Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 3 (07) 2012

Остеопороз (ОП) сегодня вызывает огромный интерес, обусловленный его высокой распространенностью практически во всех странах. По данным ВOЗ, среди неинфекционных заболеваний ОП занимает 4­е место по частоте после болезней сердечно­сосудистой системы, онкологической патологии и сахарного диабета. Социальное значение ОП прежде всего обусловлено его последствиями — переломами костей конечностей и позвоночника, вызывающими огромные экономические затраты со стороны больного, его семьи и общества в целом. Остеопоротический перелом возникает у каждой 3­й женщины и каждого 8­го мужчины в возрасте старше 50 лет, приводя к временной нетрудоспособности (инвалидности), ограничению передвижения, самообслуживания и в целом к снижению качества жизни, повышенной смертности, особенно среди лиц пожилого возраста [1]. Самый распространенный, постменопаузальный, ОП связан с ускоренной потерей костной массы у женщин после прекращения менструаций вследствие дефицита эстрогенов. Наиболее быстрая потеря костной массы у женщины происходит в течение первых 5 лет после наступления менопаузы [2]. ОП в постменопаузальном периоде встречается примерно у 30 % женщин, а остеопения отмечается почти у половины. Для женщины в возрасте 50 лет средний риск перелома тела позвонка составляет 15,5 %, шейки бедра — 17,5 %, костей запястья — 16,0 % [3]. У лиц пожилого возраста ОП становится причиной практически всех переломов шейки бедра, а именно эта локализация переломов имеет наиболее драматические последствия, поскольку каждый 5­й больной погибает в течение последующих 6 мес., а каждый 3­й нуждается в длительном уходе [4].

В России частота ОП и остеопении у женщин старше 50 лет составляет 34 % в поясничном отделе позвоночника и 43 % — в шейке бедренной кости, у мужчин — 27 и 44 % соответственно [5].

Лечение ОП должно быть направлено в первую очередь на снижение риска переломов скелета, что достигается нормализацией процесса костного ремоделирования, а именно подавлением увеличенной костной резорбции и стимуляцией сниженного костеобразования, что приводит к увеличению минеральной плотности кости (МПК), улучшению ее качества и снижению риска новых переломов.

Лекарственная терапия ОП

На сегодняшний день существует достаточно большой спектр лекарственных средств для лечения ОП, используемых в виде моно­ и комбинированной терапии. Патогенетическая терапия ОП включает препараты, замедляющие костную резорбцию: бисфосфонаты (БФ), деносумаб, кальцитонин, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, эстрогены; медикаменты, преимущественно усиливающие костеобразование (паратиреоидный гормон, фториды, анаболические стероиды, андрогены, гормон роста); средства, оказывающие многоплановое действие на костную ткань (стронция ранелат, витамин D и его активные метаболиты).

Основным критерием эффективности терапии ОП является снижение частоты переломов при 3–5­летнем лечении. Помимо этого, оцениваются увеличение минеральной плотности кости (МПКТ), нормализация или улучшение профиля маркеров костного метаболизма и улучшение качества жизни больных (физическая активность, болевой синдром).

Бисфосфонаты

Накоплено достаточно доказательств эффективности и переносимости БФ, рассматриваемых в качестве препаратов первой линии для лечения ОП. БФ известны с XIX в., когда их применяли для смягчения воды в ирригационных системах. В 1960­е годы благодаря открытию их способности предотвращать растворение гидроксиапатита БФ пробовали применять для лечения нарушений костного метаболизма при болезни Педжета и гиперкальциемии опухолевого генеза. И сравнительно недавно, в 1990­е годы, был показан механизм их действия на примере алендроната [6].

