Журнал «Здоровье ребенка» 8 (43) 2012

Лихорадка — одна из основных причин обращения за медицинской помощью в педиатрии, обусловливающая до 30 % всех посещений врача детьми в целом и до 2/3 посещений детьми в возрасте до трех лет [13].

У детей раннего возраста повышение температуры тела отмечается гораздо чаще, чем у детей старшего возраста и у взрослых. Это связано с тем, что у них небольшой размер тела, небольшое количество подкожной жировой клетчатки и высокое соотношение площади поверхности тела с массой тела в сочетании с незрелой иммунной системой [29].

Также возможности детей раннего возраста к теплоотдаче посредством испарения существенно ограничены. По этой причине повышение температуры окружающей среды может приводить к повышению температуры тела ребенка. У детей теплопродукция в расчете на 1 кг массы тела превышает таковую у взрослых примерно в 5 раз [5].

В отличие от взрослых дети могут реагировать лихорадкой на такие факторы, как перегревание, стрессы, прорезывание зубов, нарушения водно­электролитного обмена, дефекты вскармливания, прививки; у новорожденных возможна транзиторная лихорадка.

При инфекционных заболеваниях лихорадка является защитной реакцией организма на внедрение возбудителя. При этом повышение температуры тела способствует активации обменных процессов в организме больного, усиливается иммунный ответ в виде активации выработки специфических антител, синтеза интерферона, стимуляции фагоцитарной активности нейтрофилов, повышается антитоксическая функция печени, увеличивается почечный кровоток, угнетается репликация вирусов и бактерий.

В большинстве случаев лихорадка является саморегулируемой реакцией организма ребенка и не требует агрессивного вмешательства. Применение жаропонижающих средств в ряде случев является нежелательным в связи с тем, что они могут маскировать клинические проявления тяжелых инфекций, задерживать установление правильного диагноза, что повышает риск развития осложнений и летальных исходов [26].

В случае, когда ребенок получает антибактериальную терапию, регулярный прием жаропонижающих лекарственных средств может маскировать недостаточную эффективность антибиотика [3].

Результатом чрезмерного повышения температуры тела ребенка (в аксиллярной области — выше 39 °С) может быть изменение функций различных органов и систем. На фоне повышенной температуры повышается тонус симпатической нервной системы, что приводит к тахикардии, увеличению возбудимости дыхательного центра. При этом возрастает потребление кислорода, интенсифицируется основной обмен. Изменение обмена веществ способствует задержке натрия и хлоридов в организме ребенка. Чрезмерная активизация симпатического отдела нервной системы может привести к сужению сосудов не только кожи, но и внутренних органов. При этом возникают спазмы прекапиллярных сфинктеров, нарушается нормальный ток крови, происходит централизация кровообращения, что в конечном итоге способствует гипоксии органов и тканей. Гипоксия миокарда влечет за собой ослабление его сократительной способности, гипоксия мозга приводит к его отеку, нарушению сознания, судорогам. Чем меньше возраст ребенка, тем выше вероятность отрицательного воздействия высокой температуры на его организм [1].

Повышение температуры тела до очень высоких значений (более 40 °C) может способствовать развитию отека мозга и нарушению функций жизненно важных органов. Подъем температуры выше 38 °C опасен для детей первых двух месяцев жизни из­за несовершенства процессов терморегуляции, для детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет, входящих в группу риска по развитию фебрильных судорог, а также при наличии тяжелых заболеваний дыхательной и сердечно­сосудистой систем, течение которых может ухудшиться при лихорадке. У детей с патологией ЦНС (перинатальные энцефалопатии, эпилепсия и др.) на фоне повышенной температуры тела возможно развитие судорог. Фебрильные судороги наблюдаются у 2–4 % детей, чаще в возрасте 12–18 мес. [2, 6, 16].

Долгую историю имеют физические методы снижения повышенной температуры тела у детей. Эти процедуры являются безопасными, их легко реализовать в домашних условиях, поэтому они часто предпочитаются родителями ребенка. Наиболее распространенной процедурой для снижения температуры тела является гидротерапия. Это обтирание тела губкой, смоченной водой с температурой 30–32 °С, обтирание тела водой комнатной температуры (20–25 °С), надевание на ноги мокрых хлопковых носков. Эти методы оказывают жаропонижающий эффект за счет усиления теплопроводности и потери тепла за счет потоотделения. Губка также обеспечивает нежное трение кожи, которое способствует расширению периферических сосудов и таким образом дополнительно увеличивает теплоотдачу [12].

