Международный эндокринологический журнал 7 (47) 2012

Желудочно­кишечный тракт (ЖКТ) принимает важное участие в регуляции гликемии, как это было доказано исследованиями, в которых сравнивали продукцию инсулина при пероральном и парентеральном приеме глюкозы и установили более высокую продукцию инсулина при энтеральном поступлении глюкозы [1, 2]. Этот физиологический феномен, получивший название «инкретиновый эффект», изначально реализируется двумя кишечными факторами: глюкагоноподобным пептидом­1(7­37)/(7­36)­амид (GLP­1) и глюкозозависимым инсулинотропным полипептидом (1­42) (GIP) [3, 4]. Кроме глюкозы и другие компоненты пищи (липиды, аминокислоты и т.д.) могут стимулировать образование инкретинов [5, 6]. В процессе движения по ЖКТ пищевые субстанции прямо взаимодействуют с чувствительными рецепторами и интегральными мембранными каналообразующими и транспортными белками, расположенными на поверхностях апикальных мембран богатых микроворсинками эндокринных клеток открытого типа. Эти клетки расположены в слизистой различных отделов ЖКТ и продуцируют инкретины после стимуляции пищей. В L­клетках, находящихся в кишечнике (преимущественно в подвздошной и толстой кишке), GLP­1 образуется путем посттрансляционного расщепления 160­аминокислотного белка­предшественника проглюкагона с участием прогормон­конвертазы­1/3 [7]. GIP является пептидом, образующимся в результате протеолитического процессинга 153­аминокислотного предшественника, экспрессированного в эндокринных К­клетках, локализованных преимущественно в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки [8].

Некоторые аспекты физиологической активности GLP

После поступления в кровоток GLP­1 и GIP усиливают утилизацию глюкозы, прямо воздействуя на постпрандиальную секрецию инсулина [3, 9]. Этот процесс опосредуется двумя трансмембранными (7 раз пересекающими мембрану) гетеродимерными рецепторами класса В1 (секретин­подобное семейство), связанными с G­белками (GPCR), которые проводят сигнал после связывания с GLP­1 и GIP соответственно [10, 11]. Оба таких рецептора GPCR соединены с Gas­субъединицей, которая активирует аденилатциклазу, повышающую концентрацию внутриклеточного циклического 3’5’АМР (цАМР). Доказано, что делеция генов GPCR у мышей приводит к нарушению толерантности к глюкозе и дефекту глюкозостимулированной секреции инсулина [12]. Дополнительно к лигандстимулированной продукции цАМР важными для реализации действия инкретинов являются взаимодействия b­аррестина и сигнальные пути, мобилизующие внутриклеточный кальций [13, 14].

Получены результаты, что у больных сахарным диабетом (СД) 2­го типа снижен эффект инкретинов [15]. В соответствии с этими данными была разработана стратегия использования аналогов GLP­1 для стимуляции рецептора GLP­1, так как введение GLP­1 вызывает выраженную секрецию инсулина, приводя к нормогликемии, в отличие от применения GIP [16, 17]. GLP­1 также способен вызывать несколько дополнительных эффектов — ингибирование секреции глюкагона и опорожнения желудка (улучшение пост­прандиального контроля глюкозы), снижение аппетита и потребления пищи [18, 19]. Эти эффекты опосредованы рецепторами к GLP­1, расположенными вне поджелудочной железы — преимущественно в ЖКТ и нервной ткани.

