Журнал "Здоров`я дитини" 2 (45) 2013

Пневмония — инфекционное заболевание нижних отделов респираторного тракта, характеризующееся вовлечением в патологический процесс прежде всего альвеол, а также бронхов мелкого калибра и бронхиол (Синопальников А.И., Козлов Р.С., 2011).

В настоящее время наиболее полно отражает особенности течения пневмонии и позволяет обосновать антибактериальную терапию при данном заболевании Международная классификация болезней 10­го пересмотра. Важно рассматривать пневмонию с учетом условий и времени инфицирования легочной ткани. Согласно указанным факторам, выделяют внебольничную и нозокомиальную пневмонию. Такое разделение позволяет предположить возможного возбудителя заболевания, определить на основании этого тактику этиотропной терапии и оценить прогноз.

Этиология внебольничной пневмонии непосредственно связана с нормальной микрофлорой, колонизующей верхние отделы дыхательных путей. Вид микроорганизма, вызвавшего заболевание, зависит от условий, в которых произошло инфицирование, возраста ребенка, предшествующей антибактериальной терапии, наличия сопутствующих заболеваний, таких как иммунодефицитное состояние или аспирационный синдром. У детей, проживающих в детских учреждениях закрытого типа (интернаты, дома ребенка), может присутствовать особый микробный пейзаж респираторной системы с высокой частотой антибиотикорезистентности. Это приводит к тому, что у детей в разные возрастные периоды может преобладать та или иная группа возбудителей заболевания, что облегчает эмпирический выбор антибактериальной терапии и делает возраст маркером, по которому можно предположить предпочтительную группу антибиотиков.

У детей в возрасте до 6 мес. можно выделить две группы внебольничной пневмонии, различающиеся по клиническим проявлениям и этиологии: типичная пневмония — фокальная (очаговая, сливная), развивающаяся на фоне фебрильной лихорадки, и атипичная — с преимущественно диффузными изменениями в легких, протекающая при незначительно повышенной или нормальной температуре тела.

Типичная пневмония чаще развивается у детей с привычной аспирацией пищи (наличием рефлюкса и/или дисфагии), а также как первая манифестация муковисцидоза, иммунных дефектов. Основными возбудителями при этом являются Escherichia coli и другая грамотрицательная кишечная флора, Staphylococcus, редко — Moraxella catarrhalis (M.catarrhalis). Реже возбудителями являются Streptococcus pneumoniae (Str.pneumoniae) и Haemophilus infuenzae (H.infuenzae) — обычно у детей, имеющих контакт с больным острой респираторной инфекцией.

Внебольничная пневмония у детей в возрасте от 6 мес. до 5 лет чаще всего (70–88 %) вызвана Str.pneumoniae. H.infuenzae типа B выявляют реже (до 10 %), наряду со Str.pneumoniae она обусловливает большинство случаев заболевания, осложненных легочной деструкцией и плевритом. Str.pneumoniae выделяют редко. Атипичную пневмонию, вызванную Mycoplasma pneumoniae (M.pneumoniae), диагностируют у 15 % больных, Chlamydophila pneumoniae (Ch.pneumoniae) — у 3–7 %. Из вирусов в этом возрасте чаще всего выявляют респираторно­синцитиальный вирус, вирусы гриппа и парагриппа, рино­ и аденовирусы типа 1, 2, 3, 4, 5, 7, 14, 21 и 35, часто вместе с бактериальными возбудителями. При смешанной вирусно­бактериальной инфекции вирус, очевидно, выступает как фактор, способствующий инфицированию нижних дыхательных путей бактериальной флорой.

В этиологической структуре внебольничной пневмонии у детей в возрасте старше 5 лет, наряду со Str.pneumoniae (35–40 %), преобладают атипичные возбудители — M.pneumoniae и Ch.pneumoniae, которые выявляют в 23–44 % и 15–30 % случаев соответственно. H.infuenzae типа B в этой возрастной группе практически не выявляют, в редких случаях пневмонию вызывает Str.pyogenes, распространяющийся лимфогенно из очага воспаления в миндалинах (Woodhead M., 2002; Чучалин А.Г. и соавт., 2010).

К редким (3–5 %) возбудителям внебольничной пневмонии относят: H.infuenzae, Staphylococcus aureus (S.aureus) и Klebsiella pneumoniae, в очень редких случаях — Pseudomonas aeruginosa (у больных муковисцидозом). Существенная (8–40 %) часть случаев заболевания обусловлена смешанной вирусно­бактериальной инфекцией. Вирусные респираторные инфекции, прежде всего грипп, безусловно, рассматривают как своеобразный проводник бактериальной инфекции и ведущий фактор риска воспаления легких.

Выбор антибиотика для этиотропной терапии при внебольничной пневмонии проводят с учетом активности препаратов, однако в каждой конкретной ситуации необходимо учитывать распространенность и характер резистентности возбудителей.

