Украинский журнал хирургии 4 (19) 2012

Під системою гемостазу в даний час розуміють багатокомпонентний комплекс, що є найважливішою частиною гомеостазу і представлений складною взаємодією прокоагуляційних, тромбоцитарних, фібринолітичних ланок, а також інгібіторами згортання крові і фібринолізу. Ця складна біологічна система забезпечує, з одного боку, збереження рідкого стану крові, а з іншого — зупинку кровотечі [2].

З метою зупинки кровотечі за багато століть людство придумало значну кількість способів хірургічного та фармакологічного гемостазу [3]. Останні роки ознаменувалися накопиченням та узагальненням досвіду застосування синтетичних інгібіторів фібринолізу (апротинін, транексамова кислота, e­амінокапронова кислота) в різних галузях медицини [8].

Інгібітори фібринолізу теоретично доцільно використовувати тільки для зупинки кровотечі, пов’язаної з первинною або місцевою активацією фібринолізу. Зауважується, що використання інгібіторів фібринолізу передбачає необхідність лабораторного та візуального підтвердження показання до призначення препарату за винятком інших можливих причин кровотечі. При дисемінованому внутрішньосудинному згортанні крові або у випадку масивної кровотечі, що викликана системним підвищенням гемостатичного потенціалу в комплексі з гіповолемією та гіпоперфузією, цілеспрямоване прагнення блокувати фібриноліз може виявитися небезпечним, а введення інгібіторів — посилити порушення мікроциркуляції й ішемію внутрішніх органів, підвищити ризик артеріальних і венозних тромбозів. Така точка зору заснована на уявленнях про механізми тромбоутворення та фібринолізу і в цілому є відповіддю на питання про те, чому за наявності гемостатичного ефекту введення інгібіторів фібринолізу в багатьох клінічних ситуаціях у плановому порядку залишається досить рідкісним явищем. 

Проте таке ставлення до застосування інгібіторів фібринолізу в останні роки стало змінюватися. Цьому сприяв накопичений досвід застосування транексамової кислоти при лікуванні пацієнтів із геморагією, кровотечами при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки й інших видах кровотеч [8, 19]. 

Транексамова кислота належить до синтетичних інгібіторів фібринолізу і внаслідок структурної схожості з лізином здатна за конкурентним типом блокувати процес активації плазміногену, попере­джаючи лізис тромбу в зоні пошкодження судини, пригнічує фібриноліз, викликає системний гемо­статичний ефект при підвищеній фібринолітичній активності плазми [3, 5, 8]. Досвід успішного використання транексамової кислоти при лікуванні пацієнтів із шлунково­кишковими кровотечами визначено в систематичному огляді асоціації Cochrane (2007), що включив дані 211 рандомізованих контрольованих досліджень (20 781 учасник) ефективності та безпеки застосування інгібіторів фібринолізу. Встановлено, що препарат транексамової кислоти значно зменшує об’єм крововтрати і потребу в гемотрансфузіях, при цьому її використання не супроводжується збільшенням числа тромботичних ускладнень і смертельних результатів [13, 16]. За даними L. Anderson (2005) та A. Dubber (2006) встановлено, що за антифібринолітичною активністю транексамова кислота значно перевищує e­амінокапронову кислоту: у 10–100 разів in vitro і в 10–26 разів in vivo [7, 13]. У дослідженнях було виявлено, що в пацієнтів із шлунково­кишковими кровотечами підвищується рівень тканинного активатора плазміногену (t­PA), що супроводжується активацією реакції «плазміноген — плазмін» і призводить до посилення фібринолізу і, як наслідок, посилення кровотечі. Транексамова кислота, будучи потужним антифібринолітичним агентом, зв’язується з плазміногеном, запобігаючи формуванню плазміну й активації фібринолізу. З урахуванням цих фактів лікарські засоби, що блокують надлишковий фібриноліз, можуть бути корисні для зменшення об’єму крововтрати при шлунково­кишкових кровотечах [12].