Несмотря на то, что при введении GLP­1 отмечаются выраженные полезные антидиабетические эффекты, его фармакокинетические свойства — быстрое разрушение дипептидилпептидазой­4 (DPP­4) и элиминация — затрудняют его использование как фармакологического агента. DPP­4 представляет собой фермент, связанный с плазматической мембраной, с активным участком, направленным во внеклеточное пространство. DPP­4 расщепляет N­концевой дипептид His7­Ala8 и инактивирует GLP­1 [20]. Удаление этих остатков приводит к потере связывающей  способности с рецептором к GLP­1. DPP­4 на высоком уровне экспрессируется на поверхности эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, поэтому GLP­1 начинает разрушаться немедленно после поступления в кровоток [21]. После расщепления неактивный метаболит GLP­1 выводится почками. В результате быстрого протеолиза после секреции и выведения почками время полужизни GLP­1 составляет от 1 до 2 мин, что ограничивает возможность его практического применения. Для реализации возможности фармакологического применения GLP­1 было применено несколько подходов. Распространенной технологией стала модификация N­конца GLP­1 с целью предотвращения разрушения пептида DPP­4 [22]. Эти попытки закончились получением более стабильных и устойчивых к разрушению агонистов рецептора GLP­1 — эксенатида и лираглутида, одобренных к клиническому применению при СД 2­го типа. Эксенатид является агонистом рецептора GLP­1, состоит из 39 аминокислот, представляя собой синтетическую версию эксендина­4, содержащего N­концевой гистидин, который входит в состав яда ящерицы аризонский ядозуб [23]. Эксендин­4 кроме подобной GLP­1 глюкозорегулирующей активности является устойчивым к действию DPP­4 субстратом, выводится из организма почками. Вследствие этого эксенатид имеет большую длительность действия, чем GLP­1, время его полужизни — около 4 часов [24].

Следующим агонистом GLP­1­рецепторов стал лираглутид. Для этой молекулы была использована стратегия дериватизации жирными кислотами — прикрепление жирной кислоты к GLP­1 для обеспечения его связывания с сывороточным альбумином. Лираглутид содержит Lys26, ковалентно связанный с пальмитиновой (С16:0) цепью [25]. Вследствие этого связывания с альбумином GLP­1 становится стерически защищенным от деградации DPP­4. Время полужизни лираглутида составляет от 11 до 15 часов. Препарат также был разрешен к клиническому применению при СД 2­го типа.

Рецептор GLP­1, передача сигнала и вторичные посредники

Так как наиболее хорошо охарактеризованным действием GLP­1 в организме является инсулинотропный эффект, первичные исследования передачи сигнала от рецептора GLP­1 в клетку проводились ex vivo на препаратах панкреатических островков, трансформированных b­клеточных линиях и в системах, экспрессирующих рекомбинантный рецептор.

GLP­1 и эксендин­4 являются a­спиральными пептидами, взаимодействующими с GLP­1­рецептором путем связывания с множественными внеклеточными контактными пунктами для индукции передачи рецепторного сигнала [26]. GLP­1­рецептор использует N­концевой внеклеточный домен как аффинную ловушку для распознавания и связывания пептидных лигандов. N­концевой домен GLP­1­рецептора является консервативным для В1 GPCR, образующих a­b­ba белковую складку. Такая структура, названная эктодоменом, представляет собой трехслойную складку, образованную N­концевой a­спиралью: средняя часть — из двух антипараллельных b­цепей и концевая часть — из двух дополнительных антипараллельных b­складок и короткой a­спиральной области (ba) (рис. 1).

GLP­1­рецептор изначально соединен с Ga_s гетеротримерным G­белком. После связывания с лигандом происходят конформационные изменения, активирующие внутренний обмен гуаниннуклеотидов, что катализирует высвобождение связанного GDP из G_bg. После этого Ga_s быстро связывает GTP, что приводит к диссоциации Ga_s и G_bg, активирующих эффекторные пути.

Активированная Ga_s аллостерически стимулирует мембраноассоциированную аденилатциклазу, которая превращает АТР в цАМР, функционирующий как вторичный посредник внутри клетки.

Подъем уровня цАМР в b­клетках поджелудочной железы является важным событием для глюкозозависимой секреции инсулина, посредством которого GLP­1 и эксендин­4 действуют на b­клетки [27].

В многочисленных исследованиях было показано, что GLP­1­рецептор связан также и с мобилизацией Са²⁺. Са²⁺­мобилизация представляет собой Ga_g­опосредованный процесс. GLP­1­рецептор может вызывать активацию Ga_g­Ga_і­семейств G­белков [28]. Получены также современные данные для клеток НЕК, демонстрирующие существование не зависимой от PLC мобилизации Са²⁺ после активации GLP­1­рецептора [29].

