ВІЛінфекція та муковісцидоз виключені. Антитіла до HSV1/2 негативні.
Сімейний анамнез не обтяжений. Має молодшу сестру, здорову.
У загальному аналізі крові патологічних змін не виявлено. Рівень сироваткових IgG та IgM у межах вікової норми, помірно підвищена концентрація IgA (табл. 5). Рівень IgE також у межах норми — 30 МО/мл. Поглиблене імунологічне обстеження проведене вперше у віці 5 років, абсолютна кількість та відносні показники субпопуляцій лімфоцитів у нормі (табл. 6).
При обстеженні на автоантитіла визначені позитивні антитіла до двоспіральної ДНК та антифосфоліпідні антитіла. Антинуклеарні антитіла негативні.
АнтиДНК антитіла позитивні у віці 9 років — 4,3 Од (норма < 1,1 Од), у віці 12 років — 1,2 Од (норма < 1,1 Од).
Антифосфоліпідні антитіла позитивні у віці 9 років: aCL IgG 14 GPL (норма < 10 GPL), aPS ІgG — 40 Од/мл (норма < 10 Од/мл), aPE ІgG — 40 Од/мл (норма < 10 Од/мл) та 11 років: aCL IgG 20 GPL (норма < 10 GPL), aPS ІgG — 30 Од/мл (норма < 10 Од/мл), aPE ІgG — 45 Од/мл (норма < 10 Од/мл).
На підставі клінічних даних (рецидивний орофарингеальний кандидоз, кандидозний езофагіт, оніхомікоз) встановлено діагноз хронічного шкірнослизового кандидозу.
Оскільки хронічний шкірнослизовий кандидоз може бути одним із проявів автоімунної поліендокринопатії з кандидозом та ектодермальною дистрофією (автоімунного полігландулярного синдрому І типу), особливо з огляду на наявність у пацієнта автоантитіл, пацієнту у віці 10 років було проведене молекулярногенетичне обстеження (кафедра дитячих інфекційних хвороб та клінічної імунології, університет м. Дебрецен) на предмет діагностики автоімунної поліендокринопатії з кандидозом та ектодермальною дистрофією. Однак мутацій гена AIRE виявлено не було. Враховуючи наявність клініки стійкого рецидивного шкірнослизового кандидозу і виключення інших відомих імунодефіцитів, був здійснений подальший діагностичний молекулярногенетичний пошук. Виявлена мутація Т385М у ДНКзв’язувальному домені гена STAT1.
На сьогодні хлопчик страждає від хронічного бронхіту із загостреннями 3–4 рази на рік, хронічного синуситу, рецидивного афтозного стоматиту. З метою профілактики рецидивів хронічного шкірнослизового кандидозу отримує курсами флуконазол, кетоконазол, ітраконазол із нестійким ефектом, розвитком резистентності на 3–4му тижні прийому препаратів.
При визначенні специфічних антитіл до вакцинальних антигенів виявлено зниження продукції специфічних антитіл на білкові та полісахаридні антигени: аntiStr.pneumoniae (мкг/мл) 0,38 (норма > 10,00), аntiH.influenzae типу B (мкг/мл) 1,98 (норма > 0,15), аntitetanus (МО/мл) 0,08 (норма > 0,70). З урахуванням рецидивних та хронічних бактеріальних інфекцій виявлене порушення продукції антитіл до специфічних антигенів, хлопчику розпочато замісну терапію препаратами внутрішньовенного імуноглобуліну.
Висновки
1. Хронічний шкірнослизовий кандидоз може бути одним із проявів інфекційного синдрому у хворих на первинні та вторинні імунодефіцити і водночас є самостійною нозологічною формою первинного імунодефіциту.
2. Вперше в Україні описані клінічні випадки хронічного шкірнослизового кандидозу як окремого варіанта первинного імунодефіциту у двох хлопчиків із мутацією гена STAT1, які відзначались порушенням IL17опосередкованої імунної відповіді. Ці клінічні випадки підтверджують гіпотезу, що причиною хронічного шкірнослизового кандидозу можуть бути дефекти захисту поверхні тіла, опосередковані цитокінами, із яких ключова роль належить IL17.
3. У спостережуваних хворих виявлені різні варіанти мутацій гена STAT1 (gainoffunction мутація в ССдомені та мутація ДНКзв’язувального домену), хоча вони мали подібний клінічний фенотип хронічного шкірнослизового кандидозу. Слід відмітити, що мутація в ДНКзв’язувальному домені гена STAT1 на сьогодні у світі описана лише в декількох пацієнтів із хронічним шкірнослизовим кандидозом.
1. AlHerz W., Bousfiha A., Casanova JL. et al. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Unit of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency // Frontiers in Immunology. — 2011. — V. 2, № 54. — P. 126.
2. Gaffen S.L. Recent advances in the IL17 cytokine family // Current Opinion Immunology. — 2011. — V. 23, № 5. — P. 613619.
3. Glocker EO., Hennigs A., Nabavi M. et al. A homozygous CARD9 mutation in a family with susceptibility to fungal infections // N. Engl. J. Med. — 2009. — V. 361. — P. 172735.
4. Hanna S., Etzioni A. New host defencse mechanisms against Candida species clarify the basis of clinical phenotypes // J. Allergy Clin. Immunology. — 2011. — V. 127. — P. 14337
5. Liu L., Okada S., Kong XF. et al. Gainoffunction human STAT1 mutations impair IL17 immunity and underlie chronic mucocutaneous candidiasis // J. Experimental. Medicine. — 2011. — V. 208, № 8. — P. 16351648.
6. Marodi L., Cypowyj S., Toth B., Chernyshova L. et al. Molecular mechanisms of mucocutaneous immunity against Candida and Staphylococcus species // J. Allergy Clin. Immunology. — 2012. — V. 130. — P. 101927.
7. Mazza C., Buzi F, Ortolani F. et al. Clinical heterogeneity and diagnostic delay of autoimmune polyendocrinopathycandidiasisectodermal dystrophy syndrome // Clin. Immunol. — 2011. — V. 139. — P. 611.
8. Netea M.G., Marodi L. Innate immune mechanisms for recognition and uptake of Candida species // Trends Immunology. — 2010. — V. 31. — P. 346353.
9. Ochs H.D., Oukka M., Torgerson T.R. Th17 cells and regulatory T cells in primary immunodeficiency diseases // J. Allergy Clin. Immunology. — 2009. — V. 123. — P. 97783.
10. Puel A., Cypowyj S., Bustamante J. et al. Chronic mucocutaneous candidiasis in humans with inborn errors of interleukin17 immunity // Science. — 2011. — V. 332, № 6025. — P. 6568.
11. Robles D.T. Chronic mucocutaneous candidiasis // www.emedicine.medscape.com
12. Roifman C.M. Chronic mucocutaneous candidiasis // www.uptodate.com
13. Van de Veerdonk F.L., Theo S. Plantinga T.S., Hoischen A. STAT1 Mutations in autosomal dominant chronic mucocutaneous candidiasis // N. Engl. J. Med. — 2011. — V. 365. — P. 5461.