Журнал «Почки» 02(2012)

Новые рекомендации KDIGO (2012) предполагают назначение БРА/ИАПФ у пациентов с ХБП (недиализная стадия) при наличии микроальбуминурии 30–300 мг/сут (2D) или более 300 мг/сут (1В), а также при наличии показаний для назначения антигипертензивных препаратов [1]. При диабетической болезни почек, согласно последним рекомендациям KDOQI (2012), назначение ИАПФ/БРА рекомендовано для пациентов с наличием микроальбуминурии более 30 мг/сут, имеющих высокий риск диабетической нефропатии или ее прогрессирования (2С) [2]. Таким образом, самые современные рекомендации в который раз признают необходимость подавления РАС с помощью ИАПФ или БРА.

Лишь у немногочисленной группы пациентов с ХБП или ДБП, в особенности с сопутствующей микроальбуминурией, монотерапия ИАПФ/БРА позволяет достичь целевых значений АД. Дальнейшая тактика предусматривает использование комбинации ИАПФ/БРА с тиазидным/тиазидоподобным диуретиком или блокатором кальциевых каналов (EHS­ECS, 2007/2009; NICE, 2011). Последняя комбинация оказалась более эффективной в снижении АД и получила хорошую доказательную базу. Некоторые известные исследования по названным комбинациям представлены в табл. 1.

Эти и многие другие исследования послужили основанием для создания фиксированных комбинаций в одной таблетке. Эффективность фиксированной комбинации ИАПФ/БРА с кальциевым блокатором формируется за счет не столько каждого из компонентов, сколько их сочетания. Вместе с тем масштабных или популяционных постмаркетинговых исследований для оценки эффективности фиксированных комбинаций практически не проводилось.

К настоящему времени накоплено достаточно данных о преимуществах фиксированной комбинации в одной таблетке, среди которых следует отметить более выраженный эффект в снижении АД, удобство использования и нередко большую доступность. Традиционно, вспоминая о фиксированных комбинациях, мы имеем в виду сочетание ИАПФ/БРА и гипотиазида в одной таблетке. Среди других комбинаций часто используются периндоприл/индапамид (нолипрел форте), периндоприл/амлодипин (би престариум), валсартан/амлодипин (эксфорж), лизиноприл/амлодипин (экватор), трандолаприл/верапамил (тарка), лерканидипин/эналаприл (корипрен). Политаблетки, состоящие из 3 и более компонентов, пока не получили достаточного распространения, хотя и для их использования формируется доказательная база. Интересен, например, положительный опыт клиники Бергамо Remissionclinic по сочетанному использованию рамиприла, лозартана, верапамила и аторвастатина.

Хотя в целом рекомендации о необходимости назначения ИАПФ/БРА как класса при ХБП не оспариваются, имеются существенные возражения по наиболее часто используемому в комбинациях амлодипину.

Амлодипин у пациентов с гипертензией и нормальной функцией почек в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, увеличению уровня гломерулярной фильтрации и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии [5]. Фактически при назначении амлодипина увеличивается преднагрузка на нефрон. Этот негативный эффект нивелируется при совместном использовании с ИАПФ/БРА, обеспечивающими вазодилатацию выносящих артериол, за счет чего снижается фильтрационная фракция и уменьшается протеинурия.

Кажется логичным использовать новые блокаторы кальциевых каналов, которые, подобно ИАПФ/БРА, уменьшают фильтрационную фракцию. К ним относятся препараты, действующие через низковольтные рецепторы и, к сожалению, отсутствующие на украинском рынке. Следует отметить, что даже новые блокаторы кальциевых каналов 3­го поколения, такие как манидипин и барнидипин, не демонстрируют ренопротекторный эффект. Так, в исследовании DEMAND (Delapriland Manidipine for Nephroprotectionin Diabetes) у пациентов с СД 2­го типа и гипертензией лечение делаприлом или манидипином/делаприлом не имело статистически достоверных отличий в уменьшении замедления снижения СКФ: среднее ежемесячное снижение СКФ составило 0,32 мл/мин/1,73 м² (interquartile range [IQR]: 0,16–0,50 мл/мин/1,73 м²) на комбинированной терапии, 0,36 мл/мин/1,73 м² (IQR: 0,18–0,53 мл/мин/1,73 м²) на делаприле [6].

Чрезвычайно любопытным является исследование в австралийской сети Medicare, проведенное с 2003 по 2006 год и оцененное в первое полугодие 2007 г. по уровню смертности среди пациентов, получавших лерканидипин, фелодипин, амлодипин и нифедипин [7]. Пациенты, принимавшие любые кальциевые блокаторы, имели на 88 % большую частоту отказа их приема в сравнении с лерканидипином и на 25 % большую смертность (HR 1,75 [1,60–1,91], р < 0,0001) (рис. 1).