Эксперименты, проведенные на мышиных b­клетках, показывают, что увеличение концентрации цАМР после связывания GLP­1 рецептора приводит к активации ЕРАС2, стимулируя PLC и Са²⁺­каналы, индуцируя высвобождение кальция, что необходимо для секреции инсулина [30]. Эти данные обосновывают возможный механизм изолированной активации Ga_s пути, индуцирующего цАМР­ и PLC/Са²⁺­зависимый ответ в b­клетках. Такие противоречивые данные могут объясняться различиями в сигнализации через GLP­1­рецептор, зависящими от функционального состояния клеток, на которых этот рецептор экспрессирован. Данный феномен хорошо известен, но еще не достаточно изучен именно для GPCR [31].

Следующим малоизученным направлением является взаимодействие между инкретиновыми рецепторами и b­аррестинами. В исследованиях с помощью метода переноса биолюминесцентной резонансной энергии было показано, что b­аррестин­1 и b­аррестин­2 взаимодействуют с GLP­1­рецептором при его взаимодействии с агонистами [32]. Классически задействование GPCR киназ и b­аррестинов характеризуется как процесс десенсибилизации сигнальной передачи, опосредованной G­белками [33]. Присоединение b­аррестинов блокирует сигнализацию, опосредованную G­белками, и обеспечивает интернализацию рецепторов. Однако появляются данные, предполага­ющие, что активированные рецепторами b­аррестины могут стимулировать сигнальные пути независимо от активации G­белков. Таким образом, b­аррестиновая сигнализация имеет физиологические последствия, отличающиеся от индуцированных G­белок­опосредованной [34].

В клетках линии INS­1Е (b­клеточная инсулома), siRNA, вызывающая выключение b­аррестина­1, снижает уровень секреции инсулина, стимулированный GLP­1. Такой механизм участия b­аррестина­1 в уменьшении действия GLP­1 остается до конца не изученным. В клетках другой b­клеточной инсуломы МIN6 стимуляция GLP­1­рецептора вызывала двухфазную активацию ERK. Этот процесс состоял из начальной транзиторной цАМР­зависимой активации ERK. b­аррестин­1­зависимая активация ERK усиливает фосфорилирование Bad и затем опосредует эффекты агонистов рецептора GLP­1, направленные на усиление выживаемости клеток при апоптозе, индуцированном высоким уровнем глюкозы. В этом эксперименте подчеркнута различность путей GLP­1­опо­средованной секреции инсулина (Ga_s — цАМР) и антиапоптотической сигнализации (b­аррестин­1 ® р90 RSK ® Bad) [35]. Кроме того, было показано, что у мышей с нокаутированным геном b­аррестина­1 при стимуляции глюкозой секреция инсулина снижалась на 80 % в сравнении с контрольными. Эти результаты подтверждаются данными, что мыши с нокаутированным геном b­аррестина­2 имеют инсулинорезистент­ность [36].

Инкретиновый эффект GLP­1

Инкретиновый эффект определяется как усиление инсулиновой секреции, вызываемое гормонами, секретируемыми в ЖКТ. Наиболее четко этот эффект проявляется при сравнении секреции инсулина в ответ на пероральное и внутривенное введение глюкозы для достижения изогликемии [37]. У здоровых людей пероральное поступление глюкозы вызывает 2–3­кратное увеличение секреции инсулина по сравнению с внутривенным введением. Повышение секреции инсулина главным образом зависит от инсулинотропных гормонов ЖКТ [38]. Частичным увеличение концентрации инсулина в крови может быть вследствие снижения захвата инсулина печенью при пероральном поступлении глюкозы, приводя к увеличению поступления инсулина в периферические ткани. При проведении таких исследований более правильно руководствоваться концентрацией С­пептида, так как он не захватывается печенью. Несколько проведенных исследований показали, что во время изогликемического введения глюкозы у здоровых людей концентрация С­пептида в плазме изменялась подобно концентрации инсулина с максимальным увеличением при пероральном приеме глюкозы. Оценка инкретинового эффекта может также проводиться по измерению допеченочной скорости секреции инсулина. Это может быть рассчитано при измерении уровня С­пептида по элиминационной кинетике С­пептида и деконволюции. Истинная допеченочная секреция инсулина также значительно повысилась после перорального введения глюкозы [39].

