Журнал «Почки» 1 (03) 2013
Вернуться к номеру
Моксонидин в современном лечении кардиоваскулярных заболеваний
Авторы: Алексанян Л.А., Полосьянц О.Б., Московский государственный медико-стоматологический университет, Россия
Рубрики: Нефрология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Сто лет прошло с того момента, когда химик George Barger и нейробиолог сэр Henry Hallett Dale предложили термин «симпатомиметик» для определения веществ, имитирующих эффекты возбуждения симпатической нервной системы (СНС). Это столетие ушло на понимание роли СНС в регуляции нормального функционирования сердечнососудистой системы, взаимосвязи ее с ренинангиотензинальдостероновой системой (РААС), патогенезе артериальной гипертензии (АГ), развитии атеросклероза, аритмий, сердечной недостаточности (СН) и др. Изучение, в свою очередь, привело к созданию множества лекарственных препаратов, имеющих своей точкой приложения различные уровни СНС.
В настоящее время установлено, что симпатическая нервная система играет ведущую роль в регуляции артериального давления (АД) и сердечной деятельности. Это осуществляется путем поддержания сосудистого тонуса, частоты и силы сокращения сердца, функционирования РААС, почек. Центры, расположенные в стволе головного мозга, осуществляют кратковременный и долгосрочный контроль функционирования сердца, кровеносных сосудов и многих других органов. При этом преобладают рефлекторные механизмы регуляции, позволяющие поддерживать динамическое постоянство организма.
Патогенез таких сердечнососудистых заболеваний, как артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца (ИБС), возникновение и прогрессирование атеросклероза, связаны с симпатической гиперактивностью — состоянием нарушения гомеостаза. Выраженная гиперактивность, наблюдаемая, например, почти у 30 % пациентов с АГ, быстро приводит к гипертрофии миокарда левого желудочка, аритмиям, прогрессирующему поражению почек, инсулинорезистентности тканей, обусловливающей, в свою очередь, дальнейшую стимуляцию инсулином СНС. Порочный круг быстро приводит к фатальному исходу.
Данный понятный и логичный патогенез АГ, установленный достаточно давно, привел к тому, что среди первых гипотензивных препаратов преобладали средства, блокирующие повышенную симпатическую активность (симпатолитики). Не секрет, что классические препараты раувольфии долгое время использовались для лечения АГ именно изза этого простого и объяснимого их действия на повышенное АД. Упор на гипотензивные препараты центрального симпатического действия привел к разработке множества лекарств с таким механизмом. В настоящее время углубленное изучение патогенеза АГ и другой кардиоваскулярной патологии привело к тому, что приоритет стал принадлежать совсем другим лекарствам с другими точками приложения, таким как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, bадреноблокаторы и др. Тем не менее сейчас в применении некоторых центральных симпатолитиков, обладающих уникальным влиянием на факторы риска и метаболизм, наступила новая эра.
Установлено, что два вида рецепторов ответственны за регуляцию тонуса СНС в продолговатом мозге — a2адренергические рецепторы и имидазолиновые рецепторы. Их стимуляция приводит к снижению АД и урежению ЧСС.
Существующие центральные препараты, блокирующие на «высоком» уровне повышенную симпатическую активность, можно разделить на три поколения.
Первое поколение представлено полученным из раувольфии алкалоидом резерпином и метилдофой. За счет дополнительного седативного эффекта резерпинсодержащие препараты долгое время считались средством выбора у пациентов с повышенной тревожностью и высоким эмоциональным фоном. Любимый пациентами адельфан — комбинация резерпина и триамтерена — до сих пор не исчез с аптечных полок, несмотря на появление целого спектра безопасных и эффективных гипотензивных препаратов. Для другого препарата — метилдофы — осталось только одно показание: гипертония беременных, так как он не проникает через плацентарный барьер. Второе поколение включило в себя центральные агонисты a2адренорецепторов — клонидин, гуанфацин, причем последний из них интересен только исторически. Для них характерны значительно выраженные побочные эффекты, регистрируемые почти у половины пациентов: седация, сухость во рту, резкая гипотензия, кроме того, гипотензивный эффект непредсказуем и нестабилен, характерен синдром отмены. Криминальная слава клонидина перевела его в разряд редко используемых средств, что, в общем, справедливо. В международной практике клонидин применяется по очень ограниченному кругу показаний — при гипертоническом кризе, связанном с отменой симпатомиметиков, как адъювант в анальгетической терапии при онкологических заболеваниях, для диагностики феохромоцитомы.