В 2003 г. в библиотеке Cochran был опубликован обзор, который показал, что прохладные обтирания являются эффективным средством для снижения температуры тела у детей [23]. Однако в последующих исследованиях данное утверждение не нашло весомых подтверждений, которые позволили бы рекомендовать гидропроцедуры как эффективный метод контроля лихорадки [35].

Физические методы снижения температуры тела могут служить дополнением к медикаментозному лечению и после общей нормализации температуры для более эффективной теплоотдачи, ускоряя процесс нормализации температуры тела. Проведенные исследования указывают лишь на кратковременное улучшение состояния пациента при применении этих средств. Их самостоятельное или вместе с медикаментами использование в первые 30–60 минут с момента появления высокой температуры может оказать определенный эффект, а затем их эффективность снижается [4].

Целью назначения жаропонижающих препаратов детям является не только профилактика вышеуказанных осложнений и обезвоживания, но и снижение дискомфорта, связанного с лихорадкой. Причем некоторые эксперты считают, что устранение дискомфорта является основной целью лечения лихорадки в педиатрии [14].

Из жаропонижающих средств Всемирной организацией здравоохранения при гипертермических реакциях у детей рекомендованы парацетамол (ацетаминофен) в разовой дозе 10–15 мг/кг массы тела при максимальной суточной дозе 60 мг/кг массы тела и ибупрофен в разовой дозе 5–10 мг/кг массы тела при максимальной суточной дозе 20–40 мг/кг массы тела [36].

В настоящее время в мире проведено большое количество исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности парацетамола и ибупрофена.

Парацетамол более интенсивно снижает температуру тела в первые 30 минут после приема по сравнению с ибупрофеном. Действие ибупрофена начинается несколько позже (через 30 минут после приема препарата). Однако ибупрофен обеспечивает более длительный жаропонижающий эффект — более 4 часов после приема препарата [28].

В двойном слепом плацебо­контролируемом исследовании в параллельных группах при лихорадке у детей изучали эффективность однократной дозы суспензии ибупрофена 5 мг/кг и 10 мг/кг, суспензии парацетамола 10 мг/кг и плацебо. Было показано, что ибупрофен более эффективно, чем парацетамол, снижает очень высокую температуру тела у детей (> 39,2 °C). Антипиретический эффект различных доз нестероидных противовоспалительных препаратов, согласно данным исследованиям, можно распределить в следующей последовательности: 10 мг/кг ибупрофена > 5 мг/кг ибупрофена > 10 мг/кг
парацетамола > плацебо (рис. 1) [33].

Метаанализ 10 исследований, в которых изучали эффективность разовых доз ибупрофена (5–10 мг/кг) и парацетамола (10–15 мг/кг) при лечении лихорадки, показал, что ибупрофен более эффективно, чем парацетамол, снижает повышенную температуру тела [27].

Также данные одного из последних метаанализов показывают, что ибупрофен более эффективен, чем парацетамол, при лечении боли и лихорадки у взрослых и детей при их одинаковом профиле безопасности [28].

Справедливости ради надо отметить, что большинство сравнительных исследований, посвященных изучению эффективности ибупрофена и парацетамола, проводилось с разовой дозой последнего 10 мг/кг массы тела, а у препарата имеется четкий дозозависимый эффект [31]. Это подтверждается клиническим исследованием, в котором было показано, что парацетамол в дозе 15 мг/кг массы тела не уступает по своей эффективности ибупрофену в дозе 10 мг/кг массы тела [33].

Сравнение жаропонижающего действия и оценка переносимости ибупрофена и парацетамола при лечении лихорадки у детей показали, что ибупрофен в дозе 20 мг/кг/сутки и парацетамол в дозе 50 мг/кг/сутки одинаково эффективны и хорошо переносятся при лечении лихорадки у детей раннего возраста [22].