За даними різних дослідників, транексамова кислота забезпечує зниження шунково­кишкової крововтрати в середньому на 54 % (середня втрата крові до лікування становить 164 мл, під час лікування — 75 мл), у той час як НПЗЗ знижують втрату крові в середньому лише на 20 % (середня втрата крові до лікування — 186 мл, під час лікування — 148 мл), а застосування етамзилату практично не знижує втрату крові (середня втрата крові до лікування — 175 мл, під час лікування — 170 мл) [11, 16, 18]. Виявлено значний ефект від застосування транексамової кислоти в пацієнтів із кровотечею зі шлунково­кишкового тракту внаслідок флебектозії стравоходу: відсоток пацієнтів, у яких кровотеча була зупинена протягом першого тижня після первинного звернення, був значно вищий у групі з використанням транексамової кислоти, ніж у групі плацебо (88 проти 8,2 %, р < 0,001). Середня ж тривалість кровотечі в групі з використанням транексамової кислоти становила в середньому 5,7 дня, у групі плацебо — в середньому 17,5 дня [20]. При порівнянні з етамзилатом застосування транексамової кислоти з метою зниження крововтрати виявилося значно ефективнішим. При застосуванні транексамової кислоти інтенсивність крововтрати знизилася на 45 % (із 175 мл до 97 мл), тоді як при використанні етамзилату крововтрата збільшилася на 20 % (із 173 мл до 208 мл).

2008 р. у Китаї були опубліковані результати багатоцентрового рандомізованого відкритого порівняльного дослідження з лікування шлунково­кишкової кровотечі з використанням транексамової й амінокапронової кислот, під час якого пацієнти отримували по 1,0 г транексамової кислоти 3 рази на добу з 1­го до 5­го дня перебування в стаціонарі. У результаті дослідження було виявлено, що в групі з використанням транексамової кислоти було відзначено значно меншу крововтрату, ніж у групі з використанням амінокапронової кислоти (відповідно на 35 % проти 17 %, p = 0,004; на 44 % проти 34 %, p = 0,04). Також було виявлено, що відсоток пацієнтів, готових продовжити лікування в другому і наступних циклах у групі, де застосовувалася транексамова кислота, був значно вищий (94 і 79 % відповідно), ніж у групах з використанням амінокапронової кислоти (79 і 59 % відповідно) [22].

У 2003 р. були опубліковані результати рандомізованого подвійного сліпого плацебо­контрольованого дослідження O. Glikorkala, L. Viinikka (2003), під час якого встановлено, що транексамова кислота в дозі 500 мг 3 рази на добу протягом 5 днів вірогідно зменшує крововтрату, асоційовану з H.pilory (на 56 % порівняно з плацебо, р < 0,001). У рандомізованому подвійному плацебо­контрольованому дослідженні G. Rybo, H. Westerberg (2002) показано, що застосування транексамової кислоти в добовій дозі 1,5 г (500 мг 3 рази на добу) протягом 12 днів після операції призводило до вірогідного зниження післяопераційної крововтрати порівняно з групою плацебо (p < 0,05). 

Обстеження системи гемокоагуляції у пацієнтів зі шлунково­кишковою кровотечею виявило дезагрегаційну тромбоцитопатію та місцевий гіперфібриноліз, що дозволило обґрунтувати комплексне застосування 12,5% розчину етамзилату натрію внутрішньовенно і 5% розчину амінокапронової кислоти 100,0 мл внутрішньовенно крапельно або транексамової кислоти 250 мг внутрішньовенно крапельно або струминно в передопераційному періоді для стимуляції судинно­тромбоцитарної ланки гемостазу і зниження фібринолітичної активності крові в локальному кровотоці як додаток до хірургічного гемостазу [5–7]. Передопераційне введення гемостатичних препаратів (етамзилат, транексамова кислота) при геморагії, а також використання більш щадного обсягу оперативного втручання дозволяють скоротити обсяг крововтрати з 80 до 5 % [4, 7]. У систематичному огляді асоціації Cochrane [14] є дані про зниження інтра­ та післяопераційної крововтрати при операції резекції шлунка в середньому на 47 %. 

Гостра шлунково­кишкова крововтрата на сьогодні — одна з основних причин екстреної госпіталізації в хірургічні відділення багатопрофільних стаціонарів. Зростання числа таких пацієнтів обумовлено збільшенням частоти розвитку виразкових та ракових уражень шлунка та кишечника за останні 10 років [4]. K. Duckitt, K. McCully [10] вивчали вплив транексамової кислоти на крововтрату і потребу в гемотрансфузіях у процесі рандомізованого подвійного сліпого дослідження і лікування 86 хворих. Більшість досліджень є невеликими за обсягом і дуже рідко включають понад 100 пацієнтів. Невелике число спостережень у цих дослідженнях свідчить про те, що ефект збереження крові при введенні транексамової кислоти швидко стає очевидним і статистично значимим [21].