Таким образом, первые два поколения, преимущественно влияющие на центральные a2адренорецепторы, применяются достаточно редко и по специфическим показаниям. Их влияние на конечные точки не доказано в клинических исследованиях, а спектр нежелательных явлений столь велик, что все это вывело их из клинической практики.
Третье поколение симпатолитиков центрального действия представлено моксонидином (Моксогамма®) и рилменидином. Это два современных и интересных препарата, в отличие от первых поколений они высокоселективны в отношении имидазолиновых рецепторов, что вызывает подавление симпатической активности и последующее снижение периферического сопротивления в артериолах практически без изменения объема сердечного выброса и легочной гемодинамики.
Имидазолиновые рецепторы локализуются в ЦНС — в ядрах ретикулярной формации, ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга и периферически — в поджелудочной железе, в почках на мембранах митохондрий канальцевого эпителия, латеральном сетчатом ядре и в хромаффинной ткани надпочечников, жировой ткани, также обнаружены на мембранах тромбоцитов.
На данный момент установлено три подкласса имидазолиновых рецепторов: I1, I2 и неI1I2рецепторы. Именно I1рецепторы преимущественно участвуют в регуляции сердечнососудистой системы и именно с их стимуляцией связывают многие положительные качества данных препаратов, такие как влияние на сопутствующие факторы риска — инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, гипертрофию левого желудочка.
Моксонидин (Моксогамма®, «Верваг Фарма», Германия), в настоящее время является самым часто используемым гипотензивным препаратом центрального механизма действия. Это обусловлено не только его выраженным влиянием на АД, но и дополнительными метаболическими свойствами. Несмотря на то что он не входит в первую линию гипотензивных препаратов, имеется определенная категория пациентов, для которых моксонидин (Моксогамма®) является препаратом выбора.
Моксонидин (Моксогамма®) обладает высокой биодоступностью — около 90 %, пиковая концентрация достигается в крови примерно через 1 ч приема. Несмотря на короткий период полувыведения (2,6 ч), гипотензивный эффект моксонидина (Моксогамма®) длится сутки за счет прочной связи с I1рецепторами. В пищевые взаимодействия практически не вступает. Связь с белками плазмы слабая (5–7 %). Не метаболизируется в печени, почти 90 % принятой дозы выводится почками в неизмененном виде. При почечной недостаточности может увеличиваться концентрация препарата в крови. Коррекция дозы необходима у пациентов с почечной недостаточностью, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин препарат не рекомендуется использовать. Существенного изменения фармакокинетики у тучных и пожилых пациентов не отмечено.
Моксонидин (Моксогамма®) не вызывает привыкания, при длительном приеме почти не отмечено ускользание эффекта, а резкое прекращение приема не сопровождается развитием синдрома отмены и рикошетной гипертензии.
Среди побочных эффектов необходимо отметить, так же как и для других центральных препаратов, седацию и сухость во рту, однако они значительно реже встречаются и менее выраженны. Ортостатические реакции при приеме моксонидина (Моксогамма®) не отмечены.
Начальная доза моксонидина (Моксогамма®) составляет 0,2 мг однократно утром, через 2 нед. дозу можно увеличить максимально до 0,6 мг/сут в два приема. Чем выше исходные цифры артериального давления, тем больше антигипертензивный эффект. Препарат хорошо комбинируется с другими гипотензивными средствами (гидрохлортиазидом, ингибиторами АПФ, антагонистами кальция и др.) с суммацией воздействия на АД, что позволяет достичь снижения АД при устойчивой гипертензии или снизить дозы препаратов в целях безопасности лечения.
Клинические и экспериментальные данные показали: за счет торможения СНС под воздействием моксонидина (Моксогамма®) происходит снижение уровня адреналина и активности ренина в плазме крови и, как следствие, снижение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), а при длительном лечении уменьшается резистивность и коронарных артерий с повышением коронарного резерва, увеличением толерантности к физической нагрузке. ОПСС снижается как в покое, так и при нагрузке, а минутный и ударный объемы сердца не изменяются. Моксонидин (Моксогамма®) обычно не влияет на ЧСС, однако способен подавлять эпизоды тахикардии. Важное свойство моксонидина (Моксогамма®) заключается в его способности предотвращать развитие и уменьшать существующую гипертрофию миокарда.
Воздействие моксонидина (Моксогамма®) на периферические имидазолиновые рецепторы также благоприятно для пациентов с АГ. Дополнительный гипотензивный эффект может быть обеспечен за счет стимуляции имидазолиновых рецепторов в почках и снижения реабсорбции натрия и воды, в надпочечниках — высвобождения катехоламинов из хромаффинных клеток. В эксперименте показано, что применение моксонидина (Моксогамма®) уменьшает солевой аппетит и вызывает изменения питьевого поведения у обезвоженных крыс, что также может вносить вклад в системное гипотензивное действие.