Учитывая то, что более половины всех случаев внебольничной пневмонии у детей вызваны Str.pneumoniae, клинически важным является учет природной резистентности микроорганизма к антибиотикам. В Российской Федерации (РФ) в течение более 10 лет проводят изучение чувствительности возбудителей инфекций дыхательных путей к антибиотикам в рамках многоцентрового исследования ПеГАС (табл. 1) (Чучалин А.Г. и соавт., 2010).

Резистентность Str.pneumoniae к антибиотикам связана с модификацией пенициллинсвязывающего белка, что приводит к потере сродства рецепторов микроба к антибиотику. Данные мониторинга резистентности клинических штаммов Str.pneumoniae в рамках исследования ПеГАС свидетельствуют о том, что уровень устойчивости Str.pneumoniae не превышает 10 %. Все пенициллинорезистентные Str.pneumoniae сохраняют чувствительность к амоксициллину, а резистентность к цефтриаксону колеблется в пределах 0–2 % (Козлов Р.С. и соавт., 2006).

Отмечена невысокая резистентность Str.pneu­moniae к макролидам (не более 6–8 %). Высокую активность по отношению к данному возбудителю сохраняют респираторные фторхинолоны.

Основной механизм резистентности Н.infuenzae, М.catarrhalis связан с продукцией ими ферментов, разрушающих b­лактамные антибиотики, — b­лактамаз, гидролизующих пенициллины и цефалоспорины. Как показано в исследовании ПеГАС, уровень устойчивости Н.infuenzae к аминопенициллинам в РФ составил 4,7 %. Резистентные к азитромицину штаммы H.infuenzae составили всего 1,5 %, при этом резистентности к цефтриаксону, амоксициллину/клавулановой кислоте и респираторным фторхинолонам не выявлено (Чучалин А.Г. и соавт., 2006).

Учитывая преобладание в этиологической структуре внебольничной пневмонии у детей старше 5 лет наряду с Str.pneumoniae атипичных возбудителей (М.pneumoniae, Ch.pneumoniae) и высокую вероятность наличия смешанной флоры, в этой возрастной группе актуальным является применение в стартовой антибиотикотерапии макролидных антибиотиков (Антипкин Ю.Г. и соавт., 2008; Середа Е.В., Катосова Л.К., 2010). В международном справочнике по антимикробной терапии представлены рекомендации по эмпирической антимикробной терапии при внебольничной пневмонии у детей (табл. 2).

Среди всех макролидных антибиотиков выделяется Сумамед^® (Тeva, Израиль) — оригинальный препарат азитромицина. За счет создания высоких концентраций в тканях последний проявляет бактерицидный эффект в отношении целого ряда возбудителей и демонстрирует значительно более высокую активность по сравнению с другими макролидами в отношении микроорганизмов, вызывающих инфекции нижних дыхательных путей — Н.infuenzae (включая штаммы, продуцирующие b­лактамазы), М.catarrhalis, М.pneumoniae, Legionella pneumophila, и несколько меньшую, но вполне достаточную для эрадикации Ch.pneumoniae, Str.pneumoniae и Bordetella pertussis (Bauernfeind A., 1993; Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 1998).

При пероральном приеме азитромицин быстро проникает в ткани и достигает концентраций, в 10–100 раз превышающих его уровень в плазме крови. В дальнейшем высвобождение азитромицина из тканей происходит медленно. Высокие концентрации антибиотика в тканях позволяют применять препарат при инфекциях дыхательных путей в течение 3–5 дней (Foulds G. et al., 1990).

К преимуществам фармакокинетики азитромицина относится низкий (7–51 %) уровень его связывания с белками плазмы крови, что обусловливает более быстрое перемещение из сосудистого русла в ткани. Высокая липофильность азитромицина также способствует его хорошему проникновению в ткани и накоплению в них, о чем свидетельствует большой объем распределения — 31,1 л/кг массы тела. Все это способствует тому, что концентрации азитромицина в тканях в десятки и сотни раз превышают таковые в плазме крови (например, в слизистой оболочке бронхов — в 240, в жидкости альвеолярного эпителия — в 80 раз), поддерживаясь на высоком уровне в течение 5–7 дней после отмены препарата.

Азитромицин хорошо проникает внутрь клеток (включая эпителиоциты, макрофаги, фибробласты и др.) и создает длительно сохраняющиеся высокие внутриклеточные концентрации, до 1200 раз превышающие концентрацию в крови. Наибольшее накопление отмечается в фосфолипидном слое мембран лизосом фагоцитирующих клеток крови (нейтрофилов, моноцитов) и тканей (альвеолярных макрофагов). Фагоциты, насыщенные азитромицином, транспортируют препарат в очаг инфекционного воспаления за счет миграции под влиянием секретируемых бактериями хемотаксических факторов, создавая в нем концентрацию антибиотика выше, чем в здоровых тканях, причем она возрастает пропорционально выраженности воспаления (рис. 1).