Из имеющихся на украинском рынке блокаторов кальциевых каналов очень привлекательные фармакологические свойства демонстрирует лерканидипин. К ним следует отнести плавный антигипертензивный эффект, невыраженные симпатические эффекты (отсутствие тахикардии), возможность снижать фильтрационную фракцию, что демонстрирует антипротеинурический эффект, сходный с рамиприлом (DIAL), ренопротекторный эффект при ХБП 2–4­й ст. (ZAFRA), крайне редкое появление периферических отеков. Логично ожидать, что появившаяся комбинация недигидропиридинового блокатора кальциевых каналов 3­го поколения лерканидипина с ИАПФ будет иметь необходимые для пациентов клинические эффекты и лучшую переносимость (табл. 2).

Накопленные с 2007 года данные об эффективности фиксированной комбинации эналаприла/лерканидипина продемонстрировали его хорошую переносимость и эффективное снижение центрального и периферического АД у лиц с артериальной гипертензией 2–3­й стадий, диабетической нефропатией, в том числе и у пациентов пожилого возраста. Так, в одном из обсервационных проспективных исследований у пациентов с преимущественной АГ 1–2­й ст. (19 % — 3­й ст.) трехмесячный прием фиксированной комбинации лерканидипина/эналаприла привел к снижению АД на 28,4/13,5 мм рт.ст., а у лиц, ранее не принимавших антигипертензивную терапию, — на 33,7/16,6 мм рт.ст. [9]. В приведенном когортном исследовании участвовали более 8400 пациентов, что обеспечило убедительную верификацию целесообразности применения этого лечения, а также его эффективности и переносимости. В целом нежелательные побочные реакции возникли менее чем у 2 % пациентов, большей частью слабо и умеренно выраженные. Следует особо отметить, что исследование проводилось уже с использованием торговой марки препарата, а не отдельных его компонентов, что обычно предлагается фармкомпаниями в качестве доказательной базы.

Следует отметить наличие еще одного постмаркетингового исследования, выполненного также немецкими специалистами поликлиники Шарите с использованием оригинальной фиксированной комбинации лерканидипина/эналаприла в одной таблетке [10]. Авторами убедительно показано, что применение 20 мг эналаприла малеата и 10 мг лерканидипина гидрохлорида в течение 3 месяцев эффективно и хорошо переносится больными, обеспечивает улучшение показателей достижения конечных точек — целевого АД, в том числе пульсового АД, вариабельности АД и снижения частоты микроальбуминурии. У 622 пациентов АД снизилось в среднем на 29,2/14,2 мм рт.ст. по сравнению с исходным (164,4/95,2 мм рт.ст.). Пульсовое АД снизилось на 15,0 ± 16,4 мм рт.ст. Частота выявления микроальбуминурии уменьшилась с 14,6 % до начала лечения до 6,5 % (Р < 0,001) в конце исследования. Побочные действия терапии выявлены у 3,4 % пациентов.

Существуют данные о прямом сравнении комбинации эналаприла/фелодипина и эналаприла/лерканидипина, продемонстрировавшем снижение среднего АД на 8,0 ± 0,7 и 11,3 ± 0,9 мм рт.ст. (р < 0,06) соответственно [11].

Ренопротекторный эффект комбинации лерканидипин/эналаприл формируется из синергического влияния препаратов на выносящую артериолу гломерул. Уменьшение протеинурии с одновременным повышением СКФ (с 41,8 до 45,8 мл/мин/1,73 м² при 6­месячном наблюдении в исследовании ZAFRA) позволяет с оптимизмом рассматривать предложенную фиксированную комбинацию. При этом следует отметить не зависящее от снижения АД развитие ренопротекторного эффекта [12].

Особенностью препаратов, подавляющих активность РАС, является вазодилатирующая способность выносящей артериолы клубочка. Большая часть ренопротекторного эффекта обусловлена именно этим свойством, характерным для ИАПФ/БРА. Добавление второго препарата с целью поддержания и усиления ренопротекторного эффекта, очевидно, должно базироваться на аналогичной способности уменьшать гломерулярную фильтрацию. Среди рекомендуемых комбинаций ИАПФ с блокаторами кальциевых каналов лерканидипин занимает лидирующую позицию, а фиксированная комбинация лерканидипина/эналаприла является весьма перспективной.

Подготовил Д. Иванов