БФ являются синтетическими аналогами пирофосфатов костного матрикса, устойчивыми к расщеплению ферментами, и отличаются от них тем, что центральный атом кислорода заменен атомом углерода (Р­С­Р­ вместо Р­О­Р­связи). В структуру БФ входят две боковые цепи, одна из которых содержит ОН­группу, увеличивающую физико­химическое связывание БФ с гидроксиапатитом кости, а другая определяет биологическое действие БФ на клетки. Основной механизм действия всех БФ направлен на ингибирование костной резорбции путем подавления активности остеокластов, что приводит к увеличению костной массы. Алендронат относится ко II поколению БФ, содержащих в своей химической структуре один атом азота. Азотсодержащие БФ оказывают более активное антирезорбтивное действие по сравнению с I поколением (клодронат, этидронат). Это обусловлено особенностью метаболизма препаратов: БФ I поколения метаболизируются с образованием соединений, которые являются аналогами аденозинтрифосфата. Эти соединения накапливаются в остео­кластах и нарушают их функцию. Аминобисфосфонаты имеют принципиально иной механизм действия: сами они не метаболизируются, но вмешиваются в процесс обмена мевалоната (путем ингибирования фермента фарнезилпирофосфатазы), нарушая дифференцировку предшественников остеокластов и стимулируя апоптоз зрелых клеток. Как было показано в исследованиях in vitro, БФ, проникая в костную ткань, создают высокую концентрацию в лакунах резорбции, уменьшая их глубину.

Кроме того, БФ способствуют увеличению количества остеобластов в губчатой и кортикальной кости, а также снижению секреции остеобластами остеокласт­стимулирующего фактора.

Все это способствует восстановлению объема кости и повышению ее прочности и приводит к снижению риска переломов. Так, в ходе рандомизированных клинических исследований было выявлено, что повышение МПК в позвоночнике на 6 % или в бедре на 3 % снижает риск переломов позвонков примерно на 39 %, а внепозвоночных переломов — на 46 % [7].

Всасывание БФ происходит частично в желудке, в основном в тонкой кишке. При пероральном приеме биодоступность составляет не более 1–10 %, до 50 % препарата депонируется и сохраняется в костях в течение длительного времени. Всасывание БФ снижается при одновременном приеме пищи, антацидов, солей кальция и железа. БФ не метаболизируются в организме и выводятся с мочой в неизмененном виде. При пероральном применении БФ могут возникать нежелательные реакции со стороны желудочно­кишечного тракта (6–30 % случаев): тошнота, рвота, диспептические явления, абдоминальные боли, изъязвления слизистой оболочки желудка и нижних отделов пищевода. Этот риск повышается при одновременном назначении БФ и нестероидных противовоспалительных препаратов. Редко наблюдаются мышечные и головные боли, кожные аллергические реакции и транзиторное повышение температуры.

Алендроновая кислота: клиническая эффективность

Эффективность алендроновой кислоты (алендроната) изучена во многих длительных клинических исследованиях, в которых получены доказательства влияния алендроната на снижение риска всех видов переломов.

Наиболее крупные из них: FOSIT — многоцентровое (153 центра в 34 странах) рандомизированное двойное слепое плацебо­контролируемое исследование, включавшее 1908 постменопаузальных женщин с ОП, получавших ежедневно в течение 12 мес. 10 мг алендроната [8]; FIT — многоцентровое (11 центров в США) рандомизированное двойное слепое плацебо­контролируемое исследование 3658 постменопаузальных женщин, получавших 5 и 10 мг алендроната в течение 3 лет [9], а также длительное 10­летнее наблюдение пациентов (исследование FLEX), продолжавших получать 5 и 10 мг алендроната либо переведенных в группу плацебо после 5 лет терапии алендронатом [10]. Во всех исследованиях алендронат показал высокую эффективность, повышая МПК во всех областях измерения от 5,4 % в шейке бедра до 13,7 % в позвоночнике (уровень доказательности А), достоверно снижая частоту переломов в позвоночнике (на 47 %), бедре (на 51–56 %), предплечье (на 48 %), у 64 % больных уменьшалось прогрессирование деформаций позвонков (уровень доказательности А).