Наличие инкретинового эффекта предполагалось у многих гормонов, но сегодня установлено, что наиболее важными являются GIP и GLP­1 [40]. Остается не до конца изученным вопрос об относительной роли этих двух гормонов. GIP циркулирует в концентрации, в 10 раз превышающей таковую GLP­1, в то время как GLP­1 оказывает более мощный эффект [41]. Современные данные показали, что оба гормона активно усиливают секрецию инсулина начиная со времени приема пищи (даже на тощаковом уровне глюкозы) примерно в одинаковой степени, причем эффект GLP­1 доминирует при высоких концентрациях глюкозы [42]. Необходимо отметить, что только GLP­1 вызывает торможение секреции глюкагона, как показано в глюкозном клэмп­тесте.

Таким образом, инкретиновый эффект играет важную роль в постпрандиальной секреции инсулина и толерантности к глюкозе как у людей, так и у животных.

Влияние на b-­клетки

Инсулинотропная активность GLP­1 реализуется путем взаимодействия с GLP­1­рецептором на мембране b­клеток [43]. Связывание с рецептором приводит к стимуляции G­белка и образованию цАМР (рис. 2).

Основные эффекты GLP­1 связаны с образованием цАМР. Последовательная активация PKA и цАМР­GEFFII приводит к развитию множества эффектов — изменению активности ионных каналов, повышению концентрации внутриклеточного свободного кальция, усилению экзоцитоза инсулинсодержащих гранул. GLP­1 стимулирует координированные осцилляции [Ca²⁺] и цАМР, потенцируемые глюкозой. Существенное повышение концентрации цАМР индуцирует ядерную транслокацию каталитической субъединицы цАМР­зависимой протеинкиназы, приводящей к активации CREB, пролиферации клеток и удлинению их жизни. Действие GLP­1 и глюкозы пересекается на уровне КАТР­каналов b­клеток, которые чувствительны к уровню внутриклеточного АТР и, соответственно, к глюкозному метаболизму b­клеток. Также эти каналы могут регулироваться РКА, активированной GLP­1 [44]. Получены результаты, что GLP­1 способствует глюкозозависимой митохондриальной продукции АТР. Клинически важным является то, что препараты сульфонилмочевины, которые связываются и закрывают КАТР­каналы и, соответственно, приводят к деполяризации мембраны и входу кальция, могут нарушать глюкозозависимость GLP­1 [45]. Процесс экзоцитоза инсулина зависит как от уровня цАМР, так и от АТР. Действие GLP­1 на промотор гена инсулина опосредуется РКА­зависимыми и РКА­независимыми механизмами, которые, возможно, на поздних этапах включают митогенактивируемую протеинкиназу. Глюкоза и GLP­1 путем повышения уровня внутриклеточного кальция могут усиливать транскрипцию гена инсулина с участием кальцийневринового и NFAT (ядерный фактор активированных Т­клеток)­зависимого механизмов [46]. GLP­1 для реализации своей активности использует и транскрипционный фактор PDX­1 — ключевой регулятор роста островков, транскрипции гена инсулина, который опосредует глюкозорегулирующий, пролиферативный и цитопротекторный эффекты гормона [47]. GLP­1 также усиливает экспрессию генов глюкозы и GLUT2. Были получены важные результаты, что в отсутствие сигнала GLP­1 в b­клетках развивается «неотвечаемость» на инсулин [48]. При этом возможно, что глюкагон, секретируемый соседними a­клетками, может замещать действие GLP­1 и обеспечивать «глюкозокомпетентность» b­клеток. GLP­1 обладает отчетливым трофическим эффектом, направленным на b­клетки, не только стимулируя пролиферацию b­клеток, но и усиливая дифференцировку новых b­клеток из клеток­предшественников протокового эпителия поджелудочной железы [49]. Современные данные демонстрируют, что GLP­1 ингибирует апоптоз b­клеток человека и животных. Эксендин­4 снижал уровень апоптоза b­клеток мышей при стрептозотоциновом диабете. Введение эксендина­4 NOD мышам до начала развития диабета сохраняло число интактных островков и уменьшало признаки воспаления в оставшихся [50]. Назначение GLP­1 замедляло развитие диабета у 8­недельных мышей db/db, у которых возникает диабет из­за инактивирующей мутации гипоталамического рецептора лептина, вызывающей массивное ожирение [51]. Обнадеживающие результаты были получены при введение GLP­1 и эксендина­4 5­дневным новорожденным крысам линии Goto­Kakizaki (полигенная и гипоинсулинемическая модель диабета 2­го типа), при этом достигалось продолжительное улучшение гомеостаза глюкозы и увеличение массы b­клеток во взрослом возрасте. Следует отметить, что такое трофическое действие GLP­1 наблюдается в условиях гипергликемии, в здоровых организмах ответ с увеличением массы b­клеток является транзиторным [52].