Матеріал і методи дослідження

У нашому проспективному відкритому дослідженні брали участь 1152 пацієнти зі шлунково­кишковою кровотечею неракового генезу з локалізацією в шлунку та дванадцятипалій кишці. Критеріями виключення були: ендоскопічне підтвердження первинного діагнозу, наявність клінічно та лабораторно доведеної кровотечі. До 1­ї групи увійшли 20 пацієнтів, яким при надходженні до стаціонару транексамову кислоту застосовували в дозі 1000 мг упродовж 20 хвилин. До 2­ї групи увійшли 602 пацієнти, яким транексамова кислота застосовувалась після оперативного лікування: лапаротомія, висічення язви шлунка або дванадцятипалої кишки, селективна проксимальна ваготомія. Пацієнтам 3­ї (контрольної) групи (280 осіб) виконували вищеназване оперативне лікування, але транексамова кислота не застосовувалась. Групи були порівнянними за віком, давністю виникнення кровотечі, вихідним рівнем гемоглобіну, тривалістю оперативного лікування.

При надходженні до стаціонару проводили клінічний аналіз крові, параметрів коагулограми. Перше введення Транексаму здійснювали в операційній. При недостатньому гемостазі в 1­й і 2­й групах повторно вводили транексамову кислоту через 8 годин у дозі 1000 мг. Через 24 години від моменту надходження повторювали клінічний аналіз крові, досліджували коагулограму. Статистичну обробку даних проводили за допомогою пакетів програм Microsoft Office Excel 2003 і Statistica 6.0. Для ознак із нормальним розподілом розраховували середнє арифметичне значення (М) і стандартне відхилення (s).

Результати дослідження та обговорення

За ступенем тяжкості виразкової кровотечі в трьох групах хворі розподілялися таким чином: кровотеча помірного ступеня була у 527 хворих, тобто 31 % від загальної кількості пацієнтів, середнього ступеня — у 465 (27 %), тяжкого — у 652 (39 %). Виходячи з динаміки показників за три періоди спостережень, можна відзначити, що кількість пацієнтів із середнім та тяжким ступенем кровотечі зросла на 18,4 %, а кількість кровотеч помірного ступеня зменшилася на 10,6 %, що відбувалося на фоні зростання загальної кількості хворих протягом трьох періодів спостережень на 9 %.

При ендоскопічному дослідженні кровотечу, що продовжується (FIA, FIB, FIC), за три періоди спостережень діагностовано у 5,4 % (107). Цей найвищий показник був у 2­й контрольній групі (7,3 %) (p < 0,05), зменшився на 3,7 % у 1­й основній групі (3,6 %) та на 3,1 % у 3­й контрольній групі (4,2 %) (р < 0,05). Слід зазначити, що у 1­й основній групі при ендоскопічному дослідженні не було виявлено кровотечі з великої артеріальної судини на дні кратера виразки, тоді як у контрольній групі цей показник становив 1,4 %.

Прослідковується тенденція до збільшення частоти нестабільного гемостазу при первинній ендоскопії в останні два періоди спостережень з 61 % у 3­й контрольній групі до 65,8 % у 2­й контрольній групі та 67,4 % в 1­й основній групі (р > 0,05). Стабільний гемостаз при первинному ендоскопічному дослідженні виявлений у 647 хворих (38,1 %) за всі періоди спостереження. Показник стабільного гемостазу мав статистично підтверджену (р < 0,05) тенденцію до зниження і в конт­рольній групі становив 34,8 %, у 2­й групі — 26,9 %, а в 1­й групі відбулося його незначне та невірогідне підвищення (29 %) (р > 0,05).

За період спостереження (2006–2012) з 1696 пацієнтів прооперовано 78 хворих із гострою кровотечею, оперативна активність становила 4,6 %. Цей показник у 1­й групі зменшився до 3,4 % (на 2,6 %) порівняно з 2­ю групою, що свідчить про те, що він залишається на дуже низькому рівні. За період спостереження було зроблено 28 (36 %) відстрочених оперативних втручань, 30 (38,4 %) операцій на висоті кровотечі та 15 (19,2 %) на висоті гострої кровотечі.