По данным исследования FLEX, у пациентов, переведенных на плацебо после 5 лет терапии алендронатом, отмечалось снижение МПК в проксимальных отделах бедра (–2,4 %; 95% доверительный интервал (ДИ) –2,9 %; –1,8 %; p < 0,001) и в поясничном отделе позвоночника (–3,7 %; 95% ДИ –4,5 %; –3,0 %; p < 0,001), однако значения МПК не возвращались к исходному уровню. Через 5 лет общий риск периферических переломов (относительный риск (ОР) 1,00; 95% ДИ 0,76; 1,32) достоверно между группами не различался. При продолжении терапии алендронатом риск клинических переломов позвонков был значительно меньше (5,3 % для плацебо и 2,4 % для алендроната; ОР 0,45; 95% ДИ 0,24; 0,85), но не переломов позвонков, диагностированных при рентгеноморфометрии (11,3 против 9,8 %; ОР 0,86; 95% ДИ 0,60; 1,22). Исследование биопсий подвздошной кости, хотя и небольшое количество, не выявило патологии костной ткани.

В дальнейшем были опубликованы данные Кохрановского систематического обзора [11], анализирующего результаты 11 РКИ (12 068 женщин), проведенных с 1966 по 2007 г., которые свидетельствовали о значимом снижении абсолютного риска переломов позвонков (на 6 %), шейки бедренной кости (на 1 %) и периферических переломов (на 2 %) у больных, получавших терапию алендронатом (уровень доказательности А).

Таким образом, использование алендроната остается актуальным до настоящего времени, и, по мнению многих авторов, препарат является золотым стандартом в лечении ОП. Дальнейшее его изучение привело к созданию пролонгированных форм, дающих возможность интермиттирующего введения, что более рационально с медицинской точки зрения и по соображениям комплайентности.

В нескольких рандомизированных плацебо­конт­ролируемых исследованиях было продемонстрировано, что прием алендроната один раз в неделю в дозе 70 мг терапевтически эквивалентен ежедневной дозе препарата 10 мг. На биопсийном материале не выявлено признаков остеомаляции. Кроме того, для данной формы препарата отмечена лучшая переносимость, в частности меньшая частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно­кишечного тракта [12–16].

Противопоказаниями для терапии алендронатом являются гиперчувствительность к препарату, гипокальциемия, наличие заболеваний пищевода (например, ахалазия или стриктура). Алендронат относительно противопоказан больным с острыми заболеваниями верхних отделов желудочно­кишечного тракта. Гипокальциемию и другие нарушения минерального обмена нужно скорректировать до начала лечения алендронатом. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (при значении клиренса креатинина выше 35 мл/мин) коррекции дозы не требуется, при снижении клиренса ниже 35 мл/мин препарат следует назначать с осторожностью.

Алендронат принимают за 30 мин до еды или спустя 2 ч после завтрака, запивая полным стаканом простой воды. Обязательно необходимо сохранять вертикальное положение тела в течение получаса после приема для предупреждения гастроэзофагеального рефлюкса, который может привести к эзофагиту. Прием алендроната нельзя совмещать с другими медикаментами.

Генерические препараты алендроновой кислоты (Осталон®)

В настоящее время известны генерики алендроната, в частности препарат Осталон®, биоэквивалентность которого изучена на 105 здоровых людях (рис. 1).

Постмаркетинговое неинтервенционное исследование препарата Осталон® (1 таблетка содержит 91,35 мг алендроната натрия тригидрат, что соответствует содержанию 70 мг алендроновой кислоты) длительностью 12 мес. (с апреля 2006 по июнь 2007 г.), проведенное в 294 центрах по лечению остеопороза в Венгрии и включавшее 4360 пациентов с остеопорозом, показало хорошую эффективность и переносимость препарата (рис. 2, 3).