Необходимо отметить, что механизм действия этих препаратов несколько различен. Парацетамол обладает жаропонижающим, анальгезирующим и очень незначительным противовоспалительным действием, так как блокирует циклооксигеназу (ЦОГ) преимущественно в ЦНС и не обладает периферическим действием. Под влиянием цитохрома Р­450, преимущественно в печени и в меньшей степени в почках и других тканях, парацетамол может превратиться в реактивные метаболиты, оказывающие токсический эффект на ткани. Лекарственные препараты, обладающие способностью усиливать синтез цитохрома Р­450, увеличивают и вероятность токсичности парацетамола (фенобарбитал, дифенин и другие противоэпилептические средства, зиксорин, рифампицин, глюкокортикостероиды), и образование повреждающих печень метаболитов (возникновение центролобулярных некрозов).

Суточная доза парацетамола 60 мг/кг у детей является безопасной, но при ее увеличении может наблюдаться гепатотоксическое действие препарата. Описан случай фульминантной печеночной недостаточности с гипогликемией, коагулопатией при хроническом превышении дозы парацетамола (150 мг/кг) в течение нескольких дней. При наличии у ребенка недостаточности глюкозо­6­фосфатдегидрогеназы и редуктазы глутатиона назначение парацетамола может вызвать гемолиз эритроцитов, лекарственную гемолитическую анемию. При регулярном приеме парацетамола имеется риск хронической передозировки препарата, проявляющейся симптомами поражения печени.

Ибупрофен обладает жаропонижающим, анальгезирующим и дополнительно противовоспалительным действием. Ибупрофен в отличие от парацетамола блокирует ЦОГ как в ЦНС, так и в очаге воспаления (периферический механизм), что и обусловливает наличие у него не только антипиретического, но и противовоспалительного эффекта. В результате уменьшается фагоцитарная продукция медиаторов острой фазы, в том числе и ИЛ­1. Снижение концентрации ИЛ­1 также способствует нормализации температуры тела. Ибупрофен проявляет двойное болеутоляющее действие — периферическое и центральное.

Схема приема ибупрофена удобнее — 3 раза в день, в то время как парацетамол следует принимать 4 раза в день. В отличие от парацетамола у ибупрофена нет токсических метаболитов, и при умышленной или случайной передозировке токсичность ибупрофена меньше, чем у парацетамола [9].

Считается, что повреждения легких у больных с муковисцидозом связаны с воспалением. Любой препарат, который уменьшает воспаление в легких, положительно скажется на течении болезни [15]. Дополнительный противовоспалительный эффект ибупрофена позволил использовать его для уменьшения прогрессирования хронических заболеваний легких у больных с муковисцидозом. В двойном слепом плацебо­контролируемом исследовании было показано, что прием ибупрофена пациентами с муковисцидозом, сопровождающимся кистозным фиброзом легких, позволяет замедлить прогрессирование болезни и не сопровождается серьезными побочными эффектами [19]. В другом исследовании, в котором участвовали 1365 детей с муковисцидозом, принимавших ибупрофен не менее трех лет, было показано, что в течение периода наблюдения функция легких снизилась у всех пациентов, но темп ее снижения был на 29 % медленнее у пациентов, принимающих препарат [24].

Следующие 2 исследования показывают сравнимую безопасность ибупрофена и парацетамола у детей с лихорадкой. Так, в первом исследовании не было установлено существенных различий в риске госпитализации или риске развития побочных эффектов медикаментозной терапии (госпитализация по поводу астмы, боли в животе, диарея, нарушение функции почек). Тем не менее авторы отмечают, что ибупрофен был связан со значительно меньшим риском развития обострений бронхиальной астмы — 3 % при применении ибупрофена и 5,1 % при применении парацетамола.

Второе исследование было посвящено изучению возможной связи между жаропонижающими лекарствами при ветряной оспе и некротизирующим фасцитом. Авторы отмечают, что никакой связи между использованием ибупрофена или парацетамола и развитием стрептококковой некротической инфекции не установлено [20].

Однако имеются работы, указывающие на возможную связь применения парацетамола с риском возникновения атопических заболеваний, неблагоприятным влиянием препарата на течение ветряной оспы у детей. Так, из опубликованных в журнале Therapia результатов исследования ISAAK следует, что частое применение парацетамола у детей первого года жизни увеличивает риск возникновения бронхиальной астмы в 3 раза, риск развития риноконъюнктивита — у 32 % и экземы — у 20 % детей в возрасте 6–7 лет [8]. Также в литературе имеются сведения, что прием парацетамола может пролонгировать течение заболевания у детей с ветряной оспой [17].