Слід відзначити, що у 1­й групі було проведено 5 операцій на висоті кровотечі як невідкладних (превентивних), що становило 23,8 % від загальної кількості оперованих хворих за цей період (на основі шкали прогнозування ризику кровотечі).

Післяопераційну летальність при гострих виразкових кровотечах зафіксовано на рівні 3,8 % у 3­й групі, разом із тим слід відзначити різке зростання післяопераційних летальних наслідків у 2­й групі до 19,4 % (померло 6 із 31), тоді як у 1­й групі летальних випадків після операцій з приводу гострої кровотечі не було, що пов’язано з використанням транексамової кислоти.

У групі пацієнтів, яким проводили лікування консервативними методами, загальна летальність за три періоди становила 2,8 % (46 пацієнтів із 1618). Летальність у 1­й групі становила 3,2 % (померло 19 із 595) і дещо зменшилася на 0,5 % (р > 0,05) порівняно з 2­ю групою — 3,7 % (померло 18 із 483). Темп збільшення показника кількості еритроцитів в 1,2 раза більший на 28­му добу в основній групі порівняно з контрольною групою (80 і 66 %) (p = 0,0674).

Відзначено послідовне збільшення рівня гемоглобіну в 1­й групі на 3­тю, 7­му, 14­ту та 28­му добу щодо попереднього показника, з вірогідним збільшенням його починаючи з 7­ї доби післягеморагічного періоду (р < 0,05), та вірогідне збільшення на 10,1; 21,2; 34,6 і 64,3 % щодо початкового рівня відповідно (р < 0,05), із вірогідністю цього збільшення починаючи з 7­ї доби (р < 0,05). У контрольній групі динаміка відновлення рівня гемоглобіну у відповідні періоди була більшою на 9,2; 27,0; 46,6 і 55,3 %, із вірогідністю щодо початкового показника починаючи з 7­ї доби (р < 0,05). Темп збільшення показника рівня гемоглобіну в 1,16 раза більший на 28­му добу в основній групі порівняно з контрольною групою (64,3 і 55,3 %) без статистичної вірогідності (p = 0,4561).

Послідовне збільшення рівня гематокриту в 1­й та 2­й групах на 3­тю, 7­му, 14­ту та 28­му добу щодо попереднього показника, з вірогідним збільшенням показника, починаючи з 7­ї доби після геморагічного періоду (р < 0,05), збільшення на 11, 25, 43 і 80 % щодо початкового рівня відповідно, з вірогідністю цього збільшення починаючи з 7­ї доби (р < 0,05). У конт­рольній групі динаміка відновлення рівня гематокриту у відповідні періоди була більшою на 9,7; 29,6; 51,4 і 55,3 %, із вірогідністю щодо початкового показника починаючи з 7­ї доби (р < 0,05). Темп збільшення показника рівня гематокриту в 1,45 раза більший на 28­му добу в основній групі порівняно з контрольною групою (80 і 55,3 %) без статистичної вірогідності (p = 0,1119).

Послідовне збільшення рівня загального білка в 2­й групі на 3­тю, 7­му, 14­ту та 28­му добу щодо попереднього показника з вірогідністю має місце тільки на 7­му добу (р < 0,05) та вірогідне збільшення на 11,0; 26,1; 44,2 і 80 % щодо початкового рівня відповідно відбувається з 7­ї доби (р < 0,05), тоді як у контрольній групі динаміка відновлення рівня загального білка має від’ємний характер вже на 3­тю добу, у відповідні періоди спостерігалося вірогідне зниження на 8,9 % та подальше невірогідне зростання на 1,7; 2,6 і 5,6 % щодо початкового показника (р > 0,05). Темп збільшення рівня загального білка на 7­му добу (19,0 і 1,7 %) зріс в 11,1 раза, на 14­ту добу (24,0 і 2,6 %) — у 9,2 раза та на 28­му добу (26,2 і 5,6 %) — у 4,6 раза в 2­й групі порівняно з контрольною групою, що є вірогідним (р < 0,05) в усіх періодах спостереження відповідно.

Висновок

Використання транексамової кислоти для профілактики раннього рецидиву кровотечі дозволяє зменшити оперативну активність при гострій шлунково­кишковій кровотечі до 3,4 % в основній групі порівняно з 6 % у контрольній групі, загальну летальність — із 4,7 % у контрольній групі до 3,1 % в основній групі (р > 0,05) та післяопераційну летальність — із 3,8 до 0 %.