Одновременно с БФ необходимо назначать постоянный прием кальция 500–1000 мг в сутки (с пищей или дополнительно) и витамина D 800 МЕ/сут,который служит основным регулятором гомеостаза кальция и фосфора в организме человека и необходим для нормальной минерализации костей. Витамин D усиливает всасывание ионов кальция и фосфора в тонкой кишке и снижает их выделение почками. Известно, что ионы кальция всасываются в основном в проксимальной части тонкой кишки, при этом только 10 % всасывается пассивно, а подавляющая часть кальция (90 %) — путем активного механизма, контролируемого витамином D. В костной ткани витамин D₃ повышает активность остеобластов и способствует минерализации костного матрикса. Витамин D₃ поступает с пищей растительного происхождения, а также образуется в коже из витамина D₂ под действием ультрафиолетовых лучей. Вместе с тем необходимо учитывать, что усваивается только 50 % поступающего с пищей витамина D, а это, наряду с небольшим числом солнечных дней в большинстве стран Европы, северных областях и средней полосе России, приводит к его дефициту. По данным немецких исследователей, дефицит витамина D₃ обнаружен у 84,7 % больных с ОП и остеоартрозом [17].

Кроме того, уменьшение продукции витамина D₃ ведет к нарушению нормального функционирования нервно­мышечного аппарата. Рецепторы 1,25(ОН)₂D находятся на мембране мышечных клеток, регулируя транспорт кальция и фосфатов, участвуют в процессах мышечного сокращения. Дефицит витамина D₃ вызывает нарушение двигательной активности, координации движений, повышая риск падений, особенно у пожилых больных. Дальнейшие исследования показали, что снижение уровня 1,25­дигидроксивитамина D может приводить не только к нарушению минерального обмена, но и к развитию миопатии, проявляющейся слабостью проксимальных мышц, изменением походки, возникновением затруднений при вставании с постели и со стула. H. Bischoff и соавт. [18] показали, что у пожилых людей старше 65 лет наблюдается обратная корреляция между концентрацией 1,25­дигидроксивитамина D в сыворотке крови и силой разгибания в коленном суставе. Позднее они выявили ассоциацию между нормальным уровнем витамина D и более высокой мышечной силой рук, лучшей способностью вставать со стула и меньшим риском падений [19]. Это еще раз подтверждает целесообразность применения препаратов витамина D у больных ОП с целью оптимизации нервно­мышечной функции и профилактики падений, в большинстве случаев приводящих к переломам.

Необходимость сочетанного приема антирезорбтивного препарата с витамином D и кальцием обусловила создание препарата Осталон® Кальций­Д, который представляет собой комбинацию таб­леток, содержащих алендроновую кислоту в дозе 70 мг (№ 4), и таблеток, содержащих холекальциферол — активную форму витамина D — 400 МЕ (10 мкг) и кальция карбонат 600 мг ионизированного кальция (№ 28). Подобная форма выпуска удобна для пациентов, поскольку включает полный набор препаратов, необходимых для лечения ОП в течение месяца, и, следовательно, способствует повышению комплайентности.

Биодоступность колекальциферола в комбинации с алендроновой кислотой сходна с его биодоступностью при изолированном приеме. Биодоступность алендроновой кислоты при приеме натощак (за 2 ч до еды) составляет 0,64 %, T1/2 — 72 ч, конечное T1/2 (выведение из костной ткани) — более 10 лет. Таблетки, содержащие алендроновую кислоту, назначают по 70 мг 1 раз в неделю. Таблетки, содержащие комбинацию колекальциферола и кальция карбоната, назначают по 1 таблетке еже­дневно, не ранее чем через 3 ч после приема алендроновой кислоты.

Осталон® Кальций­Д назначают при постменопаузальном ОП, снижая риски развития переломов, в том числе бедренной кости и компрессионных переломов тел позвонков; при ОП у мужчин, уменьшая риски развития переломов; при глюкокортикоидном ОП, а кальций и витамин D, входящие в состав препарата Осталон® Кальций­Д, дополняют действие алендроновой кислоты, повышая эффективность препарата.

Индекс лекарственных препаратов: алендроната натрия тригидрат: Осталон® («Гедеон Рихтер», ОАО)

Материал предоставлен компанией «Рихтер Гедеон», Украина