Высвобождение из макрофагов, нейтрофилов и моноцитов происходит в процессе фагоцитоза под действием бактериальных стимулов, что обеспечивает высокие концентрации именно в очаге инфекционного воспаления, которые способствуют эрадикации даже устойчивых in vitro штаммов Str.pneumoniae с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) к эритромицину £ 8 мг/л (Amsden G.W., 1999).

Важнейшим предиктором эффективности ряда антибиотиков, и азитромицина в частности, считается отношение площади под фармакокинетической кривой Area Under Curve (AUC) к МПК, которое должно быть не менее 50 для обеспечения эффективности в амбулаторных условиях на уровне > 90 % (рис. 2).

В США рост устойчивости Str.pneumoniae к макролидам не вызвал снижения их клинической эффективности. Это обусловлено тем, что штаммы бактерий с M­фенотипом резистентности могут быть чувствительными к создаваемым in vivo концентрациям антибиотика, а также выраженными иммуномодулирующими свойствами последнего. Кроме того, накопление азитромицина в лизосомах фагоцитирующих клеток обеспечивает терапевтические концентрации препаратов в фаголизосомах и цитоплазме, что особенно важно с точки зрения воздействия на внутриклеточных возбудителей (Chlamydophila spp., Legionella spp., Mycoplasma spp. и некоторых других) (Hof H., 1991).

Таким образом, важной особенностью азитромицина является его достаточная эффективность в отношении Str.pneumoniae и других представителей типичной флоры.

Многие экспериментальные и клинические исследования показали, что макролиды, в частности азитромицин, способны оказывать противовоспалительное, иммуномодулирующее и мукорегулирующее действие, связанное с их модулирующим влиянием на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг и апоптоз нейтрофилов. Под влиянием макролидов уменьшается образование высокоактивных соединений кислорода, в первую очередь оксида азота, способных повреждать клетки и ткани. Воздействуя на клеточное звено иммунной системы, макролиды ингибируют синтез и секрецию провоспалительных цитокинов (интерлейкин­1, ­6, ­8, фактор некроза опухоли a), усиливая выработку противовоспалительных (интерлейкин­2, ­4, ­10). В отличие от некоторых других макролидов азитромицин уже на раннем этапе способен подавлять продукцию интерлейкина­8, трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов и моноцитов. Кроме того, имеет место дополнительное опосредованное действие азитромицина, проявляющееся в замедлении миграции лейкоцитов за счет подавления киназы, осуществляющей диапедез. Азитромицин имеет наибольшую степень проникновения в полиморфноядерные нейтрофилы и значительно дольше задерживается в них, что в большей степени способствует фагоцитозу и антиинфекционной защите (Tamaoki J., 2004).

Применение азитромицина при инфекциях нижних отделов респираторного тракта основано, во­первых, на его способности создавать высокие и длительно поддерживающиеся концентрации в бронхиальном секрете, слизистой оболочке бронхов, легочной ткани и жидкости, покрывающей эпителий альвеол, во­вторых — на оптимальном спектре активности в отношении как типичных, так и атипичных респираторных патогенов.

Исследования показали, что по клинической эффективности при внебольничной пневмонии у детей азитромицин не уступает другим антибиотикам. В двух рандомизированных клинических исследованиях показано, что эмпирическая терапия азитромицином в течение 5 дней у детей в возрасте от 6 мес. до 16 лет обладает таким же высоким клиническим эффектом, как терапия амоксициллином/клавулановой кислотой или эритромицином у детей в возрасте до 5 лет и старше соответственно в течение 10 дней. При этом нежелательные явления при применении азитромицина наблюдались существенно реже (Wubbel L. et al., 1999; Kogan R. et al., 2003).

Азитромицин имеет высокий профиль безопасности, обладая вторым по значимости среди макролидов (после спирамицина) минимальным уровнем метаболизма в печени, что означает минимальную возможность межлекарственных взаимодействий и лекарственного поражения печени. Более 50 % препарата выводится в неизмененном виде с желчью, а почечная экскреция не превышает 6 %. Общая частота развития побочных эффектов при его применении у детей составляет около 9 % (при применении кларитромицина — 16 %, эритромицина — 30–40 %). Необходимость отмены препарата вследствие развития нежелательных явлений в среднем не превышала 0,8 % (Ruuskanen O., 2004).

Учитывая широкий спектр действия (грамположительные и грамотрицательные кокки и палочки, внутриклеточные возбудители, некоторые виды микобактерий и анаэробов), низкий уровень микробной резистентности к препарату, наличие клинически значимых дополнительных свойств (иммуномодуляция, противовоспалительный эффект), высокий профиль безопасности, большую клиническую доказательную базу и присутствие в клинических рекомендациях, азитромицин (Сумамед^®) отнесен к препаратам первого выбора при лечении внебольничной пневмонии у детей, не требующей госпитализации. Прежде всего это касается детей в возрасте старше 5 лет, в развитии заболевания у которых превалирует атипичная или смешанная флора. Это наглядно отражено в российско­украинских рекомендациях по диагностике, лечению и профилактике внебольничной пневмонии у детей (табл. 3).