Влияние на секрецию глюкагона

GLP­1 является мощным ингибитором секреции глюкагона. У больных СД 2­го типа наблюдается как тощаковая гиперглюкагонемия, так и усиление глюкагонового ответа на прием пищи, что подчеркивает важность гиперглюкагонемии для развития гипергликемии у больных. У пациентов, страдающих СД 1­го типа, с абсолютной недостаточностью активности b­клеток (отсутствие С­пептида), GLP­1 сохраняет способность уменьшать уровень глюкозы в крови, преимущественно вследствие выраженного снижения уровня глюкозы в плазме [53]. GLP­1 способен стимулировать секрецию панкреатического соматостатина, что может ингибировать секрецию глюкагона путем паракринных взаимодействий. Получены данные, что до 20 % изолированных a­клеток несут рецепторы к GLP­1 и сам GLP­1 может стимулировать секрецию GLP­1 [54].

Влияние на желудочно­кишечный тракт

Важным эффектом GLP­1 является угнетение процессов секреции и двигательной активности ЖКТ. Изначально было отмечено, что GLP­1 ингибирует гастрин­индуцированную и индуцированную пищей секрецию кислоты, секрецию ферментов поджелудочной железы и опорожнение желудка [55]. Проведенные дополнительные исследования показали, что все эффекты GLP­1, направленные на функции желудка, опосредованы блуждающим нервом [56]. Таким образом, действие GLP­1 и добавочно PYY, секретируемого L­клетками, формирует «эффект подвздошного торможения», т.е. эндокринного угнетения функций верхних отделов кишечника из­за присутствия невсосавшихся питательных веществ в подвздошной кишке [57].

Центральное воздействие GLP­1

Низкие уровни циркулирующего GLP­1 дали возможность обосновать концепцию, что GLP­1 должен действовать локально в собственной пластинке до наступления его разрушения [21]. После высвобождения из L­клеток GLP­1 проходит через базальную пластинку в собственную и поступает в капилляры, эндотелиальные мембраны которых разрушают пептид, так как экспрессируют DPP­4. На своем пути GLP­1 взаимодействует с афферентными окончаниями нервных волокон узловых ганглиев, посылающих импульсы к ядрам солитарного тракта, от которых импульс следует в гипоталамус [58]. Кроме того, показано, что внутрипортальное введение GLP­1 повышает импульсную активность блуждающего нерва и эти импульсы могут рефлекторно передаваться к поджелудочной железе [59]. Дальнейшие исследования инсулиновой секреции, стимулированной GLP­1, в физиологических условиях показали, что нейрональный путь реализации эффектов может быть не менее важным, чем эндокринный, при этом эндокринный путь становится более выраженным после мощной стимуляции L­клеток.

Влияние на аппетит и потребление пищи

Присутствие глюкагона в тканях головного мозга и его возможная роль в регуляции потребления пищи обсуждаются в литературе на протяжении многих лет. После открытия GLP­1 в тканях мозга были проведены многочисленные исследования его влияния на аппетит и потребление пищи, в том числе при внутрижелудочковом его введении в низких дозах [60]. Проглюкагон­продуцирующие нейроны ствола мозга представляют собой связующее звено в системе энтероцептивного стресса и, возможно, употребления пищи и передачи сигнала. Эти нейроны активируются при растяжении желудка (с усилением экспрессии с­fos) [61].