Важной особенностью моксонидина (Моксогамма®), отличающей его от других гипотензивных препаратов, являются его метаболические эффекты. Воздействие на I1рецепторы в клетках Лангерганса поджелудочной железы приводит к увеличению секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой и усиление синтеза гликогена. При этом одновременно уменьшается инсулинорезистентность тканей. Кроме того, имидазолиновые I1рецепторы расположены на мембранах адипоцитов, стимуляция которых приводит к усилению липолиза.
Безопасность и эффективность моксонидина (Моксогамма®) хорошо изучена в клинической практике и эксперименте. Поиск в PubMed индексирует более 500 статей, в которых он упоминается, причем эти работы освещают более 100 клинических исследований и множество экспериментальных. Накоплен опыт применения моксонидина (Моксогамма®) у более чем 500 тыс. пациентов разных стран по различным показаниям, среди которых «чистая» артериальная гипертензия, АГ с метаболическим синдромом, АГ и климактерический синдром, гиперлипидемия, сердечная недостаточность и др. В клинике и эксперименте изучалось его влияние на функцию почек при норме и патологии, состояние тромбоцитов, пролиферацию эндотелия, возникновение и течение сахарного диабета, микроциркуляцию и т.д. Моксонидин (Моксогамма®) наряду с другими симпатолитиками является излюбленным объектом изучения в экспериментальных моделях артериальной гипертензии, атеросклероза, ожирения.
Необходимо отметить, что множество исследований проведено в нашей стране, в частности по применению моксонидина (Моксогамма®) при метаболическом синдроме, у пациентов со множеством факторов риска, в составе комбинированной терапии.
Среди предпочтительных сфер применения, обоснованных в клинических исследованиях, необходимо отметить в первую очередь АГ (в том числе в составе комбинированной терапии), метаболический синдром, сердечную недостаточность и ИБС. Рассмотрим данные показания и исследования подробнее.
Артериальная гипертензия. Моксонидин (Моксогамма®) в качестве гипотензивного средства изучался как в сравнении с плацебо, так и с другими препаратами, в частности с диуретиками, bадреноблокаторами, ингибиторами АПФ, антагонистами кальция и др., в составе комбинированной терапии.
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании (M. Frei et al., 1998) производилось сравнение моксонидина (Моксогамма®) (0,4 мг/сут) и гидрохлортиазида (25 мг/сут) в виде монотерапии и комбинации между собой и плацебо в течение 8 нед. При применении в качестве монотерапии и моксонидин (Моксогамма®), и гидрохлортиазид были одинаково эффективны в плане снижения АД, при этом число ответивших на лечение в группе моксонидина (Моксогамма®) и гидрохлортиазида было сходным (70,0 и 70,3 % соответственно), а при комбинации количество пациентов с ответом достигало 87,8 % — достаточно хороший результат.
Сходные результаты эффективности получены в 4недельном рандомизированном двойном слепом исследовании моксонидина (Моксогамма®) в дозе 0,2–0,4 мг/сут (G. Lotti, 1993) и каптоприла в дозе 25–50 мг/сут. Была продемонстрирована идентичная антигипертензивная активность исследуемых препаратов и хорошая переносимость лечения.
Интересно другое исследование моксонидина (Моксогамма®) и ингибитора АПФ эналаприла (B.N. Prichard et al., 2002), применяемых в довольно больших дозах — 0,6 и 20 мг соответственно, по сравнению с плацебо. Было показано, что оба препарата хорошо переносились и эффективно снижали АД по данным суточного АДмониторирования.
Сравнение моксонидина (Моксогамма®) с bблокаторами атенололом и клонидином (J.L. Reid et al., 1993) показало практическое отсутствие у него синдрома отмены, в отличие от используемых препаратов сравнения. При этом, несмотря на то что моксонидин (Моксогамма®) не влиял на ЧСС в покое, он способствовал предотвращению избыточной тахикардии при нагрузке.
Применение моксонидина (Моксогамма®) у пожилых пациентов с устойчивой АГ (N.Y. Ann., 2006) привело не только к мягкому постепенному снижению АД, но и хорошо переносилось. Интересно то, что существенных различий в эффективности и числе побочных эффектов с более молодыми пациентами не отмечено.