Практика чередования антипиретиков для лечения лихорадки у детей известна достаточно давно. Было показано, что переменный режим лечения ацетаминофеном (парацетамол) (разовая доза 12,5 мг/кг)
и ибупрофеном (разовая доза 5 мг/кг) каждые 4 часа в течение 3 дней независимо от исходного препарата является более эффективным, чем монотерапия, в снижении лихорадки у детей [29].

В систематическом обзоре литературы, в ходе которого было проанализировано 5 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых оценивались эффективность и безопасность комбинированного и попеременного использования парацетамола и ибупрофена по сравнению с монотерапией указанными препаратами, были сделаны следующие выводы [25]:

1) совместное назначение парацетамола и ибупрофена по сравнению с использованием одного из препаратов в монотерапии было так же эффективно, как и применение ибупрофена, и незначительно лучше использования парацетамола — по данным 2 РКИ;

2) попеременное применение парацетамола и ибупрофена превосходило по эффективности использование каждого из препаратов в монотерапии — по данным 2 РКИ;

3) чередование парацетамола и ибупрофена незначительно превосходило использование только парацетамола — по данным 1 РКИ.

При совместном назначении парацетамола и ибупрофена теоретически может иметь место лекарственное взаимодействие между препаратами. Ибупрофен ингибирует синтез простагландинов, снижает продукцию глутатиона и может снижать почечную перфузию. Поскольку окислительные метаболиты парацетамола нейтрализуются при конъюгации с глутатионом, данные метаболиты могут накапливаться в почках, приводя к тубулярному некрозу и развитию нефротоксичности. Таким образом, комбинация парацетамола и ибупрофена может рассматриваться как возможный фактор риска развития дополнительных нежелательных явлений по сравнению с использованием каждого из препаратов в отдельности [30].

Чередование ибупрофена и парацетамола может также представлять еще один повод для беспокойства в вопросе безопасности из­за нескольких потенциальных режимов дозирования, которые родители пациента просто могут перепутать. Так, родителям необходимо запомнить, как и когда давать каждый из препаратов, путаница может привести к даче детям парацетамола или ибупрофена в дозе, превышающей рекомендуемую максимальную суточную дозу. Осложняет ситуацию тот факт, что оба препарата доступны в широком перечне лекарственных форм и дозировок [21, 37].

Американская академия педиатрии (AAP) советует родителям использовать один антипиретик в рекомендуемой дозе и с определенной частотой приема для купирования лихорадки у детей [11, 18].

Родителям не следует чередовать антипиретики без предшествующей консультации с врачом. Попеременное назначение парацетамола и ибупрофена должно рекомендоваться врачами с чрезвычайной осторожностью в связи с отсутствием клинических доказательств эффективности и безопасности такой практики ведения детей раннего возраста с лихорадкой [10, 11]. Парацетамол нельзя давать одновременно с препаратами, которые стимулируют активность микросомальных ферментов печени (см. выше), так как они могут усиливать токсическое влияние парацетамола на печень вследствие повышения степени его превращения в гепатотоксические метаболиты.

Из приведенного обзора литературы можно сделать следующие выводы:

— схема приема ибупрофена — 3 раза в день, парацетамола — 4 раза в день;

— ибупрофен обладает более выраженным жаропонижающим и противоболевым эффектом по сравнению с парацетамолом в дозе 10 мг/кг массы тела;

— ибупрофен не образует токсические метаболиты в печени. Его токсичность после случайной или преднамеренной передозировки ниже;

— ибупрофен оказывает противовоспалительный эффект, что позволяет применять его для уменьшения темпов прогрессирования хронических заболеваний легких;

— ибупрофен не связан с повышенным риском развития бронхиальной астмы.

Сегодня в Украине зарегистрировано более 30 препаратов ибупрофена для взрослых и только 3 из них представлены в детской форме — суспензии. Хорошо изучен и много лет используется Ибуфен — суспензия ибупрофена для детей. В исследовании, проведенном в Украине С.К. Ткаченко и Л.В. Беш (2001), была показана эффективность препарата для лечения лихорадки 39 °С и выше у детей. До 240 минут после приема Ибуфена у 55 % детей температура тела нормализовалась, а у остальных она достигла субфебрильных цифр. После нормализации температуры тела антипиретический эффект удерживался еще более 3 часов [7]. То есть Ибуфен обеспечивает безопасный и более длительный контроль лихорадки у детей — 6–8 часов, при этом частота его приема составляет 3 раза в сутки.