GLP­1­рецепторы экспрессируются многими участками головного мозга, особенно дугообразным ядром и другими структурами гипоталамуса, участвующими в регуляции потребления пищи. Разрушение дугообразного ядра перинатальным введением натрия глутамата отменяет ингибиторный эффект внутрижелудочкового применения GLP­1, направленный на аппетит и потребление пищи [62]. Были получены данные, что периферическое введение GLP­1 вызывает достоверное и дозозависимое уменьшение аппетита и потребления пищи. Этот эффект сохраняется как у людей с ожирением, так и у пациентов с ожирением и СД 2­го типа [63]. Механизм ингибирующего действия периферически вводимого GLP­1 остается окончательно не изученным. Одной из возможностей является проникновение GLP­1 через гематоэнцефалический барьер в области субфорникального органа и других образований.

Центральное введение GLP­1 также влияет на питьевое поведение, например полностью угнетает ангиотензин II­индуцированную жажду у крыс и ингибирует питье у крыс, находившихся на рационе с ограничением воды. Такой же эффект наблюдался и при внутрибрюшинном введении препарата. Кроме того, внутрижелудочковое введение GLP­1 стимулировало почечную экскрецию воды и натрия. Подобные результаты были получены для здоровых добровольцев и больных СД 2­го типа [64], но такое действие наблюдалось при краткосрочном введении и прекращалось — при длительном.

Действие на сердечно­-сосудистую систему

В настоящее время доказано наличие GLP­1­рецеп­тора в тканях сердца [65]. Показано, что GLP­1 увеличивает уровень цАМР в кардиомиоцитах взрослых крыс. При нокауте гена рецептора GLP­1 у мышей снижалась частота сердечных сокращений в покое и увеличивалось конечное диастолическое давление в левом желудочке, снижалась его сократимость. Позднее было показано, что введение GLP­1 ограничивает зону инфаркта миокарда, этот эффект отменялся при введении антагониста рецептора GLP­1, ингибиторов цАМР [66].

GLP­1 увеличивал захват глюкозы миокардом почти в 3 раза путем повышения продукции NO и транслокации GLUT­1, но снижал давление в левом желудочке. В нормальных условиях GLP­1 снижает сократимость и увеличивает чувствительность миокарда к инсулину [67].

Таким образом, GLP­1 имеет физиологические эффекты, направленные на состояние сердечной мышцы. В спокойном состоянии GLP­1 может угнетать сократительность, но после повреждения миокарда GLP­1 увеличивает функциональный резерв сердца. GLP­1 может увеличивать производительность работы сердечной мышцы путем сочетанных влияний на секрецию инсулина и чувствительность клеток к нему. Было показано, что инсулинотерапия оказывает благоприятный эффект на течение инфаркта миокарда у пациентов с СД 2­го типа, также существует возможность прямых эффектов, которые не зависят от инсулина [68]. Нельзя исключить участия других рецепторов в реализации эффектов аналогов GLP­1, так как обнаружено, что GLP­1(9­36)­амид снижает уровень глюкозы в крови людей и свиней независимо от секреции инсулина и глюкагона. Рецептор GLP­1 также экспрессируется тканями легких, однако его функциональная активность остается окончательно неизученной, при этом известно об эффекте усиления секреции макромолекул нейроэндокринными клетками [69].

GLP­1 оказывает нейропротекторное действие и является перспективной молекулой в разработке препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера [70]. Церебральные GLP­1 рецепторы при стимуляции увеличивают артериальное давление, частоту сердечных сокращений и активируют автономные регуляторные нейроны, с последующей активацией сердечно­сосудистых реакций.

Результаты исследований комплексного действия GLP­1 приведены в работе [71] и обобщены нами в табл. 1.