Подобных исследований эффективности моксонидина (Моксогамма®) как гипотензивного средства различной продолжительности можно привести множество. Все они демонстрируют его сопоставимую с препаратами сравнения активность в отношении снижения АД, высокий процент эффективности (responsible), который увеличивается при комбинированной терапии, хорошую переносимость с малым количеством отказов от лечения и отсутствием синдрома отмены. Однако главная цель гипотензивной терапии — это не просто снижение АД, а влияние на конечные точки (сердечнососудистая заболеваемость и смертность), возможность предотвращать поражение органовмишеней.
Несколько исследований продолжительностью 6–12 мес. показали, что моксонидин (Моксогамма®) значительно снижал гипертрофию левого желудочка по данным эхокардиографического исследования, при этом отмечено возрастание конечнодиастолического объема (и, следовательно, улучшалась диастолическая функция), фракция выброса практически не менялась. Степень изменений зависела от выраженности гипотензивного эффекта, продолжительности курса лечения.
Нефропротективный эффект демонстрируют несколько исследований. В первом из них у пациентов с сахарным диабетом 1го типа было показано, что моксонидин (Моксогамма®) вызывает достоверное снижение микроальбуминурии. Во втором (P. Krespi et al., 1998) применение моксонидина (Моксогамма®) в течение полугода у пациентов с АГ и нефропатией способствовало снижению уровня микроальбуминурии, концентраций свободного тромбомодулина и ингибитора активатора плазминогена в крови.
Недавно опубликовано интересное экспериментальное исследование моксонидина (Моксогамма®), одного и в сочетании с симвастатином, у крыс, подвергшихся воздействию никотина как имитации курения (M.A. Nasr et al., 2010). Было установлено, что сочетанное применение привело к нивелированию никотининдуцированного поражения почек, уменьшению оксидативного стресса.
Как уже упоминалось, важный аспект применения моксонидина (Моксогамма®) — это его назначение при сочетании артериальной гипертензии и метаболического синдрома.
С каждым годом растет количество пациентов, у которых повышение АД сочетается с ожирением, гиперлипидемиями, нарушением толерантности к углеводам или сахарным диабетом. В связи с этим возрастают требования к используемому лечению, которое как минимум должно быть метаболически нейтральным, а в идеале должно оказывать эффект на сопутствующие факторы риска.
Множество экспериментальных работ показали, что лечение моксонидином (Моксогамма®) вызвало улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину (P. Ernsberger et al., 1999). A. Haenni et al. (1999) в клинике также продемонстрировали повышение чувствительности тканей к инсулину у пациентов с нарушенной толерантностью к углеводам.
В другое клиническое исследование (H. Lithell, 1998) были включены пациенты с мягкой АГ и ожирением. После «отмывочного» периода пациенты были рандомизированы для получения плацебо или моксонидина (Моксогамма®) (0,2 мг 2 раза/сут). Среди методов исследования использовалось определение чувствительности к инсулину, суточное АДмониторирование, глюкозотолерантный тест. Лечение хорошо переносилось, отказов от приема препарата не отмечено. Помимо достоверного гипотензивного эффекта моксонидин (Моксогамма®) повышал индекс инсулиновой чувствительности в среднем на 11 %. В группе плацебо эти показатели оставались неизменными.
Имеющиеся экспериментальные данные свидетельствуют, что посредством воздействия на имидазолиновые I1рецепторы в печени моксонидин (Моксогамма®) тормозит синтез и секрецию триглицеридов печенью более чем на 75 % от исходного (R.A. Velliquette et al., 2006). Хотя столь выраженное воздействие на липидный обмен в клинических исследованиях пока не подтверждено, потенциально моксонидин (Моксогамма®) может быть полезен пациентам с ожирением и гиперлипидемией.
Таким образом, благоприятное влияние моксонидина (Моксогамма®) на компоненты нарушенного метаболизма у пациентов с АГ может, объединив различные эффекты, предоставить дополнительную выгоду при лечении.
Действие моксонидина (Моксогамма®) на ОПСС, повышенный симпатический тонус предполагает его положительное влияние при сердечной недостаточности. Существуют несколько небольших исследований у пациентов с СН, в которых моксонидин (Моксогамма®) назначался в дополнение к стандартной терапии. При этом моксонидин (Моксогамма®) урежал ЧСС, снижал АД и ОПСС и уменьшал клинические проявления СН. Однако в специально запланированном многоцентровом международном исследовании MOXCON, включавшем около 2000 пациентов с СН, моксонидин (Моксогамма®) не только не улучшал общий прогноз, но и ассоциировался с возрастанием риска внезапной смерти и прогрессированием сердечной недостаточности, что послужило основанием для досрочного прекращения исследования. Неудача данного исследования может быть связана с особенностью дизайна (использование высокой дозы, особая пролонгированная форма, подбор пациентов). Тем не менее дальнейшие исследования, возможно, смогут дать объективную оценку действия моксонидина (Моксогамма®) при СН.