Действие на иммунную систему и воспаление

Современные данные показывают, что рецептор GLP­1 обнаруживается в иммунных тканях, Т­ и В­клетках мышей [72], а также на Т­ и В­лимфоцитах человека [73]. Продемонстрировано возможное участие GLP­1 в регуляции и миграции Т­лимфоцитов человека и мыши [73, 74]. Были получены результаты о влиянии агонистов GLP­1­рецептора на инвариантные натуральные киллерные Т­клетки (iNKT) у пациентов, страдающих СД 2­го типа. INKT представляют собой довольно небольшую популяцию врожденных Т­клеток с разнообразными иммунорегуляторными функциями. Эти клетки распознают гликолипидные антигены, например a­галактозилцерамид (a­GalCer), которые представляются ГКТС­подобной молекулой CD1d. После стимуляции iNKT начинают быстро продуцировать множество цитокинов, регулирующих про­ (Th1 и Th17) и противовоспалительный (Th2) баланс. Проведенные исследования продемонстрировали, что аналоги GLP­1 (эксендин и лираглутид) вызывают дозозависимое ингибирование секреции цитокинов iNKT клетками, но не влияют на цитолическую дегрануляцию in vitro [75].

Введение GLP­1 и лираглутида снижает ФНО­a­опосредованную экспрессию РАІ­1, ICAM­1 и VCAM­1 в клетках сосудистого эндотелия человека и ингибирует ФНО­a­индуцированный оксидативный стресс [76, 77].

Активация GLP­1­рецептора эксендином­4 снижает накопление моноцитов/макрофагов в сосудистой стенке ApoE мышей, что опосредовано супрессией воспалительного ответа макрофагов через активацию цAMP/PКА­пути, который ингибирует супрессию ФНО­a и МСР­1 [78]. GLP­1 угнетал образование «пенистых» макрофагов, связанных со снижением экспрессии СD36, скавенджер рецептора типа А, который связывает ЛПНП и ацетил­KoА­холестерин­ацилтрансферазу­1 (АСАТ­1) [79].

Тесная связь между GLP­1 и иммунной системой подтверждается важной ролью DPP­4. DPP­4 (или СD26) представляет собой уникальную пептидазу, отщепляющую дипептиды от пептидов и белков, содержащих пролин в предпоследнем положении. DPP­4/СD26 участвует в активации Т­клеток, синтезе ДНК, клеточной пролиферации, продукции цитокинов и сигнализации [80]. DPP­4/СD26 прямо активирует множество белков, например митоген­активированные протеинкиназы (МАРК), которые посредством регулируемой внеклеточными сигналами киназы (ERK) участвуют в клеточной пролиферации. Ингибирование DPP­4/СD26 алоглиптином угнетает ERK­активацию, вызванную Toll­подобным рецептором­4 (TRL­4) [81].

Было показано, что ингибирование DPP­4/CD26 ослабляет повышенную при СД экспрессию IL­6 и IL­1b в атеросклеротических бляшках и уменьшает их инфильтрацию моноцитами/монофагами [82]. У больных СД 2­го типа аналог GLP­1 (эксенатид) и ингибитор DPP­4 проявляли мощный и быстрый противовоспалительный эффект со снижением уровня свободнорадикального окисления и экспрессии mРНК ФНО­a, INK­1, TLR­2, TLR­4, IL­1b и SOCS­3 в мононуклеарных клетках [83].

Обобщая вышеизложенные типы влияния GLP­1 на различные клетки, ткани, органы и системы, можно сделать вывод о широком системном действии данного вещества (рис. 3).

С некоторыми аспектами иммунотропной активности инкретиновых гормонов можно подробно ознакомиться в другом обзоре [84].

Заключение

Полученные сегодня данные экспериментальных и клинических исследований GLP­1, его образования, катаболизма, физиологической и фармакологической активностей открыли широкий путь внедрения в практику. Создание фармакологических аналогов GLP­1, а также ингибиторов DPP­4 дало толчок клиническим исследованиям этих препаратов в области нарушений углеводного обмена, и прежде всего при сахарном диабете. Как показывают проанализированные данные, существует определенный дисбаланс в наших знаниях о действии этих препаратов на углеводный и липидный обмены и о их воздействии на функции иммунной системы. Ясно видны необходимость и перспективность таких дальнейших исследований.