Итак, моксонидин, находящийся в клинической практике более 20 лет, представленный на украинском рынке в том числе препаратом Моксогамма®, обладает целым спектром качеств, позволяющих использовать его по разнообразным показаниям. К нему не утрачивается интерес как в эксперименте, так и в клинике, что свидетельствует о дальнейших перспективах его применения.
Впервые опубликовано
в «Русском медицинском журнале», № 18, 2010
1. Ann N.Y. Use of moxonidine in elderly patients with resistant hypertension // J. Clin. Pharm. Ther. — 2005 Oct. — 30(5). — 4337.
2. Frei M., Kuster L., Gardosch von Krosigk P.P., Koch H.F., Kuppers H. Moxonidine and hydrochlorothiazide in combination: a synergistic antihypertensive effect // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1994. — 24 Suppl. 1. — S258.
3. Haenni A., Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulinresistant hypertensives // J. Hypertens. Suppl. — 1999 Aug. — 17(3). — S2935.
4. Hausberg M., Tokmak F., Pavenstadt H., Kramer B.K., Rump L.C. Effects of moxonidine on sympathetic nerve activity in patients with endstage renal disease // J. Hypertens. — 2010 Jul 14.
5. Krespi P.G., Makris T.K., Hatzizacharias A.N., Triposkiadis P., Tsoukala C., Kyriaki D., Votteas V., Kyriakidis M. Moxonidine effect on microalbuminuria, thrombomodulin, and plasminogen activator inhibitor1 levels in patients with essential hypertension // Cardiovasc. Drugs Ther. — 1998 Oct. — 12(5). — 4637.
6. Lithell H.O. Insulin resistance and diabetes in the context of treatment of hypertension // Blood Press. — 1998. — Suppl 3. — 2831.
7. Lotti G., Gianrossi R. Moxonidine vs. captopril in minor to intermediate hypertension. Doubleblind study of effectiveness and tolerance // Fortschr. Med. — 1993 Sep 30. — 111(27). — 42932.
8. MasajtisZagajewska A., Majer J., Nowicki M. Effect of moxonidine and amlodipine on serum YKL40, plasma lipids and insulin sensitivity in insulinresistant hypertensive patients — a randomized, crossover trial // Hypertension Research. — 2010 April. — 33. — 348353. doi:10.1038/hr.2010.6
9. Nasr M.A., ElGowilly S.M., ElMas M.M. Comparable renovascular protective effects of moxonidine and simvastatin in rats exposed to cigarette smoke // Vascul. Pharmacol. — 2010 JulAug. — 53(1–2). — 5360. Epub 2010 Mar 27.
10. Prichard B.N., Jager B.A., Luszick J.H., Kuster L.J., Verboom C.N., Hughes P.R., Sauermann W., Kuppers H.E. Placebocontrolled comparison of the efficacy and tolerability of oncedaily moxonidine and enalapril in mild to moderate essential hypertension // Blood Press. — 2002. — 11(3). — 16672.
11. Reid J.L., Panfilov V., MacPhee G., Elliott H.L. Clinical pharmacology of drugs acting on imidazoline and adrenergic receptors. Studies with clonidine, moxonidine, rilmenidine, and atenolol // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1995 Jul 12. — 763. — 6738.
12. Velliquette R.A., Kossover R., Previs S.F., Ernsberger P. Lipidlowering actions of imidazoline antihypertensive agents in metabolic syndrome X // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. — 2006 Jan. — 372(4). — 30012. Epub 2006 Jan 17.
13. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Агонисты имидазолиновых рецепторов: применение в клинической практике // Фарматека. — 2002. — № 7/8. — С. 4247.
14. Цырлин В.А., Кузьменко Н.В., Плисс М.Г. Имидазолиновые рецепторы центральной нервной системы и регуляция кровообращения // Consilium Medicum. — 2002. — Т. 8, № 4.
15. Чазова И.Е. Агонисты имидазолиновых рецепторов — препараты первого ряда в лечении артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. — 2002. — Т. 8, № 4.
16. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Жукова В.А. Метаболический синдром у женщин в постменопаузе: сравнительная оценка влияния моксонидина и метопролола на уровень артериального давления и инсулинорезистентность // Обзоры клинической кардиологии: международный медицинский бюллетень. — 2006. — 4. — 3037.